Этиология. Основным биохимическим признаком Х-АЛД является накопление в тканях неразветвленных насыщенных жирных кислот с цепью из 24 углеродных атомов и более, особенно гексакозаноевой кислоты (С26:0), из-за нарушения их распада в пероксисомах . Причиной этого является недостаточность пероксисомной лигноцероил-KoA-лигазы , катализирующей образование KoA-производных соответствующих жирных кислот. При Х-АЛД обнаружено более 400 разных мутаций гена (ABCD1) , кодирующего мембранный белок пероксисом ( ALDP). При этом в большинстве семей находят так называемые частные мутации (свойственные только данной семье). Ген картировал на хромосоме X ( q28). Каким образом дефект белка ALDP приводит к накоплению жирных кислот с очень длинной цепью и проявлениям заболевания - неизвестно.
Эпидемиология. В общей популяции минимальная частота Х-АЛД у мужчин составляет 1:21000, а если прибавить и гетерозиготных женщин, то 1-17000. Распространенность этого заболевания не зависит от расы. У членов одной и той же семьи часто встречаются разные фенотипы.
Патофизиология. При электронной микроскопии в цитоплазме клеток коры надпочечников , клеток Лейдига и макрофагов ЦНС обнаруживаются характерные слоистые включения, состоящие, вероятно, из холестериновых эфиров жирных кисете очень длиной цепью. Они наиболее отчетливо видны в клетках пучковой зоны коры надпочечников, которые вначале переполняются липидами , а затем атрофируются.
В нервной ткани выявляются повреждения двух типов. Для тяжелой церебральной формы заболевания у детей и быстро прогрессирующей формы у взрослых характерна демиелинизация с воспалительной реакцией (скопление лимфоцитов в периваскулярном пространстве), наиболее выраженной в теменно-затылочной области. При медленно прогрессирующей форме у взрослых - адреномиелоневропатии - находят, в основном, дистальную аксонопатию с поражением длинных спинномозговых путей. Воспалительная реакция практически отсутствует.
Патогенез. Нарушение функции надпочечников является, вероятно, прямым следствием накопления жирных кислот с очень длиной цепью. Клетки пучковой зоны переполняются необычными липидами. Холестериновые эфиры этих жирных кислот резистентны к индуцирующему гидролиз действию АКТГ , что тормозит превращение холестерина в активные стероиды. Кроме того, избыток насыщенной жирной кислоты с 26 углеродными атомами увеличивает вязкость плазматических мембран, сказываясь на состоянии рецепторов и других клеточных функций.
Между степенью неврологических нарушений и характером мутации или тяжестью биохимических сдвигов (судя по уровню в плазме жирных кислот с очень длиной цепью) корреляция отсутствует. Нет связи и между тяжестью нарушений функций надпочечников и нервной системы. Тяжесть симптомов и скорость прогрессирования болезни зависят от интенсивности воспалительной реакции . Эта реакция может опосредоваться цитокинами и лежать в основе аутоиммунного процесса, каким-то образом индуцируемого избытком жирных кислот с очень длиной цепью. Установлена роль липидного антигена CD1 . Примерно у 50% больных воспалительная реакция отсутствует. Предполагается существование гена-модификатора, "настраивающего" гипоталамические центры терморегуляции на воспалительную реакцию.
Клинические проявления. Различают пять фенотипов Х-АЛД. Симптомы трех из них характерны для детского возраста. При всех фенотипах ребенок в первые 3-4 года обычно развивается нормально.
При детской церебральной форме АЛД симптомы, как правило, появляются в возрасте между 4 и 8 годами (самое раннее - в 3 года). Чаще всего в начале болезни отмечают гиперактивность (которую нередко принимают за проявление синдрома нарушения внимания) и ухудшение школьной успеваемости . Ребенок часто плохо различает звуки , хотя восприятие тона речи сохраняется. У него возникают трудности при разговоре по телефону и трудности при ответах на устные вопросы . Нередко нарушается и ориентация в пространстве . К другим начальным признакам относятся нарушение зрения , атаксия , изменение почерка , судороги и косоглазие . Судороги возникают почти у всех больных и могут быть самым первым проявлением болезни. У некоторых больных появляются симптомы повышения внутричерепного давления или одностороннего новообразования в головном мозге. В 85% случаев нарушается реакция кортизола на АКТГ и отмечается легкая гииерпигментация тела . Однако у большинства больных с таким фенотипом нарушение функции надпочечников обнаруживают уже после возникновения мозговых симптомов, которые служат основанием для диагноза. Детская церебральная форма АЛД обычно быстро прогрессирует: усиливается спастичность мышц , возникают параличи , утрачивается зрение, слух, речь и способность глотать пищу . Между появлением первых симптомов и развитием так называемого вегетативного состояния проходит в среднем 1,9 года. Продолжительность жизни в таком состоянии может превышать 10 лет. надпочечниковой недостаточностью . У многих больных нервная система не затронута, тогда как у других имеются небольшие неврологические нарушения . Во многих таких случаях позднее развивается адреномиелоневропатия .
Термином "бессимптомная АЛД" обозначают те случаи, когда имеются характерные для АЛД биохимические сдвиги, но неврологическая симптоматика или эндокринные нарушения отсутствуют. Почти у всех больных с генетическим дефектом в конечном итоге появляются клинические признаки болезни, но иногда лишь после 60 лет.
Примерно у 50% гетерозиготных женщин развивается синдром, напоминающий адреномиелоневропатию , но с менее тяжелым течением и более поздним началом. Надпочечниковая недостаточность встречается в редких случаях.
Адренолейкодистрофия (АЛД) представляет собой группу дегенеративных заболеваний ЦНС, которые часто ассоциируются с надпочечниковой недостаточностью и передаются по Х-сцепленному рецессивному типу. Классическая адренолейкодистрофия (АЛД) дебютирует в возрасте 5-15 лет в виде снижения школьной успеваемости, поведенческих изменений и расстройства походки.
Адренолейкодистрофия (АЛД) вызвана мутацией в гене ABCD 1 на хромосоме Xq28, кодирующем синтез пероксисомного переносчика, который участвует в транспорте жирных кислот с очень длинной цепью внутрь пероксисомы. Заболеваемость адренолейкодистрофией (АЛД) составляет примерно 1:20 000 мальчиков. На ранних стадиях характерны генерализованные судороги.
Признаки поражения пирамидных путей включают спастический и контрактуры, появляется атаксия, выражены нарушения глотания вследствие псевдобульбарного паралича - эти симптомы преобладают в конечных стадиях заболевания.
Снижение функции надпочечников наблюдается примерно в 50 % случаях; надпочечниковая недостаточность с патологической пигментацией кожи (смуглый, коричневатый оттенок кожи без воздействия солнца) может предшествовать дебюту неврологической симптоматики. На КТ и МРТ перивентрикулярная демиелинизация, начинаясь с задних отделов, постепенно распространяется в белом веществе в передние отделы больших полушарий.
Слуховые ВП ствола, ЗВП, ССВП на ранних стадиях могут быть в пределах нормы, по мере развития заболевания выявляется замедление латентностей и изменяется форма сигнала. Смерть наступает в пределах 10 лет после дебюта неврологических нарушений, однако длительный катамнез показал, что пересадка костного мозга на ранней стадии может предотвратить прогрессирование заболевания.
Адреномиелоневропатия начинается с медленно прогрессирующего спастического парапареза, недержания мочи и импотенции на 3-4-м десятилетии жизни, хотя признаки надпочечниковой недостаточности возможны с детского возраста. Описаны случаи типичной адренолейкодистрофии (АЛД) в семьях, в которых у пробанда была диагностирована адреномиелоневропатия.
Одна из сложностей диагностики Х-адренолейкодистрофии (АЛД) состоит в том, что у пациентов из одной семьи нередко наблюдается различное клиническое течение заболевания. Например, у мальчика диагностирована адренолейкодистрофия (АЛД) с тяжелым течением и летальным исходом в возрасте 10 лет, у брата этого пациента отмечалась адреномиелоневропатия с поздним дебютом, у третьего брата симптомы болезни отсутствовали. Генетическое консультирование в семьях, в которых выявлены мальчики на пресимптомной стадии заболевания, затруднено, так как отсутствуют надежные методы прогнозирования клинического течения заболевания.
Неонатальная адренолейкодистрофия (АЛД) характеризуется выраженной гипотонией, тяжелой задержкой психомоторного развития и ранним дебютом судорог. Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Отсутствие зрительной фиксации обусловлено атрофией зрительных нервов. Тесты, определяющие функцию надпочечников, без нарушений, однако при посмертном патоморфологическом исследовании находят атрофию надпочечников. Коррекция надпочечниковой недостаточности для предотвращения прогрессирования неврологических нарушений неэффективна.
- Вернуться в оглавление раздела " "
X-linked Adrenoleukodystrophy (ALD; Sudanophilic Leukodystrophy; Schilder"s Disease)
Описание
Х-сцепленная адренолейкодистрофия (АЛД) является редким наследственным генетическим заболеванием. Всего описано 34 вида АЛД. Х-сцепленная АЛД является наиболее распространенной формой. АЛД приводит к вырождению:
- Миелиновой оболочки - жирового изолирующего покрытия на нервных волокнах в мозге;
- Надпочечников и окружающей их коры надпочечников, которые производят жизненно важные гормоны.
Причины адренолейкодистрофии
АЛД вызвается унаследованным дефектным геном.
У людей с АЛД организм вырабатывает жирные кислоты в неправильных пропорциях. Это приводит к переизбытку насыщенных жирных кислот в мозге и коре надпочечников. В результате происходит повреждение миелиновой оболочки в мозге и надпочечниках.
Факторы риска
Факторы, которые увеличивают риск появления суданофильной лейкодистрофии, включают:
- Наличие у матери дефектного гена с Х-сцепленной адренолейкодистрофией;
- Возраст: детство, возраст до совершеннолетия;
- Пол: мужской, болеют АЛД очень редко.
Симптомы Х-сцепленной адренолейкодистрофии
Симптомы могут варьироваться в зависимости от типа АЛД.
Х-сцепленная АЛД (детская церебральная АЛД)
Эта форма является наиболее тяжелой. Она встречается только у мальчиков. Симптомы обычно начинаются между 2-10 годами. Около 35% пациентов может иметь тяжелые симптомы на ранней стадии. В среднем, смерть наступает в течение двух лет. Некоторые пациенты могут жить несколько десятилетий.
Первоначальные симптомы включают в себя:
- Поведенческие изменения;
- Ухудшение памяти.
По мере прогрессирования болезни, развиваются более серьезные симптомы. К ним относятся:
- Потеря зрения;
- Приступы;
- Потеря слуха;
- Затруднения при глотании и разговоре;
- Трудности при ходьбе и координации движений;
- Рвота;
- Усталость;
- Усиление пигментации ("загара") на коже, из-за дефицита гормона надпочечников (болезнь Аддисона);
- Прогрессивное слабоумие;
- Вегетативное состояние или смерть.
Х-сцепленная АЛД (подростковая церебральная АЛД)
Этот тип похож на детскую церебральнуя АЛД. Он начинается в 11 - 21 гг. и прогрессирует, как правило, медленнее.
Адреномиелоневропатия (АМН)
Это наиболее распространенная форма. Симптомы АМН могут появиться после 20-ти лет. Болезнь прогрессирует медленно и может включать:
- Слабость, неловкость, потеря веса, тошнота;
- Эмоциональные нарушения и депрессии;
- Проблемы с мышцами (например, проблемы при ходьбе);
- Половые проблемы или импотенция;
- Дисфункция надпочечников;
Х-сцепленная АЛД (церебральная АЛД взрослых)
При этом типе, симптомы обычно редко проявляются в молодом (до 20 лет) или среднем возрасте (до 50 лет). Эта форма АЛД вызывает симптомы, похожие на шизофрению и слабоумие. Обычно болезнь быстро прогрессирует. Смерть или вегетативное состояния может наступить через 3-4 года.
Гетерозиготная форма АЛД
Эта форма встречается только у женщин. Симптомы могут быть умеренными или тяжелыми. На функционирование надпочечников гетерозиготная форма АЛД обычно не влияет.
Диагностика Х-сцепленной адренолейкодистрофии
При подозрении на АЛД производятся следующие анализы:
- Анализы крови, для определения уровня жирных кислот;
- МРТ головного мозга, для оценки его состояния и функциональности.
Лечение Х-сцепленной адренолейкодистрофии
Не существует никакого способа лечения для Х-сцепленной адренолейкодистрофии. Однако, дефицит надпочечников можно лечить с помощью кортизона. АЛД обычно приводит к смерти в течение 10 лет после появления симптомов.
Некоторые виды терапии могут уменьшить проявление симптомов АЛД. Иногда проводится экспериментальное лечение.
Терапия для уменьшения симптомов АЛД включает в себя:
- Физическую терапию;
- Психологическую терапию;
- Специальное образование (для детей).
Некоторые виды лечения включают в себя:
- Трансплантацию костного мозга. Эта операция может быть наиболее полезна при детской церебральной АЛД;
- Диетическая терапия, которая включает в себя потребление:
- Продуктов с очень низким содержанием жиров;
- Масла Лоренцо - пищевые добавки на основе смеси масел глицеролтриолеата (GTO) и глицеролтриэруката (GTE);
- Прием ловастатина - антихолестеринового препарата.
Профилактика Х-сцепленной адренолейкодистрофии
Нет никакого способа предотвратить появление АЛД. При генетических предпосылках к заболеванию необходимо принять решение о рождении детей.
Ранняя диагностика и лечение могут предотвратить развитие клинических симптомов. Это особенно подходит для молодых мальчиков, которые лечатся маслом Лоренсо. Новые технологии могут скоро позволить раннюю идентификацию заболевания посредством скрининга.
Что такое адренолейкодистрофия? Симптомы адренолейкодистрофии у взрослых и детей. Лечение адренолейкодистрофии в Германии и за рубежом цена, отзывы.
Что такое адренолейкодистрофия?
Адренолейкодистрофия является прогрессирующим состоянием, которое затрагивает как надпочечники (расположенные над почками и ответственные за производство адреналина), так и миелин (вещество, которое изолирует нервы в мозге, спинном мозге и конечностях).
Описание заболевания адренолейкодистрофия
Впервые описана в начале 1900-х годов, адренолейкодистрофия была первоначально названа болезнью Шильдера. «Адрено» относится к надпочечникам, «лейко» - это греческое слово для белого цвета (миелин является основным компонентом белого вещества в мозге и спинном мозге), а «дистрофия» означает нарушение роста. Эта болезнь поражает надпочечники и рост миелина.
3 типа адренолейкодистрофии
Существует три типа, каждый из которых имеет различную степень выраженности симптомов и возраста начала. В одной и той же семье видны все различные степени тяжести. Таким образом, у семьи, имеющей много умеренно затронутых членов, все еще может быть рожден более сильно затронутый ребенок. Некоторые пациенты не попадают в одну из трех категорий, а вместо этого находятся где-то посередине. Каждому типу дается другое имя, хотя у всех есть мутации (изменения в генетическом коде) в одном и том же гене и один и тот же тип наследования.
1. Детский тип
Наиболее тяжелая форма называется детской. Около 35% людей имеют этот тип. Эти дети обычно имеют нормальное развитие в первые несколько лет жизни. Симптомы обычно начинаются от четырех до восьми лет. Очень редко начало до трехлетнего возраста или после 15 лет. У некоторых мальчиков первым симптомом могут быть судороги. Другие дети становятся гиперактивными и имеют поведенческие проблемы, которые первоначально могут быть диагностированы как имеющие расстройство дефицита внимания / гиперактивности. Ранние признаки могут также включать плохую успеваемость в школе из-за нарушения зрения, которое не корректируется очками. Хотя эти симптомы могут длиться несколько месяцев, развиваются другие более серьезные проблемы. К ним относятся растущие проблемы с учебой и ухудшение почерка и речи. Пострадавшие дети обычно развивают неуклюжесть, трудность в чтении и понимании письменного материала, агрессивное или раскованное поведение, а также различные индивидуальные и поведенческие изменения. У большинства затронутых мальчиков начинаются проблемы с надпочечниками к тому времени, когда их первые симптомы будут замечены.
2. Адреномиелоневропатия
Более мягкая форма, называемая адреномиелоневропатия, обычно имеет симптоматическое начало в возрасте 20 лет или позже. Примерно 40-45% людей ее. Первыми симптомами обычно являются прогрессирующая жесткость и слабость в ногах. Проблемы с мочеиспусканием и сексуальной функцией также могут развиваться. Симптомы медленно прогрессируют на протяжении многих лет. Менее 20% мужчин развивают значительное вовлечение головного мозга, что приводит к серьезным когнитивным и поведенческим проблемам и может привести к сокращению продолжительности жизни. Около 70% мужчин будут иметь проблемы с надпочечниками, когда будут обнаружены другие симптомы.
3. Болезнь Аддисона
Третий тип называется болезнью Аддисона и затрагивает около 10% всех пациентов. В этом состоянии у людей нет неврологических симптомов, но у них возникают проблемы, вызванные недостаточностью надпочечников. Симптомы обычно начинаются между двумя годами и взрослой жизнью. Первыми симптомами часто являются рвота, слабость или кома. Люди с заболеванием могут иметь или не иметь более темную кожу. Симптомы у женщин обычно не начинаются до среднего возраста.
(БОЛЕЗНЬ АДДИССОНА И ЦЕРЕБРАЛЬНЫЙ СКЛЕРОЗ; АДРЕНОМИЕЛОНЕВРОПАТИЯ, АМН, Х-АЛД).
ADRENOLEUKODYSTROPHY; ALD ; ADDISON DISEASE AND CEREBRAL SCLEROSIS; ADRENOMYELONEUROPATHY; AMN; SIEMERLING-CREUTZFELDT DISEASE; BRONZE SCHILDER DISEASE; MELANODERMIC LEUKODYSTROPHY
MIM #300100
Генетика : мутации гена АВСD1 (MIM * 300371). Ген картирован в терминальном сегменте длинного плеча Х-хромосомы, локус Xq28. Ген АВСD1 кодирует трансмембранный белок ALDP.
Тип наследования :: Х- сцепленный рецессивный
Эпидемиология :: Частота встречаемости 1: 20 000 живых новорожденных мальчиков.
Патогенез :Белок относится ALDP суперсемейству трансмембранных белков-транспортеров, характеризующихся наличием АТФ-связывающей кассеты. Мутационное изменение ALDP нарушает транспорт ОДЦЖК в пероксисомы. Основным пусковым механизмом патогенеза на молекулярном уровне является нарушение деградации насыщенных ОДЦЖК, поступающих с пищей и синтезируемых в организме de novo, в пероксисомах.
Клинические проявления: На основании клинических проявлений, возраста дебюта, скорости прогрессирования неврологических симптомов, заболевание подразделяют на 8 фенотипов: церебральные формы (детская (ДЦ), юношеская (ЮЦ) и взрослая (ВЦ)), адреномиелоневропатия (АМН), изолированная надпочечниковая недостаточность (ИНН), бессимптомная форма при наличии биохимического дефекта, атипичныя форма, симптоматическая Х-АЛД у гетерозигот.
Возраст дебюта детской церебральной формы заболевания приходится на 7,2 ±1,7 лет. В 86% случаев неврологические и психические расстройства часто предшествуют клиническим и лабораторным признакам надпочечниковой недостаточности. Наиболее часто основными симптомами в этом возрасте являются: гиперактивное или, наоборот, аутистическое поведение, эпизоды агрессивности, проблемы обучения, снижение памяти, дефицит внимания, прогрессирующая деменция и нарушение походки. Менее частыми симптомами являются нарушения зрения и слуха; признаки надпочечниковой недостаточности. По мере прогрессирования заболевания развивается спастический тетрапарез, слепота, глухота, судороги не отвечающие на антиэпилептическую терапию.
Ювенильная форма манифестирует в возрасте 10-21 лет и по клиническим проявлениям сходна с ДЦ - прогрессирующая деменция, спастический тетрапарез, снижение остроты зрения и слуха, судороги.
Взрослая церебральная встречается достаточно редко и составляет 3% от всех форм Х-АЛД. Возраст манифестации основных клинических симптомов имеет достаточно широкий диапазон и колеблется от начала 3-го до 5-го десятилетия. Часто первыми признаками заболевания является прогрессирующая деменция и шизофреноподобный синдром.
Адреномиелоневропатия является наиболее частой формой Х-АЛД у взрослых. Возраст начала болезни колеблется в широком диапазоне от 12 до 50 лет. Гиперпигментация кожных покровов иногда манифестирует в раннем детстве, намного лет опережая появление надпочечниковой недостаточности и неврологических расстройств. В 40% случаев надпочечниковая недостаточность предшествует или совпадает с неврологической симптоматикой. При неврологическом исследовании на начальных этапах выявляют нижний парfпарез, снижение вибрационной чувствительности. По мере прогрессирования заболевания развивается спастический тетрапарез, нарушение всех видов чувствительности и функции тазовых органов. У большинства пациентов с течение времени присоединяются психические нарушения в виде эмоциональных и депрессивных расстройств. Продолжительность жизни очень широко варьирует и иногда вообще не изменена.
Изолированная надпочечниковая недостаточность - встречается с частотой 10%. При неврологическом исследовании часто обнаруживают гиперрефлексию, нарушение вибрационной чувствительности в нижних конечностях и интеллектуальные нарушения.
Редко (10%) наблюдаются бессимптомные случаи (при наличии биохимического дефекта) среди родственников больных с симптоматикой, но возможно, что эти состояния относятся к досимптоматической стадии болезни.
Атипичная форма заболевания характеризуется изолированно мозжечковыми расстройствами с или без симптомов надпочечниковой недостаточности.
Неврологическая симптоматика часто выявляется у гетерозиготных носительниц. Средний возраст манифестации симптомов составил старше 35 лет. При тяжелой форме симптоматика сходна церебральной формой, при умеренной? с АМН. Нечасто неврологическая симптоматика сочетается с надпочечниковой недостаточностью.
Клинические проявления :
Диагностика :При детской форме Х-АЛД белок в цереброспинальной жидкости часто повышен. Регистрируют нарушения при исследовании зрительных, слуховых, соматосенсорных вызванных потенциалов. При АМН на ЭНМГ обнаруживают изменения, сходные с таковыми при аксональной, сенсомоторной полиневропатии.
Вне криза надпочечниковой недостаточности уровень электролитов крови и кортизол остается в пределах нормы, а адренокортикотропный (AКТГ) гормон может быть повышен.
При МРТ головного мозга на начальных стадиях заболевания выявляется гиперинтенсивный сигнал (в Т2W) в области мозолистого тела, кортикоспинальных и кортикопонтинных трактов, который по мере прогрессирования быстро распространяется в затылочные и задне-теменные отделы. Наличие демиелинизации в каудальных отделах большого мозга коррелирует с корковыми нарушениями зрения и слуха у пациентов (рис.30 а,б). Интенсивность сигнала (в Т2W) свидетельствует не только о распаде миелина, но и наличии воспалительной реакции. На КТ головного мозга могут наблюдаться участки кальцификации. АМН протекает медленно и сопровождается демиелинизацией спинного мозга, периферических нервов.
Методами биохимического подтверждения диагноза при Х-АЛД является: выявление в плазме крови, эритроцитах, лейкоцитах, культуре клеток кожных фибробластов повышение уровня ОДЦЖК, особенно тетракозановой (С24:0) и гексакозановой (С26:0) кислот и их соотношений С24:0/С22:0 и С26:0/С22:0. Диагностика проводится в лаборатории наследственных болезней обмена веществ МГНЦ РАМН (http://www.labnbo.narod.ru).
Лечение : вопросы о терапии Х-АЛД стоит особенно остро, так как диагноз многим больным может быть поставлен за многие годы до начала заболевания. Первоначально для лечения больных с Х-АЛД использовали глицеротриолеатное масло, при применении которого отмечалось снижение уровня ОДЦЖК на 30-40%. Следующим этапом было назначение эруковой (С22-1) в сочетании с олеиновой кислотой в смеси 1:4. Эта смесь известна под названием масло Лоренцо. Масло Лоренцо апробировано во многих центрах, но его эффективность оценить достаточно сложно. При назначении диеты был получен положительный эффект на доклинической стадии заболевания и АМН. Moser H. W. et al считают неэффективным назначение диеты пациентам с выраженными неврологическими нарушениями. В настоящее время, трансплантация гемопоэтических клеток является основным методом лечения Х-АЛД.
Прогноз
Прогноз при церебральных формах заболевания неблагоприятный.
- Назад
