Для лечения РА используются ГИБП, к которым относятся ингибиторы ФНО-α (этанерцепт, инфликсимаб, голимумаб), анти- В клеточный препарат – ритуксимаб (РТМ) и блокатор рецепторов интерлейкина 6 – тоцилизумаб (ТЦЗ).
Показания: больные РА, недостаточно отвечающим на МТ и/или другие синтетические БПВП, при умеренной/высокой активности РА у больных с наличием признаков плохого
прогноза: высокая активность болезни, РФ + /АЦЦП + , раннее появление эрозий, быстрое прогрессирование (появление более 2 эрозий за 12 мес даже при снижении активности); сохранение умеренной/высокой активности или плохая переносимость терапии, по крайней мере, двумя стандартными БПВП, одним из которых должен быть МТ в течение 6 месяцев и более или менее 6 месяцев в случае необходимости отмены БПВП из-за развития побочных эффектов (но обычно не менее 2 мес.); наличие умеренной/высокой активности РА или нарастание титров серологических тестов (РФ + /АЦЦП +) должно быть подтверждено в процессе 2-кратного определения в течение 1 мес.
Противопоказания : беременность и лактация; тяжелые инфекции (сепсис, абсцесс, туберкулез и другие оппортунистические инфекции, септический артрит непротезированных суставов в течение предшествующих 12 месяцев, ВИЧ инфекция, гепатиты В и С и др.); сердечная недостаточность III-IV функционального класса (NYHA); демиелинизирующие заболевания нервной системы в анамнезе; возраст менее 18 лет (решение по каждому случаю индивидуально).
Лечение ГИБП взрослых пациентов с тяжелым активным РА в случае неэффективности или непереносимости других БПВП, можно начинать с ингибирования фактора некроза опухоли (этанерцепт, инфликсимаб).
Этанерцепт назначается взрослым при лечении активного ревматоидного артрита средней и высокой степени тяжести в комбинации с метотрексатом, когда ответ на базисные противовоспалительные препараты (БПВП), включая метотрексат, был неадекватным.
Этанерцепт может назначаться в виде монотерапии в случае неэффективности или непереносимости метотрексата. Этанерцепт показан для лечения тяжелого, активного и прогрессирующего ревматоидного артрита у взрослых, не получавших ранее терапии метотрексатом.
Лекарственная форма
Раствор для подкожного введения 25 мг, 50 мг
Способ применения и дозы
Подкожно.
Лечение Энбрелом должно назначаться и контролироваться врачом, имеющим опыт в диагностике и лечении ревматоидного артрита.
Энбрел в виде готового раствора 25 мг (одноразовый шприц, содержащий 0,5 мл препарата) и 50 мг (одноразовый шприц, содержащий 1,0 мл препарата), используется для пациентов, имеющих массу тела более 62,5 кг.У пациентов с массой тела менее 62,5 кг следует использовать лиофилизат для приготовления раствора.
Терапию Энбрелом следует проводить до тех пор, пока не будет достигнута ремиссия, как правило, не более 24 недель. Введение препарата следует прекратить, если после 12 недель лечения не наблюдается положительной динамики симптомов.
При необходимости повторного назначения Энбрела, следует соблюдать длительность лечения, указанную выше. Рекомендуется назначать дозу 25 мг дважды в неделю или 50 мг один раз в неделю.
Длительность терапии у некоторых больных может превышать 24 недели.
Пожилые пациенты (65 лет и старше)
Нет необходимости корректировать ни дозу, ни способ применения.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к этанерцепту или любому другому компоненту лекарственной формы
Сепсис или риск возникновения сепсиса
Активная инфекция, включая хронические или локализованные инфекции (в т.ч. туберкулез)
Беременность и период лактации
Пациенты с массой тела менее 62,5 кг
С осторожностью
Демиелинизирующие заболевания, застойная сердечная недостаточность, состояния иммунодефицита, дискразия крови, заболевания, предрасполагающие к развитию или активации инфекций (сахарный диабет, гепатиты и др.)
Инфликсимаб назначается с соблюдением дозы и кратности введения, в комбинации с Лечение ГИБП взрослых пациентов с тяжелым активным РА в случае неэффективности или непереносимости других БПВП, можно начинать с ингибирования фактора некроза опухоли (инфликсимаб). Инфликсимаб назначается с соблюдением дозы и кратности введения, в комбинации с МТ.
Инфликсимаб из расчета 3 мг/кг веса по схеме. Применяется в комбинации с МТ при его недостаточной эффективности, реже с другими БПВП. Эффективен у пациентов с недостаточным «ответом» на МТ при раннем и позднем РА. Относительно безопасен у носителей вируса гепатита С. Побочные эффекты, требующие прерывания лечения, возникают реже, чем на фоне лечения другими БПВП.
Перед назначением инфликсимаба все пациенты должны быть обследованы на наличие микобактериальной инфекции в соответствии с текущими национальными рекомендациями
Показания:
♦Отсутствие эффекта («неприемлемо высокая активность болезни») на фоне лечения метотрексатом в максимально эффективной и переносимой дозе (до 20 мг/нед) в течение 3 мес или другими БПВП
♦ 5 и более припухших суставов
♦ увеличение СОЭ более 30 мм/ч или СРБ более 20 мг/л.
♦ активность соответствует DAS>3,2
♦ Неэффективность других БПВП (при наличии противопоказаний для назначения метотрексата) о Необходимость снижений дозы ГК.
♦ При наличии противопоказаний к назначению стандартных БПВП инфликсимаб можно использовать в качестве первого БПВП.
Инфликсимаб назначается с соблюдением дозы и кратности введения, в комбинации с метотрексатом. Терапия инфликсимабом продолжается только в том случае, если через 6 месяцев после начала терапии отмечается адекватный эффект. Эффект считается адекватным, если отмечается уменьшение счета активности болезни (DAS28) на 1,2 пункта или более. Мониторинг лечения с проведением оценки DAS28 каждые 6 месяцев.
Противопоказания:
Тяжёлые инфекционные заболевания (сепсис, септический артрит, пиелонефрит, остеомиелит, туберкулёзная и грибковая инфекции, ВИЧ, гепатиты В и С и др.); -злокачественные новообразования;
· Лечение проводится под контролем врача-ревматолога, имеющего опыт диагностики и лечения РА;
· внутривенные инфузии в дозе 3 мг/кг, продолжительность инфузии - 2 ч.,
· через 2 и 6 нед после первого введения назначаются дополнительные инфузии по 3 мг/кг каждая, затем введения повторяют каждые 8 нед.;
· повторное назначение инфликсимаба через 2-4 года после предшествующей инъекции может привести к развитию реакций гиперчувствительности замедленного типа.
· больным с РА, у которых имеются признаки возможного латентного туберкулеза (туберкулез в анамнезе или изменения на рентгенограмме органов грудной клетки), до начала ГИБТ должны быть даны рекомендации по профилактической антитуберкулезной терапии, в соответствии с текущими национальными рекомендациями.
Голимумаб применяется в комбинации с МТ. Голимумаб эффективен у пациентов, ранее не получавших МТ, у пациентов с недостаточным «ответом» на МТ при раннем и позднем РА, а также у пациентов, не отвечающих на другие ингибиторы ФНО-альфа. Применяется подкожно.
Перед назначением голимумаба все пациенты должны быть обследованы на наличие активных инфекционных процессов (включая туберкулез) в соответствии с текущими национальными рекомендациями
Показания:
Голимумаб в комбинации с метотрексатом (МТ) показан для применения в
качестве:
· терапии умеренного и тяжелого активного ревматоидного артрита у взрослых, у которых отмечается неудовлетворительный ответ на терапию БПВП, включая МТ
· терапии тяжелого, активного и прогрессирующего ревматоидного артрита у взрослых, которые ранее не получали терапию МТ
Показано, что голимумаб в комбинации с МТ снижает частоту прогрессирования патологии суставов, что было продемонстрировано при помощи рентгенографии, и улучшает их функциональное состояние
Голимумаб назначается с соблюдением дозы и кратности введения, в комбинации с МТ.Терапия голимумабом продолжается только в том случае, если через 6 месяцев после начала терапии отмечается адекватный эффект. Эффект считается адекватным, если отмечается уменьшение счета активности болезни (DAS28) на 1,2 пункта или более. Мониторинг лечения с проведением оценки DAS28 каждые 6 месяцев.
Противопоказания:
Гиперчувствительность к активному веществу или любым вспомогательным
веществам
Туберкулез (ТБ) в активной форме или другие тяжелые инфекции, например
сепсис и оппортунистические инфекции
Умеренная или тяжелая сердечная недостаточность (NYHA класса III/IV)Рекомендации по применению:
Лечение проводится под контролем врача-ревматолога, имеющего опыт диагностики и лечения РА;
Голимумаб в дозе 50 мг вводится подкожно один раз в месяц, в один и тот же
день месяца.
Голимумаб у пациентов с РА необходимо применять в комбинации с МТ
У пациентов с массой тела более 100 кг, у которых не было достигнуто
удовлетворительного клинического ответа после введения 3-4 доз препарата,
может быть рассмотрен вопрос о повышении дозы голимумаба до 100 мг 1
раз в месяц.
Больным с РА, у которых имеются признаки возможного латентного туберкулеза (туберкулез в анамнезе или изменения на рентгенограмме органов грудной клетки), до начала ГИБТ должны быть даны рекомендации по профилактической антитуберкулезной терапии, в соответствии с текущими национальными рекомендациями.
· при наличии клинических оснований пациенты с РА должны обследоваться в отношении возможных опухолей. В случае выявления злокачественной опухоли лечение анти-ФНО препаратами должно прекращаться.
Ритуксимаб. Терапия рассматривается в качестве варианта лечения взрослых пациентов с тяжелым активным РА, при недостаточной эффективности, непереносимости ингибиторов ФНО-а или имеющих противопоказания к их назначению (наличие в анамнезе туберкулеза, лимфопролиферативных опухолей), а также при ревматоидном васкулите или наличии признаков неблагоприятного прогноза (высокие титры РФ, увеличение концентрации АЦЦП, увеличение СОЭ и концентрации СРБ, быстрое развитие деструкции в суставах) в течение 3-6 месяцев от начала терапии. Ритуксимаб назначается с соблюдением дозы и кратности введения (не реже, чем каждые 6 месяцев), в комбинации с метотрексатом. Терапия ритуксимабом продолжается, если после начала терапии наблюдается адекватный эффект и если этот эффект поддерживается после повторного применения ритуксимаба по крайней мере через 6 месяцев. Эффект считается адекватным, если отмечается уменьшение счета активности болезни (DAS28) на 1,2 пункта или более.
Тоцилизумаб. Применяется при длительности РА более 6 месяцев, высокой активности болезни, наличии признаков плохого прогноза (РФ+, АЦЦП+, наличие множественных эрозий, быстрое прогрессирование). Тоцилизумаб назначается с соблюдением дозы и кратности введения (1 раз в месяц) в режиме монотерапии или комбинации с БПВП у больных с ревматоидным артритом умеренной и тяжелой степени. Приводит к стойкому объективному клиническому улучшению и повышению качества жизни больных. Лечение в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом следует продолжать, если через 4 месяца после начала терапии отмечается адекватный эффект. Эффект считается адекватным, если отмечается уменьшение счета активности болезни (DAS28) на 1,2 пункта или более. При внутривенном введении тоцилизумаба в сыворотке крови снижается уровень маркеров острого воспалительного процесса, таких как С-реактивный белок и амилоид-А, а также скорость оседания эритроцитов. Повышается уровень гемоглобина, так как тоцилизумаб уменьшает действие IL-6 на выработку гепцидина, что приводит к повышению доступности железа. Наибольший эффект отмечается у больных ревматоидным артритом с сопуствующей анемией. Наряду с торможением факторов острой фазы воспаления, лечению тоцилизумабом сопутствует снижение числа тромбоцитов в пределах нормальных значений.
Показания к применению: ревматоидный артрит средней или высокой степени активности в монотерапии или в составе комплексной терапии (метотрексат, базисные противовоспалительные препараты) в том числе для предотвращения прогрессирования рентгенологически доказанной деструкции суставов. Системный ювенильный идиопатический артрит в монотерапии или в комбинации с метотрекстатом у детей старше 2 лет.
Способ применения и дозы: рекомендуемая доза для взрослых – 8 мг/кг массы тела один раз в 4 недели в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа. Актемра применяется в виде монотерапии или в комбинации с метотрексатом и/или другими препаратами базовой терапии. Рекомендуемые дозы у детей:
Масса тела менее 30 кг 12 мг/кг каждые 2 недели
Масса тела 30 кг и более 8 мг/кг каждые 2 недели
Противопоказания: гиперчувствительность к тоцилизумабу или другим компонентам препарата, острые инфекционные заболевания и хронические инфекции в стадии обострения, нейтропения (абсолютное число нейтрофилов менее 0,5*109/л), тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 50*109/л), увеличение показателей АЛТ/АСТ более, чем в 5 раз по сравнению с нормой (более 5N), беременность и период лактации, детский возраст до 2 лет
Анемия вследствие хронического воспаления - интенсифицировать терапию БПВП, назначить ГК (0,5- 1 мг/кг в день).
Макроцитарная - витамин В 12 и фолиевая кислота.
Железодефицитная - препараты железа.
Гемолитическая - ГК (60 мг/сут); при неэффективности в течение 2 нед - азатиоприн 50-150 мг/сут.
Синдром Фелти:
· основные ЛС - МТ, тактика применения такая же, как и при других формах РА;
· монотерапия ГК (>30 мг/сут) приводит только к временной коррекции гранулоцитопении, которая рецидивирует после снижение дозы ГК.
· У пациентов с агранулоцитозом показано применение пульс-терапии ГК по обычной схеме.
Перикардит или плеврит - ГК(1 мг/кг) + БПВП.
Интерстициальное заболевание лёгких - ГК (1 - 1,5 мг/кг) + циклоспорин А или циклофосфамид; избегать назначения метотрексата.
Изолированный дигитальный артериит - симптоматическая сосудистая терапия.
Системный ревматоидный васкулит - интермиттирующая пульс-терапия циклофосфамидом (5мг/кг/сут) и метилпреднизолоном (1 г/сут) каждые 2 нед. в течение 6 нед, с последующим удлинением интервала между введениями; поддерживающая терапия - азатиоприн; при наличии криоглобулинемии и тяжёлых проявлений васкулита целесообразно проведение плазмафереза.
Кожный васкулит - метотрексат или азатиоприн.
Хирургическое вмешательство
Показания к экстренной или неотложной операции:
Сдавление нерва вследствие синовита или тендосиновита
Угрожающий или совершившийся разрыв сухожилия
Атлантоосевой подвывих, сопровождающийся неврологической симптоматикой
Деформации, затрудняющие выполнение простейших повседневных действий
Тяжёлые анкилозы или дислокации нижней челюсти
Наличие бурситов, нарушающих работоспособность больного, а также ревматических узелков, имеющих тенденцию к изъязвлению.
Относительные показания к операции
Резистентные к лекарственной терапии синовиты, тендосиновиты или бурситы
Выраженный болевой синдром
Значительное ограничение движений в суставе
Тяжёлая деформация суставов.
Основные виды оперативного лечения: протезирование суставов, синовэктомия, артродез.
15.3. Профилактические мероприятия: отказ от курения, особенно для
родственников первой степени родства больных анти-ЦЦП позитивным РА.
Профилактика туберкулёзной инфекции: предварительный скрининг пациентов позволяет снизить риск развития туберкулеза на фоне лечения инфликсимабом; у всех пациентов до начала лечения инфликсимабом и уже получающих лечение следует провести рентгенологическое исследование лёгких и консультацию фтизиатра; при положительной кожной пробе (реакция >0,5 см) следует провести рентгенологическое исследование лёгких. При отсутствии рентгенологических изменений следует провести лечение изониазидом (300 мг) и витамином В б в течение 9 мес., через 1 мес. возможно назначение инфликсимаба; при положительной кожной пробе и наличии типичных признаков туберкулёза или кальцифицированных лимфатических узлов средостения до назначения инфликсимаба необходимо провести не менее чем 3-месячную терапию изониазидом и витамином В б. При назначении изониазида у пациентов старше 50 лет необходимо динамическое исследование печёночных ферментов.
Рекомендации по периоперационному ведению пациентов: ацетилсалициловая кислота(риск кровотечений) - отменить за 7-10 дней до операции; неселективные НПВП (риск кровотечений) - отменить за 1 -4 дня (в зависимости от Т 1/2 ЛС); и нгибиторы ЦОГ-2можно не отменять (риск кровотечения отсутствует).
Глюкокортикоиды (риск недостаточности коры надпочечников):
Небольшая хирургическая операция: 25 мг гидрокортизона или 5 мг метилпреднизолона в/в в день операции; средняя хирургическая операция- 50-75 мг гидрокортизона или 10-15 мг метилпреднизолона в/в в день операции и быстрая отмена в течение 1 -2 дней до обычной дозы: большая хирургическая операция: 20-30 мг метилпреднизолона в/в в день процедуры; быстрая отмена в течение 1-2 дней до обычной дозы; критическое состояние - 50 мг гидрокортизона в/в каждые 6 ч.
Метотрексат. Отменить при наличии следующих факторов ♦ пожилой возраст ♦ почечная недостаточность ♦ неконтролируемый сахарный диабет ♦ тяжёлое поражение печени и лёгких ♦ приём ГК > 10 мг/сут. Продолжить приём в прежней дозе через 2 нед после операции.
Сульфасалазин и азатиоприн отменить за 1 день до операции, возобновить приём через 3 дня после операции.
Гидроксихлорохин можно не отменять.
Инфликсимаб можно не отменять или отменить за неделю до операции и возобновить приём через 1-2 нед после операции.
15.4. Дальнейшее ведение (пр: послеоперационное, реабилитация, сопровождение пациента на амбулаторном уровне в случае разработки протокола для стационара)
Все больные РА подлежат диспансерному наблюдению:
· своевременно распознавать начавшееся обострение заболевания и коррекция терапии;
· распознавание осложнений лекарственной терапии;
· тщательный мониторинг клинико-лабораторной активности РА и профилактика побочного действия лекарственной терапии;
· посещение ревматолога не реже 2 раз в 3 мес.
· Каждые 3 мес: общие анализы крови и мочи, биохимический анализ крови.
· Ежегодно: исследование липидного профиля (с целью профилактики атеросклероза), денситометрия (диагностика остеопороза), рентгенография костей таза (выявление асептического некроза головки бедренной кости).
Ведение пациентов с РА на фоне беременности и кормления грудью:
Избегать приёма НПВП, особенно во II и III триместрах беременности.
Исключить приём БПВП.
Можно продолжить лечение ГК в минимально эффективных дозах.
16. Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения, описанных в протоколе: достижение клинико-лабораторной ремиссии.
В оценке терапии больных РА рекомендуется использовать критерии Европейской лиги ревматологов (таб. 9), по которым регистрируется (%) улучшения следующих параметров: ЧБС; ЧПС; Улучшение любых 3 из следующих 5 параметров: общая оценка активности заболевания пациентом; общая оценка активности заболевания врачом; оценка боли пациентом; опросник оценки состояния здоровья (HAQ); СОЭ или СРБ.
Таблица 9. Критерии Европейской лиги ревматологов ответа на терапию
Минимальной степенью улучшения считается эффект соответствующий 20% улучшению. По рекомендациям Американского колледжа ревматологов достижение эффекта ниже 50% улучшения (до 20%) требует коррекции терапии в виде изменения дозы БПВП или присоединения второго препарата.
При лечении БПВП возможны варианты результатов лечения:
1. Снижение активности до низкой или достижение ремиссии;
2.Снижение активности без достижения низкого ее уровня;
3. Минимальное улучшение или его отсутствие.
При 1-ом варианте лечение продолжается без изменений; при 2-ом – нужно менять БПВП, если степень улучшения параметров активности не превышает 40-50% или присоединение к БПВП при 50% улучшении другого БПВП или ГИБП; при 3-ем – отмена препарата, подбор другого БПВП.
Д.Е. Каратеев, ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва, Современная ревматология №2 ’08
Ревматоидный артрит (РА) - аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом (синовитом) и системным поражением внутренних органов. Для РА характерно прогрессирующее течение с формированием деформаций суставов, развитием тяжелых функциональных нарушений и поражений внутренних органов, инвалидизацией больных, сокращением продолжительности жизни. Заболевание представляет собой 3серьезную социальную проблему.
В последние 10-15 лет наблюдается существенный прогресс в возможности контролировать течение болезни. Это связано как с изменением подходов к ведению больных (концепции «раннего РА» и «окна возможности»), так и со значительным расширением спектра лекарственных препаратов . Современная патогенетическая терапия РА базируется на применении трех категорий иммуносупрессивных средств - базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), глюкокортикоидов (ГК) и биологических генно-инженерных препаратов.
Широкое использование биологических препаратов, которое знаменует собой внедрение концепции молекулярной медицины в ревматологии, стало наиболее радикальным шагом в лечении РА за последние 10 лет. Особенно широко применяются ингибиторы (блокаторы) ФНО α: химерное моноклональное антитело к ФНО α - инфликсимаб; человеческое моноклональное антитело к ФНО α - адалимумаб ; этанерсепт, представляющий собой растворимый рецептор ФНО α . В нашей стране в течение нескольких лет единственным препаратом из этой группы являлся инфликсимаб, разрешенный к применению при всех стадиях РА, включая ранний РА, и входящий в основные схемы терапии активных, прогрессирующих вариантов болезни .
В 2007 г. в РФ был зарегистрирован первый и единственный на сегодняшний день препарат нового класса ингибиторов ФНО α , являющийся полностью человеческим белком - адалимумаб . Препарат обладает низкой иммуногенностью и хорошо подходит для амбулаторного лечения, поскольку не требует премедикации и вводится подкожно 1 раз в 2 недели.
Все более активно применяется анти-В-лимфоцитарный препарат ритуксимаб, который представляет собой химерное моноклональное антитело к поверхностному антигену В-лимфоцитов CD20, в связи с чем способен вызывать деплецию этих клеток, играющих ряд ключевых ролей в патогенезе РА.
Биологические препараты обладают чертами, характерными для БПВП (подавление воспалительной активности, торможение деструкции суставов, возможное индуцирование ремиссии), но их эффект, как правило, развивается значительно быстрее и значительно более выражен, в том числе в отношении торможения деструкции суставов, чем при использовании «стандартных» БПВП, таких как метотрексат. Поэтому сейчас нередко используются термины «синтетические БПВП» и «биологические БПВП».
Возможность достижения выраженного клинического улучшения и торможения суставной деструкции даже у пациентов с персистирующей высокой активностью РА, резистентных к синтетическим БПВП, с одной стороны, и экономические аспекты, связанные с высокой стоимостью и сложностью лечения биологическими препаратами - с другой, потребовали расширенного обсуждения методов их применения и достижения определенного соглашения (консенсус) ревматологов разных стран. Подобные соглашения находят отражение в отечественных клинических рекомендациях по лечению РА . Соглашения ревматологов разных стран - консенсус по биологическим препаратам - публикуются под эгидой Европейской лиги против ревматизма (European League Against Rheumatism - EULAR) - влиятельнейшей международной организации, членами которой являются и многие ведущие российские ревматологи.
В 1999 г. D. Furst и соавт. обосновали необходимость разработки консенсуса по биологическим средствам (тогда - только блокаторам ФНО α) тем, что при значительном энтузиазме в отношении нового класса препаратов отмечаются очень высокая стоимость лечения и недостаточная изученность его отдаленных последствий. В дальнейшем обновленные рекомендации публиковались ежегодно: в 2000 и 2001 гг. как консенсусы EULAR по блокаторам ФНО α , а с 2002 г. - как консенсусы по биологической терапии (поскольку включали в себя также соглашения по другим препаратам) . В процессе разработки консенсусов ключевые вопросы обсуждались большим числом опытных ревматологов из разных стран (от 80 специалистов вначале до 160 ревматологов и биологов из 21 страны, принимавших участие в конференции по разработке дополненного консенсуса в 2007 г.)
Помимо упомянутых выше соглашений по биологическим препаратам при ревматических заболеваниях (в которых основное место занимает информация о терапии РА), были опубликованы специальные консенсусы по применению блокаторов ФНО α при анкилозирующем спондилите , а также по лечению РА ритуксимабом .
Если взглянуть на историю развития консенсусов по биологической терапии в ревматологии, которая занимает более 7 лет, в первую очередь обращает на себя внимание расширение показаний к применению биологической терапии. Если в консенсусе 2000 г. среди показаний для блокаторов ФНО α указываются только РА и ювенильный хронический артрит, то уже в 2001 г. рекомендуется их применение при псориатическом артрите и анкилозирующем спондилите, в дальнейшем список заболеваний ежегодно расширяется, включая в себя большое число неофициальных («off-label») показаний.
В 2002 г. в консенсусе появляется вторая группа биологических препаратов - блокаторы интерлейкина 1, представленная единственным препаратом анакинра. С 2006 г. в консенсус входят рекомендации по терапии ритуксимабом - анти-В-клеточным препаратом, зарегистрированным для РА. Также с 2006 г. появляются рекомендации по применению абатасепта, являющегося так называемым блокатором костимуляции иммунокомпетентных клеток, который к этому времени был зарегистрирован для лечения РА в США.
Начиная с 2000 г. европейские консенсусы по биологической терапии содержат рекомендации по обследованию перед назначением препаратов, обсуждение противопоказаний и рисков терапии, указания на необходимые инструменты для мониторинга состояния больного на фоне лечения. С 2001 г., когда появилась достаточно большая база клинических наблюдений, стали указываться категории доказательности A-D (см. таблицу) для каждой рекомендации. При этом начиная с 2005 г. обязательно приводится также внушительный список недоказательных («anecdotal» ) исследований. Характерной чертой консенсусов EULAR является наличие специального раздела, посвященного основным направлениям дальнейших исследований, снабженного списком вопросов, требующих первоочередного решения.
| Степень доказательности: | Категория (сила) доказательности: |
| Ia - метаанализ РКИ Ib - хотя бы одно РКИ IIa - хотя бы одно контролируемое исследование без рандомизации IIb - хотя бы одно квазиэкспериментальное исследование III - описательные исследования (сравнительные, корреляционные, случай-контроль) IV - мнение экспертных комитетов, опыт авторитетных специалистов |
А - прямо основана на I категории В - прямо основана на II категории или Экстраполирована из I категории С - прямо основана на III категории или Экстраполирована из I или II категории D - прямо основана на IV категории или Экстраполирована из II или III категории |
Примечание. РКИ - рандомизированные клинические исследования.
Последний консенсус по биологическим препаратам был опубликован в ноябре 2007 г. . Наиболее значительное место в нем занимают рекомендации по применению данной группы лекарственных средств при РА, хотя представлен также большой материал по лечению других ревматических заболеваний, а также другой патологии с возможными ревматическими проявлениями (неспецифический язвенный колит и т.п.). Отмечается, что лечение биологическими препаратами псориатического артрита и анкилозирующего спондилита имеет определенную специфику по сравнению с терапией РА, в то время как нежелательные реакции представляются общими для всех показаний.
Для российских врачей наиболее актуальными являются рекомендации по лечению РА зарегистрированными в нашей стране препаратами: блокаторами ФНО α инфликсимабом и адалимумабом и анти-В-клеточным препаратом ритуксимабом. При этом инфликсимаб отличается наиболее широким спектром показаний, которые включают в себя не только РА, псориатический артрит и анкилозирующий спондилит, но и неспецифический язвенный колит, болезнь Крона.
В консенсусе указывается, что при назначении биологических препаратов врач должен учитывать различия в агрессивности течения заболевания у разных пациентов, влиянии на качество жизни, выраженности симптоматики, предрасположенности к развитию токсических эффектов. Общей для всех биологических препаратов, применяемых при РА, является рекомендация по применению для оценки эффективности и ответа на терапию валидированных количественных показателей: индексов активности DAS, SDAI, CDAI, функционального индекса HAQ, визуальной аналоговой шкалы, суставных индексов. При этом не рекомендуется применять критерии Американской коллегии ревматологов (ACR) для оценки индивидуального ответа на терапию (категория доказательности В).
Основное место в терапии РА среди биологических препаратов занимают блокаторы ФНО α. Для их назначения основными являются следующие рекомендации:
- у большинства больных блокаторы ФНО α назначаются в комбинации с метотрексатом, но также могут комбинироваться с другими БПВП - лефлуномидом, сульфасалазином (категории доказательности А, В);
- блокаторы ФНО α могут быть эффективны у больных, не получавших ранее метотрексат, и у ряда пациентов могут использоваться в качестве первого БПВП (категории доказательности A, D);
- при необходимости блокаторы ФНО α могут использоваться в монотерапии, но комбинация с метотрексатом превосходит монотерапию блокаторами ФНО α по выраженности ответа на лечение и влиянию на рентгенологическое прогрессирование (категория доказательности А);
- нет доказательств того, что какой-либо блокатор ФНО α эффективнее других препаратов из этой группы и должен использоваться первым (категории доказательности А, B);
- эффект от лечения блокатором ФНО α должен наступать в течение 12 недель (категории доказательности А, B), в случае недостаточной эффективности показан пересмотр схемы лечения - повышение дозы биологического препарата, смена БПВП (категория доказательности А);
- при длительной терапии каким-либо блокатором ФНО α может наблюдаться феномен «потери эффекта», это не означает, что другой блокатор ФНО α также будет неэффективен, но переключение на другой блокатор ФНО α имеет ограниченное значение (категории доказательности В, D);
- в случае непереносимости одного из блокаторов ФНО α пациент может ответить на терапию другим препаратом этой группы, но вероятность непереносимости второго также увеличивается (категории доказательности В, D);
- блокаторы ФНО α достоверно тормозят развитие эрозивного процесса, в том числе и у больных со слабым клиническим эффектом (категория доказательности А), но значение этого для оценки отдаленных результатов лечения пока неясно;
- применение блокаторов ФНО α является экономически эффективным (категория доказательности D).
Предосторожности в отношении развития побочных эффектов на фоне терапии блокаторами ФНО α составляют отдельный раздел консенсуса. Основные положения, касающиеся безопасности блокаторов ФНО α, представлены ниже.
В отношении инфекций внимание фокусируется на известном факте повышенного риска развития или активации туберкулеза, который может давать атипичную клиническую картину (категория доказательности С), в связи с чем подтверждена необходимость проведения у каждого пациента до назначения блокатора ФНО α скринингового обследования, включающего в себя сбор анамнеза, физикальное исследование, рентгенографию органов грудной клетки и туберкулиновую пробу (категории доказательности В, С, D).
Риск развития серьезных бактериальных инфекций оценивается от 1 до 3 по сравнению с таковым у пациентов, не получающих блокаторы ФНО α (категория доказательности В), наиболее частыми локализациями являются кожа, мягкие ткани и суставы (категория доказательности С). Комбинирование разных биологических препаратов не рекомендуется из-за существенного повышения риска серьезных инфекций (категория доказательности А). Лечение блокаторами ФНО α не начинают или прекращают в случае возникновения серьезных бактериальных и/или оппортунистических инфекций (категория доказательности С), лечение может быть продолжено после адекватного лечения инфекции (категория доказательности D). Существует возможность развития оппортунистических инфекций, но частота их очень низка (категории доказательности С, D).
Блокаторы ФНО α не должны назначаться пациентам, инфицированным вирусом гепатита В (категория доказательности С), но они не ухудшают состояние пациентов и вирусную нагрузку при гепатите С (категории доказательности С и D).
Инфузионные реакции при лечении инфликсимабом и адалимумабом наблюдаются нечасто и редко бывают серьезными (категории доказательности А, В, С), лечение инфузионных реакций состоит в назначении ГК и антигистаминных препаратов (категории доказательности В, С).
Имеются противоречивые сведения о риске развития злокачественных новообразований на фоне терапии блокаторами ФНО α, что в определенной степени объясняется повышенным риском новообразований при РА вообще, особенно лимфом (категория доказательности С). Некоторые метаанализы и популяционные исследования показывают небольшое повышение риска развития солидных опухолей, включая опухоли кожи (категория доказательности С). Возможно, имеется повышение риска опухолей легких у курильщиков и страдающих хронической обструктивной болезнью легких.
Нет определенных данных о повышении частоты прогрессирования застойной сердечной недостаточности (СН) или связанной с ней летальности при лечении стандартными дозами инфликсимаба (до 5 мг/кг массы тела) или этанерсепта, хотя применение инфликсимаба в дозе 10 мг/кг массы тела ассоциировано с риском ухудшения состояния больных, особенно при СН III-IV класса по NYHA.
Значительное место отведено в консенсусе ритуксимабу, большой опыт применения которого имеется в гематологии (по его первому показанию - терапии В-клеточных лимфом). Ниже представлены основные положения, касающиеся его применения в ревматологии:
- ритуксимаб показан при тяжелом и среднетяжелом РА как вторая линия терапии в случае недостаточного ответа на блокаторы ФНО α (категории доказательности А, С, D), а также при невозможности их назначения (категория доказательности D);
- ритуксимаб используется в комбинации с метотрексатом или в монотерапии (категории доказательности A, D) курсами по 2 инфузии по 1000 мг (в некоторых случаях возможно 500 мг) с интервалом в 2 нед (категория доказательности А);
- повторные курсы ритуксимаба проводятся не ранее чем через 16 нед, обычно после 24 нед (категория доказательности D);
- ритуксимаб замедляет рентгенологическое прогрессирование у больных с недостаточным ответом на блокаторы ФНО α (категория доказательности D);
- эффект лечения ритуксимабом может зависеть от
наличия ревматоидного фактора (РФ) - менее отчетливый эффект может наблюдаться
у пациентов, негативных по РФ и антицитруллиновым антителам (категория
доказательности D);
Отмечено, что, хотя официальным показанием для ритуксимаба в ревматологии является РА, препарат успешно применялся при большом числе других заболеваний: болезни Шегрена, системной красной волчанке, АНЦА-ассоциированных системных васкулитах (категории доказательности С), аутоиммунной гемолитической анемии, системной склеродермии, антифосфолипидном синдроме и др.
Кроме блокаторов ФНО α и ритуксимаба, в консенсусе обсуждаются также биологические препараты других групп (см. выше) - анакинра и абатасепт, не представленные официально в России.
Следует особо отметить, что в европейском консенсусе подчеркивается настоятельная необходимость занесения данных наблюдения за пациентами с ревматическими заболеваниями, получающими биологические генно-инженерные препараты, в специальные регистры для обеспечения тесного взаимодействия ревматологов, правительственных структур и фармацевтической индустрии и обеспечения оптимального качества оказания медицинской помощи, включая доступность самых современных методов лечения.
Литература
1. Harris E.D. Jr. Rheumatoid Arthritis: pathophysiology and implications for therapy. N Engl J Med 1990; 322:1277-89.
2. Насонов Е.Л., Каратеев Д.Е., Чичасова Н.В. и др. Современные стандарты фармакотерапии ревматоидного артрита. Клин фарм терапия 2005; 1:72-5.
3. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита - современные рекомендации. Врачъ 2007; 1:1-4.
4. Лечение ревматоидного артрита. Клинические рекомендации. Под ред. Е.Л.Насонова. «Алмаз» 2006; 118 с.
5. Furst D.E., Breedveld F.C., Kalden J.R. et al. Building towards a consensus for the use of tumour necrosis factor blocking agents. Ann Rheum Dis Dec 1999; 58: 725-6.
6. Smolen J., Breedveld F.C., Burmester G.et al. Consensus statement on the initiation and continuation of tumour necrosis factor blocking therapies in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, Jul 2000; 59: 504-5.
7. Furst D.E., Breedveld F.C., Burmester G. et al. Updated consensus statement on tumour necrosis factor blocking agents for the treatment of rheumatoid arthritis (May 2000). Ann Rheum Dis, Nov 2000; 59: i1-2.
8. Furst D.E., Keystone E., Breedveld F.C. et al. Updated consensus statement on tumour necrosis factor blocking agents for the treatment of rheumatoid arthritis and other rheumatic diseases (April 2001). Ann Rheum Dis, Nov 2001; 60: 2-5.
9. Furst D.E., Breedveld F.C., Kalden J.R. et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatoid arthritis and other rheumatic diseases (May 2002), Ann Rheum Dis, Nov 2002; 61: 2-7.
10. Furst D.E., Breedveld F.C., Kalden J.R. et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatoid arthritis and other immune mediated inflammatory diseases (May 2003), Ann Rheum Dis, Nov 2003; 62: 2- 9.
11. Furst D.E., Breedveld F.C., Kalden J.R. et al. Updated consensus statement on biological agents, specifically tumour necrosis factor (TNF) blocking agents
And interleukin-1 receptor antagonist (IL-1ra), for the treatment of rheumatic diseases, 2004. Ann Rheum Dis, Nov 2004; 63: ii2-12.
12. Furst D.E., Breedveld F.C., Kalden J.R. et al. Updated consensus statement on biological agents, specifically tumour necrosis factor (TNF) blocking agents and interleukin-1 receptor antagonist (IL-1ra), for the treatment of rheumatic diseases, 2005. Ann Rheum Dis, Nov 2005; 64: iv2-14.
13. Furst D.E., Breedveld F.C., Kalden J.R. et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2006, Ann Rheum Dis, Nov 2006; 65: iii2-15.
14. Furst D.E., Breedveld F.C., Kalden J.R. et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2007. Ann Rheum Dis Nov; 2007 66 (suppl 3):iii2-22.
15. Braun J., Pham T., Sieper J. et al. International ASAS consensus statement for the use of anti-tumour necrosis factor agents in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis, Sep 2003; 62: 817 -24.
16. Braun J., Davis J., Dougados M. et al. for the ASAS Working Group, First update of the international ASAS consensus statement for the use of anti-TNF agents in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis, Mar 2006; 65: 316-20.
17. Smolen J.S., Keystone E.C., Emery P. et al. The Working Group on the Rituximab Consensus Statement. Consensus statement on the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, Feb 2007; 66: 143-50.
Please enable JavaScript to view theРевматологические патологии - бич современности. Препараты генной инженерии при ревматоидном артрите - признанный врачами золотой стандарт лечения. Терапия ими еще не столь распространена по причине высокой стоимости этой группы медикаментов. Но новые разработки, оптимизация производства позволяют поставить их изготовление на конвейер и сделайть ценовую политику более доступной.
Что они собой представляют?
ГИБП (или GIBP, от англ. «genetically» - «генетически», «engineered» - «инженерные», «biological» - «биологические» и «preparations» - «препараты») включают моноклональные антитела мышиного, химического, гуманизированного и человеческого происхождения. Они представляют собой иммуноглобулины - молекулы иммунитета, которые синтезируются искусственным путем в лаборатории. Свойство их реагировать на чужеродные агенты (вирусы, бактерии и токсины) и обезвреживать их используется в борьбе с ревматоидным артритом, для которого характерна аутоиммунная природа поражения. Механизм создания генно-инженерных препаратов сложен и включает несколько этапов:
- иммунизация лабораторных животных;
- стимуляция у них продукции иммунных факторов, противостоящих конкретным чужеродным антигенам;
- выделение клонов клеток, которые будут способны самостоятельно синтезировать эти вещества при введении их в организм человека.
Для изготовления с помощью генной инженерии с целью терапии ревматоидного артрита используются бактериофаги - специфические вирусы, способные уничтожать бактерий и переносить генный материал.
Преимущества лечения генно-инженерными медикаментами
Мононоклонарные антитела эффективно борются с причиной заболевания. Моноклональные антитела, изготовленные посредством манипуляций с генами, способны избавить человека не только от ревматоидного артрита - болезни, крайне сложно поддающейся лечению по причине иммунной природы возникновения. Эти препараты помогают исцелиться от гематологических, онкологических, неврологических (рассеянный склероз), пульмонологических и дерматологических (псориаз) патологий, притормозить вторжение трансплантированных органов. При ревматоидном артрите ГИБП ингибируют презентацию патогенных антигенов и замедляют активацию медиаторов межклеточной передачи информации (цитокинов), что не дает заболеванию развиться. Моноклональные антитела показали более быстрое и эффективное действие на патологическую причину возникновения болезни, доказали способность облегчать течение и улучшать прогноз.
Виды препаратов генной инженерии при ревматоидном артрите
- Производные мышиных антител (эти средства уже устарели и практически не используются в современной медицинской практике) - «Инфликсимаб».
- Химерические (на 25% происходящие от мышей) - «Ремикейд».
- Гуманизированные с активным веществом в виде гибридного мышино-человеческого моноклонального антитела с высокой аффинностью - «Remicade».
- Человеческие (крупнейший сегмент рынка медикаментов из моноклональных антител) - 100% производятся из клонов иммунных клеток людей: «Алемтузумаб», «Бевацизумаб», «Блинатумомаб», «Даратумумаб», «Ипилимумаб», «Натализумаб», «Ниволумаб», «Обинутузумаб», «Окрелизумаб», «Офатумумаб», «Панитумумаб», «Пембролизумаб», «Пертузумаб», «Рамуцирумаб», «Ритуксимаб», «Секукинумаб», «Трастузумаб», «Цертолизумаб», «Цетуксимаб», «Элотузумаб».
Применение генно-инженерных лекарств
Препараты моноклональных антител вводятся инфузионно. Лечение ими довольно длительное. Внутривенные капельные инфузии выполняют под контролем реакции на них организма. Прежде чем начать курс уколов, проводят индивидуальный подбор препарата, основываясь на данных, полученных по результатам анализа синовиальной (суставной) жидкости пациента. Моноклональные антитела образуют в полости воспаленного сустава иммунные комплексы с антигенами-возбудителями, обезвреживая патогены. Генно-инженерная продукция проявилась с лучшей стороны среди прочих средств (нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), глюкокортикоидов (ГКК), фито- и физиотерапии), используемых в лечении ревматоидного артрита.
Лечение ревматоидного артрита препаратами нового поколения помогает улучшить состояние больных людей и предотвратить их раннюю инвалидизацию. При отсутствии своевременной терапии потеря трудоспособности может наступить уже через 5 лет после появления первых признаков патологии. Хроническое заболевание вызывает разрушение суставного хряща и кости. Оно сопровождается аутоиммунными нарушениями и приводит к развитию системных воспалительных процессов. Ревматоидный артрит не только существенно ухудшает качество жизни людей, но и укорачивает их жизнь.
Базисная терапия ревматоидного артрита
Лечение ревматоидного артрита проводится с помощью базисных противовоспалительных препаратов (БПВП). Они являются главным элементом медикаментозной терапии недуга и назначаются каждому пациенту при отсутствии у него противопоказаний. БПВП помогают быстро купировать симптомы активного ревматоидного артрита, кроме того, остановить разрушительные процессы в суставных и околосуставных тканях.
Базисные препараты для лечения ревматоидного артрита часто назначают на самой ранней его стадии, когда имеется в запасе период перед проявлением яркой симптоматики («терапевтическое окно»). Их рекомендуют даже до уточнения диагноза. Базисная терапия поможет предотвратить возникновение серьезной деформации суставов, сердечно-сосудистых патологий и остеопоротических переломов.
Базисные лекарственные средства относятся к иммуносупрессорам. Медикаментозная иммуносупрессия (подавление иммунитета) является основой лечения ревматоидного артрита. Чтобы добиться существенного улучшения состояния больного артритом и замедлить прогрессирование патологических процессов, иммуносупрессивная терапия должна быть дифференцированной, длительной и непрерывной.
Базовое лекарственное средство Метотрексат
Золотым стандартом лечения ревматоидного артрита является Метотрексат. Медикаментозное средство, направленное на торможение и угнетение процессов патологического деления и роста соединительных тканей (цитостатик), относится к группе антиметаболитов, антагонистов фолиевой кислоты. Оно тормозит деление клеток, угнетает синтез и функцию восстановления ДНК, кроме того, в меньшей мере влияет на выработку РНК и белка.
Метотрексат оказывает выраженное иммуносупрессивное действие даже при относительно малых дозировках. Приблизительно у 70% больных ревматоидным артритом, использующих Метотрексат, со временем появляется стойкая ремиссия заболевания.
Препарат хорошо переносится больными. Они редко жалуются на негативные проявления. Пятая часть пациентов сталкивается с кожными высыпаниями, расстройством стула, затруднениями при мочеиспускании и «бегающими мурашками». При назначении Метотрексата осуществляется клинико-лабораторный мониторинг, позволяющий выявить сбои в работе почек, печени и в системе кроветворения на ранней стадии. При обнаружении негативных изменений, дозировка корректируется.
Метотрексат принимается внутрь еженедельно одномоментно или в 3–4 приема с интервалом в 12 часов. Если у больного появляются жалобы на проблемы с пищеварением, базовый препарат может быть назначен внутривенно или внутримышечно. Каждые 2–4 недели дозировку увеличивают, добиваясь нужного клинического результата. Уже через 1–1,5 месяца больной ощущает значительное улучшение самочувствия.
В день, когда пациент принимает Метотрексат, использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) не допускается.
Препарат базовой терапии Лефлуномид (Арава)
Препарат Арава разработан специально для лечения ревматоидного артрита. Он подавляет выработку фермента дегидрооротатдегидрогеназы, который принимает участие в синтезе уридинмонофосфата. Угнетение производства пиримидиновых нуклеотидов приводит к изменению аутоиммунного ответа. Сдерживая развитие ревматоидного артрита, Лефлуномид не оказывает влияния на фагоцитоз человека. Он эффективен на ранней и на поздней стадии недуга. Противовоспалительное действие развивается уже после 30 дней его применения. В среднем облегчение самочувствия больного возникает на 9 неделе терапии.
После 6 месяцев терапии наблюдается снижение темпов прогрессирования ревматоидного артрита. Количество новых эрозий в суставах стоп и кистей значительно снижается. Припухлость суставов и их болезненность становятся менее выраженными. Достигнутый результат сохраняется длительное время. Проведенными исследованиями подтверждена высокая эффективность лекарства через 3 года после начала его использования.
Благоприятный результат от терапии Лефлуномидом отмечается в 94% случаев. Арава демонстрирует более высокую эффективность, по сравнению с «золотым стандартом» терапии - Метотрексатом. Подобный результат развивается только после 1 года использования Метотрексата.
Препарат Арава назначается по стандартной схеме. В течение первых 3 суток применяется максимальная доза, затем количество препарата уменьшают. Если существует вероятность непереносимости лекарственного средства, начальную дозу снижают. Лефлуномид воспринимают больные лучше, чем Метотрексат.
Лечение ревматоидного артрита золотом
Базисная терапия патологии может осуществляться солями золота. Ауротерапия дает хорошие результаты на начальном этапе развития недуга. Она показана людям, у которых патология развивается стремительно. Препараты золота назначают людям, страдающим от мучительных болей в суставах и многочасовой утренней скованности. Они помогут в тех случаях, когда другие обезболивающие лекарства не оказывают желаемого воздействия.
Рекомендуется ауротерапия при серопозитивном ревматоидном артрите. У таких больных существенно замедляются разрушительные процессы в хрящевой ткани. Приостанавливается формирование костных кист и эрозий. Соли золота улучшают минерализацию костей. Известны случаи исчезновения костных эрозий внутри костей пораженных сочленений стоп и кистей.
Ауротерапия помогает вылечить ювенильный ревматоидный артрит. Она позволяет облегчить состояние людей, у которых диагностированы серьезные осложнения ревматоидного артрита - синдром Фелти или синдром Шегрена. В последнем случае соли золота помогут справиться только с симптомами заболевания.
Соли золота можно использовать при сопутствующих заболеваниях, в том числе инфекционных и онкологических. Они дополнительно оказывают антибактериальный и противогрибковый эффект. Ожидаемый результат становится заметным через 2–3 месяца. Если спустя полгода после начала приема солей золота нет позитивных изменений, лечение необходимо прекратить в виду его нецелесообразности.
Наибольший лечебный эффект достигается при употреблении количества лекарств, в сумме содержащих менее 1 грамма золота. После достижения этого предела лечение считается малоэффективным. Если позднее ревматоидный артрит повторно обострится, ауротерапия больному не поможет.
Побочные реакции ауротерапии
Выраженное улучшение состояния больных сочленений нередко сопровождается проявлением побочных реакций. Пациенты обнаруживают сыпь в виде розовых пятнышек и небольших пузырьков, интенсивно зудящих. Симптомы кожных реакций проявляются сильнее под лучами солнца. Кожа может приобрести бронзовый тон. Иногда соли золота откладываются, образуя на коже пятна лилового цвета. Дерматологические реакции, возникающие при ауротерапии, часто ошибочно принимают за экзему. При длительном применении солей золота может возникнуть некроз участков кожи.
При ревматоидном артрите препараты золота могут спровоцировать нефропатию. С целью недопущения осложнения во время ауротерапии осуществляют контроль за показателями мочи больного. На фоне лечения солями золота могут воспаляться слизистые оболочки.
Глюкокортикостероиды, НПВП и сульфаниламиды
В качестве иммуносупрессоров при лечении ревматоидного артрита используют глюкокортикостероиды. Они также обладают противовоспалительным действием, которое может развиться в течение 2–3 часов после внутрисуставного введения. При длительном лечении низкими дозами глюкокортикостероидов наблюдается угнетение эрозивного процесса в костях, подвижность суставов улучшается.
У пациентов на ранней стадии заболевания и с доклиническими проявлениями патологии обнаруживают функциональную недостаточность гипоталамуса, гипофиза и надпочечников. Поэтому гормональная терапия низкими дозами препаратов является заместительной, направленной на коррекцию деятельности органов эндокринной системы.
Ревматический недуг лечат:
- Преднизолоном;
- Триамцинололом;
- Дексаметазоном;
- Метилпреднизолоном;
- Бетаметазоном.
Гормональные препараты применяют системно (внутрь) или локально (внутрисуставные инъекции). Из-за негативного влияния на организм их используют кратковременно при тяжелых состояниях больных.
В качестве экстренной помощи при сильном болевом синдроме используют нестероидный противовоспалительный препарат. Новое поколение НПВП вызывает гораздо меньше побочных эффектов. Их действие обусловлено выборочным блокированием только одной изоформы фермента циклооксигеназы (ЦОГ-2), которая контролирует выработку медиаторов боли - простагландинов. Селективные НПВП легко переносятся больными и редко вызывают заболевания желудочно-кишечного тракта.
Список НПВП нового поколения содержит 2 вида медикаментозных средств - преимущественно селективные и высокоселективные. При лечении ревматоидного артрита часто отдают предпочтение первому виду (Нимесулид, Мовалис). При сильной боли концентрация ЦОГ-1 увеличивается в 4 раза. Поэтому для достижения анальгетического эффекта лучше использовать НПВП, которые блокируют обе изоформы ЦОГ-1 и ЦОГ-2.
В базовую терапию также включают Сульфасалазин - препарат из группы сульфаниламидов. Он не уступает по эффективности другим БПВП, когда назначается для лечения ревматоидного артрита с низкой скоростью прогрессирования. Сульфаниламиды хорошо переносятся и не вызывают тяжелых осложнений. Терапию начинают с минимальной дозы, постепенно увеличивая ее в течение месяца. Ожидаемый результат проявляется через 6-10 недель.
Терапия патологии биологическими препаратами
В последнее время все чаще используются биологические препараты для лечения ревматоидного артрита. Они назначаются пациентам, у которых наблюдается тяжелое протекание ревматоидного артрита с неблагоприятным прогнозом и неуклонным прогрессированием (более пяти деформированных и воспаленных суставов).
Биологические препараты отличаются от базисных лекарственных средств быстрым действием. С их помощью можно добиться выраженного облегчения состояния больного через 7–14 дней после первого приема лекарства. Иногда интенсивность симптомов резко снижается уже через несколько дней. По степени воздействия на организм биологические средства можно сравнить с препаратами интенсивной терапии.
Биологические лекарства часто используют вместе с базовыми. Они усиливают благоприятное воздействие друг друга. Эта особенность сильнее всего проявляется в комбинации с Метотрексатом.
Термин «биологические препараты» относят к медикаментозным средствам, изготовленным с помощью генной инженерии. Они характеризуются более точным выборочным действием на ключевые моменты реакции воспаления по сравнению с базовыми лекарствами. Терапевтический эффект достигается посредством влияния на молекулы — мишени, отвечающие за иммунное воспаление.
Создание генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) является одним из наиболее значимых достижений современной фармакотерапии. Применение ГИБП позволяет существенно уменьшить активность иммуннопатологического процесса и быстро добиться желаемого клинического результата. С их помощью удается улучшить качество жизни больных. ГИБП позволяют замедлить прогрессирование поражения суставов даже у пациентов, которым не помогла базисная терапия.
Недостатком биологических препаратов является способность угнетать противоинфекционный и противоопухолевый иммунитет. Поскольку биологическое лекарство является белком, существует высокая вероятность появления аллергических реакций.
Биологический препарат Инфликсимаб (Ремикейд)
Наиболее популярным ГИБП от ревматоидного артрита является Инфликсимаб (Ремикейд). Он связывается с ФНО-альфа, образуя устойчивое соединение. Белок ФНО-a участвует во многих противоспалительных реакциях. После применения Инфликсимаба уменьшение суставной щели происходит медленнее, эрозивный процесс затухает.
Перед терапией Инфликсимабом необходимо провести обследование пациента с целью выявления туберкулеза. Начальная доза препарата вводится внутривенно капельно. Последующие дозы Инфликсимаба вводят через 2 и 6 недель, затем — каждые 8 недель. Если терапевтический эффект не достигнут, дозировка может быть увеличена. Минимальный курс лечения обычно составляет 1 год. После отмены биологического средства, продолжают лечить заболевание базовыми препаратами.
Во время лечения биологическими препаратами и на протяжении полугода после их отмены женщинам необходимо пользоваться надежными противозачаточными средствами. Инфликсимаб оказывает патологическое воздействие на иммунную систему развивающегося плода.
Ревматоидный артрит по клиническим рекомендациям — ревматическая аутоиммунная патология неизвестной этиологии, которая проявляется хроническим воспалением костных сочленений и системными поражениями систем и органов. Чаще всего болезнь начинается с поражения одного или нескольких суставов с преобладанием болевого синдрома различной интенсивности, скованности, общими симптомами интоксикации.
Основные принципы диагностики
По клиническим рекомендациям диагностика артрита должна осуществляться комплексно. Перед постановкой диагноза необходимо проанализировать общее состояние больного, собрать анамнез, провести лабораторные и инструментальные анализы, направить пациента на консультацию узких специалистов (при необходимости). Для постановки диагноза ревматоидный артрит необходимо соблюсти основные критерии:
- Наличие минимум одного сустава с признаками воспаления при физикальном обследовании.
- Исключение прочих патологий костных сочленений (на основании анализов и других признаков).
- По данным клинических рекомендаций на основе специальной классификации набрать минимум 6 баллов (баллы ставятся на основании клинической картины, остроты процесса и субъективным ощущениям больного).
- Физикальный осмотр: сбор анамнеза жидкости, анамнеза заболевания, осмотр кожных покровов и слизистых, обследование сердечно — сосудистой, дыхательной, пищеварительной систем.
- Лабораторные данные (ОАК: увеличение количества лейкоцитов, СОЭ в период обострения болезни, б/х анализ: наличие ревматоидного фактора, СРБ, увеличение сиаловых кислот, серомукоида). При запущенной стадии ревматоидного артрита возможно увеличение других показателей: КФК, АЛТ, АСТ, мочевины, креатинина и др.
- Инструментальные исследования включают ренгенографию суставов, УЗИ диагностику. К дополнительному методу можно отнести магнитно- резонансную томографию необходимого сочленения.
В обязательную диагностику патологического процесса, согласно клиническим рекомендациям, входит обзорные рентгенограммы стоп и кистей. Данный метод проводится как на начальной стадии недуга, так и хроническим больным ежегодно с целью динамического наблюдения за течением патологического процесса. Типичными признаками развития ревматоидного поражения являются: сужение суставной щели, признаки остеопороза, разряжение костной ткани и др. МРТ является наиболее чувствительным и показательным методом в ревматологии. На основе него можно сказать о стадии, запущенности процесса, наличия эрозий, контрактур и др. Чаще всего проводится УЗИ кистей или стоп и УЗИ крупных сочленений. Данный метод дает информацию о наличие жидкости и воспаления в суставной сумке, состояние сочленений и наличия на них дополнительных образований.
Применение вышеперечисленных методов диагностики, по данным клинических рекомендаций, дает ценную информацию о степени и стадии, а также обострении процесса. Благодаря дополнительным методам можно определить даже самые начальные признаки болезни. На основании полученных данных ревматолог ставит диагноз болезни и назначает специфическое лечение. Приведем пример правильной формулировки диагноза (данные клинических рекомендаций):
Ревматоидный артрит серопозитивный (М05.8), ранняя стадия, активность II, неэрозивный (рентгенологическая стадия I), без системных проявлений, АЦЦП (+), ФК II.
Дифференциальная диагностика ревматоидной патологии, основанная на клинических рекомендациях.
| Проявления | Ревматический артрит | Остеоартрит | |
| Течение болезни | Медленное постоянно прогрессирующее | Острое начало и быстрое развитие | Болезнь развивается в течение длительного времени |
| Этиология | До конца не изучены причины развития, приводящие к аутоиммунному ответу | Стрептококковая бактериальная инфекция, перенесенная или настоящая | Постоянное давление, механическое воздействие, разрушение хрящевой ткани с возрастом |
| Симптоматика | Поражение вначале мелких, затем средних и крупных соединений. Острое начало с признаками воспаления и ухудшением общего состояния | Выраженное начало, сопровождающееся высокой температурой, интенсивной болью, интоксикацией и всеми признаками воспаления | Дискомфорт и неприятные ощущения возникают с возрастом при физической нагрузке и долгой ходьбе |
| Специфичность суставных поражений | Недуг затрагивает в основном мелкие суставы кистей рук и стоп, постепенно переходя на более крупные | Выраженный и внезапно возникающий болевой синдром в соединениях средней величины | Вначале поражаются межфаланоговые сочленения кистей и стоп, постепенно разрушая норвые хрящи |
| Основные внесуставные проявления | Ревматоидные узелки,поражения глаз, перикардиты, пневмониты и др. | Признаки общей интоксикации организма | Нет |
| Осложнения | Обездвижение суставов | Стойкое поражение сердца, нервной системы и др. | Потеря движения, вследствие разрушения сочленений |
| Лабораторные показатели | Наличие ревматоидных маркеров (ревматоидный фактор, СРБ и др.) | Антистрептогиалурони — дазы (АСГ) и антистрептолидазы (АСЛ-О) в анализах положительны | Отсутствуют специфические изменения |
| Рентгенологическая картина | Сужение суставной щели, разряжение костной ткани, признаки остеопороза | Могут отсутствовать ввиду обратимости воспалительного процесса | Признаки остеосклероза, остеопороза |
| Прогноз | Болезнь приводит к утрате трудоспособности, поэтому неблагоприятный | При адекватном лечении и профилактики- благоприятный | Сомнительный. Лечение может на долгое время отсрочить исход заболевания- инвалидизацию |
Современные тенденции в лечении ревматоидного артрита
По данным клинических рекомендаций основной целью медикаментозного лечения ревматоидного артрита является снижение активности воспалительного процесса и достижение ремиссии болезни. Проводить и назначать лечение должен врач — ревматолог, который в свою очередь может направлять пациента на консультации к другим узким специалистам: травматологам-ортопедам, неврологам, психологам, кардиологам и др.
Также врач-ревматолог должен проводить беседу с каждым больным на тему сроков продления ремиссии болезни. К профилактике рецидивов относится: отказ от вредных привычек, нормализация массы тела, постоянная физическая активность небольшой интенсивности, теплая одежда в зимний период, осторожность при занятии травмоопасными видами спорта.
- Нестероидные противовоспалительные препараты (нимесулид, кеторол) применяются для снятия всех признаков воспалительного процесса. Применяются как парентерально, так и в виде таблеток.
- Анальгетики (анальгин, баралгин) целесообразно применять при болях в острой фазе заболевания.
- Гормональные препараты глюкокортикоидного ряда (метилпреднизолон, дексаметазон) применяют ввиду побочных эффектов при выраженной клинической картине болезни, а также в запущенной стадии. Используются в виде таблеток, внутривенно, внутримышечно, а также внутрисуставных инъекциях.
- Базисные противовоспалительные препараты (метотрексат, лефлуномид), по клиническим рекомендациям, влияют на прогноз и течение патологического процесса, подавляя деструкцию костно-хрящевой ткани. Применяются чаще всего парентерально.
- Генно-инженерные биологические препараты (инфликсимаб, ритуксимаб, тоцилизумаб)
По данным клинических рекомендаций назначение дополнительной терапии: мультивитаминов, миорелаксантов, блокаторов протоновой помпы, антигистаминных препаратов, может значительно снизить риск побочных эффектов от медикаментов базисной терапии, а также улучшить общее состояние больного и прогноз недуга.
Роль заболевания в современном обществе
Ревматоидный артрит — тяжелое патологическое состояние, которое протекает с периодами обострения и ремиссии. Острая фаза, по клиническим рекомендациям, всегда сопровождается сильной болью и воспалением, которые значительно ухудшают работоспособность и общее состояние пациентов. Периоды стихания обострения характеризуются отсутствием или небольшой выраженностью симптомов воспаления. Распространённость заболевания ревматоидный артрит, по последним клиническим рекомендациям, среди общей популяции людей составляет около 1-2 %. Заболевание чаще начинается в среднем возрасте (после 40 лет), но могут поражаться все возрастные группы (например, ювенильный ревматоидный артрит). Женщины в 1,5-2 раза болеют чаще мужчин.
При обращении к специалисту на начальном этапе заболевания, грамотной диагностике и своевременном лечении, а также при выполнении всех рекомендаций врача можно на несколько лет поддерживать ремиссию заболевания и на долгие годы отсрочить потерю трудоспособности и физической активности.
Заключение
Несмотря на развитие медицины и ревматологии, в частности, в современном научном обществе до сих пор идут споры о происхождении, развитии и лечении ревматоидного артрита. Данный недуг не имеет специфической профилактики, и предугадать его начало практически невозможно. Однако существуют меры, которые помогут снизить риск развития данного недуга. К этим мероприятиям относят: укрепление собственного иммунитета, своевременное лечение инфекционных болезней, санация очагов воспаления, отказ от вредных привычек, соблюдение основ правильного питания, контроль массы тела, достаточное потребление овощей и фруктов, а также прохождение профилактических осмотров терапевта и педиатра (в случае ювенильного ревматоидного артрита).
Генная инженерия при ревматоидном артрите – новое подспорье при лечении заболеваний аутоиммунной природы, направленное на восстановление иммунных функций организма.
Коварство заболевания состоит в том, что его причиной являются сбои иммунных процессов, которые крайне сложно поддаются прогнозу и лечению. В этом состоит отличие РА от иных схожих недугов – ревматизма, ревматического, травматического, инфекционного и других видов артрита. Поэтому лечить этот вид заболевания необходимо путем воздействия на иммунные процессы организма.
Терапия биопрепаратами еще не завоевала должной популярности в силу внушительной стоимости этого вида лекарств. Однако современная генная инженерия постоянно внедряет новые разработки и методы производства препаратов, для того чтобы сделать их доступными большему кругу людей.
О том, как лечить ревматоидный артрит стволовыми клетками – виды биопрепаратов, их преимущества и особенности – мы расскажем в этой статье.
Краткий обзор
Генно-инженерные биологические препараты (ГИПБ) разработаны на основе антител мышиной, человеческой, химерической или гуманизированной этиологии.
Это так называемые иммуноглобулины – искусственно синтезированные иммунные клетки. Попадая в организм человека, они подавляют и уничтожают клетки вирусов, патогенные бактерии и инфекции. Поэтому моноклональные препараты при ревматоидном артрите – действенный способ полностью устранить причину заболевания и вернуть пациенту радость жизни.
Препараты генной инженерии, используемые при ревматоидном артрите, производят в таком порядке:
- Искусственно повышают иммунитет лабораторным животным.
- Стимулируют у них производство иммунных агентов, подавляющих определенные генетические группы.
- Выделяют клеточные клоны, стимулирующие процесс заживления тканей организма самостоятельно.
В генно-инженерном производстве для получения моноклональных антител практикуется использование бактериофагов – вирусов, подавляющих рост определенных микроорганизмов, являющихся носителями генного материала.
Достоинства терапии
Моноклональные антитела при ревматоидном артрите, помогают устранить саму первопричину болезни. Кроме того, генная биотерапия способна избавить и от иных заболеваний аутоиммунной, онкологической, пульмонологической, дерматологической этиологии, нормализовать процесс адаптации трансплантированного органа.
Лечение ревматоидного артрита на основе генно-инженерных биодобавок способствует подавлению активности аутоиммунных клеток, которые отторгают и разрушают хрящевые ткани суставов. Такой терапевтический эффект тормозит прогрессирование разрушительного процесса и болезнь уходит.
Моноклональные тела при ревматоидном артрите показали большую эффективность как базисные медикаментозные средства, воздействующие на первопричину развития недуга – аутоиммунный сбой.
По отзывам врачей, лекарства на основе стволовых клеток помогают значительно улучшить состояние хрящевой и костной ткани самых разных суставов: коленного, голеностопного, кисти и т. д. при артрите аутоиммунного типа.
Разновидности
При генно-инженерной терапии РА могут применяться следующие виды лекарств:
- Производимые на основе антител мышей. Эти медикаменты (Инфликсимаб) считаются средствами 1 поколения, уже значительно устарели и применяются довольно редко.
- Лечебные средства гуманизированного типа, представляющие собой гибрид антител мышей и человеческих клеток с высоким уровнем взаимодействия.
- Биопрепараты на основе иммунных клеток человека – самые действенные и популярные в генной медицине. Их наименований очень много – Алемтузумаб, Рамуцирумаб, Элотузумаб, Трастузумаб, Блинатумомаб.
- Биологические лекарства от ревматоидного артрита, на четверть состоящие из мышиных антител (Ремикейд).
Прием лекарств
Биологическое лечение РА – процесс длительный. Лекарства генной инженерии предназначены для инфузионного введения. Лекарства вводят постепенно, строго регулируя дозировки и отслеживая реакцию организма.
До назначения лечебного курса доктора направляют пациента на лабораторное исследование внутрисуставной жидкости. Конкретный препарат, дозировку и длительность его применения выбирается исходя из результатов этого анализа.
Побочные эффекты
Учитывая силу воздействия средств генной биологии, при их применении следует точно убедиться в отсутствии противопоказаний. В основном, таковые находятся в прочной взаимосвязи с возможными побочными эффектами на фоне приема биопрепаратов.
В число самых частых побочек входят:
- Инфекционные процессы, в том числе такие тяжелые, как заражение крови, туберкулез.
- Недуги онкологической этиологии.
- Заболевания гематологического характера: полицитемия, анемия.
- Серьезные сердечные дисфункции.
- Новые аутоиммунные нарушения.
- Тяжелые аллергические проявления.
Как говорилось ранее, противопоказания к приему ГИПБ идентичны возможным побочным явлениям. Перед началом терапии пациенту предлагается пройти ряд исследований, чтобы исключить латентный туберкулез. Это такие, как рентгенография, диаскинтест, кожно-туберкулиновое исследование, анализ крови на квантиферон-тест.
Чаще всего ГИПБ рекомендуется принимать в сочетании с базисными средствами «Метотрексат», «Лефлуномид», «Сульфасалазин». Иногда средства генной инженерии назначаются в качестве монотерапевтических. Однако при их комбинации с иммунодепрессантами наблюдается более выраженный терапевтический эффект, что подтверждается данными рентгенографических исследований.
Подводя итоги
Клетки моноклональных антител воздействуют на аутоиммунные возбудители ревматоидного артрита, блокируя их активность, препятствуя дальнейшему распространению недуга.
ГИБП при терапии РА устраняют патогенные комплексы из состава крови, предупреждая тем самым развитие повторных рецидивов заболевания.
Цена на эти группы препаратов, которая на порядок превышает средние показатели обусловлена сложностью и многоэтапностью их производства (10-20 тыс. руб.).
По мнению медицинских работников, лечиться генно-инженерными биологическими препаратами гораздо эффективнее в сравнении с традиционной методикой противоартритной терапии: НПВП, глюкокортикостероидами, физиотерапевтическим лечением.
Поэтому препараты генной инженерии считаются лучшим средством при терапии РА и иных сложноизлечимых заболеваний.
