Болезнь гоше лечение. Болезнь Гоше у ребёнка — к чему готовиться родителям. Краткая характеристика заболевания

Болезнь Гоше является самой распространенной из озлизосомных болезней накопления, развивающихся вследствие недостаточности фермента глюкоцереброзидазы, в результате чего во многих тканях, включая печень, селезенку, легкие, почки, мозг и костный мозг, накапливается глюкоцереброзид.

Сама по себе болезнь относится к редким заболеваниям. Ее развитие обусловлено наличием дефекта гена, который отвечает за синтез лизосомального гидролитического фермента бета — глюкоцереброзидазы. В статье представлены фото болезни Гоше, симптомы, характерные для заболевания, и его лечение.

Симптомы болезни Гоше

К симптомам болезни Гоше относится значительное и увеличение печени, вследствие чего в животе могут появиться боли, чувство преждевременного ложного насыщения и ощущение общего дискомфорта. Иногда печень может быть слабо увеличена по сравнению с селезенкой, за исключением случаев, когда селезенка удалена.

Часто из-за наличия заболевания возможно нарушение функций печени. Изменения, которые происходят в селезенке, могут вызвать анемию и проявление усталости, бледности кожных покровов, слабости. Могут также появиться симптомы , то есть в крови может снизиться количество тромбоцитов, что, в свою очередь, вызывает появление из носа частых кровотечений, гематом на теле без видимых причин, кровотечения десен и прочих гематологических проявлений.

Нередко симптомами болезни Гоше являются появление слабости костей, выраженных костных заболеваний, включая патологические переломы, артродез голеностопного сустава.

У больных детей может отмечаться нарушение роста. Важно знать, что болезнь Гоше обладает неоднозначными внешними проявлениями и более специфическими симптомами, которые могут отличаться у разных больных, что затрудняет процесс диагностики.

Болезнь Гоше бывает 3-х типов:

• тип 1 (доброкачественный): при нем отмечается отсутствие неврологических нарушений, наличие связи между висцеральными изменениями преимущественно с кроветворными органами, увеличение печени и селезенки, деструкция костной ткани, поражение почек, анемия, тромбоцитопения, лейкопения;

  Анемия, тромбоцитопения и лейкопения

• тип 2 (злокачественный): отмечается наличие грубых неврологических нарушений, проявляющихся с рождения — слабая сосательная и глотательная активность, обширное поражение головного мозга, судороги и ригидность конечностей, увеличение печени и селезенки. При данном типе заболевания ребенок умирает в первые 2 года жизни;
• тип 3: для него характерна вариабельность висцеральных и неврологических нарушений — проблемы с дыханием, координацией движения, глаз, проблемы с кровеносной системой, скелетные нарушения, значительное увеличение печени и селезенки. 3 тип является менее злокачественным по сравнению с типом 2.

Диагностика заболевания

Для диагностики болезни Гоше необходим комплексный подход: наличие клинической картины, лабораторные и другие методы диагностики (например, узи-исследование, рентегн костей).

Известно 3 основных метода выявления данного заболевания:

— ферментная диагностика (определение активности бета-глюкоцереброзидазы)


Это пожалуй самый точный метод, направленный на обнаружение в лейкоцитах крови человека активности маркерного фермента кислой глюкоцереброзидазы. При данной болезни наблюдается снижение активности указанного фермента менее 30% от нормы, на основании чего диагноз ставится практически безоговорочно.


— ДНК-диагностика

С помощью анализа ДНК предоставляется возможность обнаружения значительных генетических мутаций гена GBA. В основе этого метода диагностики заболевания лежит новейшая технология молекулярной биологии. Преимуществом метода является то, что с помощью него возможно осуществление ранней диагностики, к примеру, во время беременности.

Благодаря данному методу выявляется носитель болезни с вероятностью более 90%, обеспечивается возможность предсказания степени тяжести болезни в будущем, что невозможно ни одним другим методом диагностики.

— анализ костного мозга

В основе третьего метода диагностики заболевания лежит выполнение морфологического анализа костного мозга, благодаря чему предоставляется возможность выявления характерных для болезни Гоше изменений, происходящих в клетках костного мозга. На сегодняшний день данный метод практически не используется, поскольку с помощью него возможно диагностирование только больных, а не носителей заболевания.

С помощью узи-исследования врач просматривает селезенку и печень на предмет увеличения в размерах. Рентгенограмма костей позволяет адекватно оценить степень поражения костно-суставной системы (заметить наличие остеопороза, остеолизиса, остеосклероза и остеонекроза). В некоторых случаях прибегают к более чувствительному методу диагностики — магнитно-резонансной томографии.

Лечение болезни Гоше

Если раньше лечение болезни Гоше было только симптоматическим: удалялась чрезмерно увеличенная селезенка, разрушенные кости и пр., то на сегодняшний день весьма эффективно применяется метод заместительной ферментотерапии имиглюцеразой (Церезимом) — ферментом, который удалось получить с помощью генно-инженерных технологий.

Лечение заболевания таким способом состоит в назначении тяжелым больным внутривенных инъекций 1 раз в 2 недели для предупреждения необратимых поражений жизненно-важных органов и костно-суставной системы. При достижении положительной динамики врач прописывает поддерживающую терапию пожизненно. Тем, у кого болезнь Гоше протекает с небольшими осложнениями рекомендуют в основном постоянное наблюдение у специалиста.

Для профилактики остеопороза костей пациентам назначают соли кальция, бисфосфонаты, альфакальцидол, Остеогенон. Во время костных кризов больные принимают антибиотики и анальгетики.

Хочется отметить, что лечение болезни Гоше очень дорогостоящее и доступно далеко не каждому, поэтому в развитых странах пациенты лечатся в основном по государственным программам.

Эту наследственную патологию вызывают мутантные гены, которые есть одновременно у отца и матери. Первым ее описал французский доктор Гоше. Другое название – еврейская болезнь – связано с генетическими изменениями при браках близких родственников. Это характерно для евреев группы ашкенази – от патологии страдают 6% населения. В организме возникает дефицит фермента, расщепляющего липиды. Жирные вещества переполняют макрофаги – клетки иммунитета, что вызывает их мутацию. Это приводит к нарушению функций печени, селезенки, других органов.

Типы болезни

Реакция Гоше возникает в одном из трех вариантов:

• I тип. Самый частый вид недуга (1 из 50 тыс. новорожденных). Результаты анализов показывают изменения в крови, поражения нервной системы нет. Возможные осложнения – переломы костей, частые инфекции.
• II тип. Острый вид болезни (реакции) Гоше (частота – 1 случай на 100 тыс.). Стремительно прогрессирует у детей в возрасте до года. У ребенка идет отставание в развитии, малыши редко доживают до двух лет.
• III тип. Подострый синдром Гоше встречается у детей и взрослых (1 больной на 100 тыс. новорожденных), отличается быстрым развитием. У больных наблюдают расстройство координации движений, задержку полового развития.

Симптомы

При болезни Гоше, которая по МКБ-10 имеет код Е 75.2, изменяются клетки крови. Нарушается ее свертываемость, появляются гематомы, часто бывают кровотечения из носа. Общие симптомы заболевания:

• бледность кожных покровов;
• быстрая утомляемость и слабость;
• часты переломы;
• большие размеры живота;
• увеличение лимфатических узлов;
• низкий рост у ребенка;
• отеки, болезненность суставов;
• коричневые пятна на коже у взрослых;
• повышение артериального давления;
• трудности дыхания из-за поражения легких;
• высокий тонус мышц;
• судороги, параличи.

Увеличение селезенки и печени

Первые проявления болезни связаны с разрастанием измененных клеток Гоше в селезенке. Орган может увеличиться в 25 раз, вызвать нарушения в системе производства крови.

Есть риск разрыва селезенки.

Возникает цитопенический синдром, при котором снижается количество кровяных клеток – тромбоцитов, лейкоцитов и эритроцитов. Болезнь Ашкенази при поражении органа имеет следующие симптомы:

• частые кровотечения из носа;
• гематомы на теле;
• обильные менструации;
• головокружение, вялость, слабость из-за анемии;
• отсутствие аппетита.

Разрастание клеток Гоше в печени может увеличить ее размер в 10 раз. В органе накапливается жир, образуются рубцы.

Нарушение кровотока вызывает цирроз печени.

Симптомы расстройства функций органа:

• тошнота и изжога;
• пожелтение кожи, склер глаз;
• бессонница, депрессия.

Неврологические осложнения

Синдром Гоше приводит к поражению центральной нервной системы у ребенка и взрослого. У пациентов снижается интеллект, нарушается речь, возникают психозы. При тяжелой форме болезни возможна смерть больного. Неврологические осложнения реакции Гоше:

• высокий тонус мышц, судороги и спазмы;
• сложности глотания и дыхания;
• частые припадки;
• параличи;
• всплески эмоций;
• задержка развития у ребенка;
• косоглазие и нарушение зрения;
• изменение обоняния и вкуса;
• тремор конечностей;
• слабоумие.

Костные заболевания

Нарушение расщепления жира вызывает накопление клеток Гоше в костном мозге. Это приводит к остеопорозу, ослаблению суставов и костей. В результате возникают:

• разрушения позвонков;
• частые переломы без травм;
• скелетные деформации;
• сильные боли;
• искривления ног;
• неподвижность стопы и голени.

Повреждение головного мозга

При синдроме Гоше нередко происходит расстройство функций мозга. Нарушение сопровождают следующие симптомы:

• отставание умственного развития ребенка;
• расстройство памяти у взрослых;
• нарушение координации движений;
• гримасы лица и спазмы мышц глаз, гортани;
• снижение концентрации внимания;
• остановка дыхания и сложности с глотанием;
• изменения вкуса и обоняния;
• депрессия.

Диагностика

Врач осматривает больного, определяет изменение костей, увеличение селезенки или печени. Для диагностики болезни исключают недуги с похожими на реакцию Гоше симптомами:

• туберкулез костей, остеомиелит;
• гепатит;
• онкологию крови.

Методы исследований, которые помогают определить синдром Гоше:

• Общий и биохимический анализы крови. Они выявляют снижение активности фермента, падение количества лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов.
• Исследование костного мозга – определяет клетки Гоше.
• Анализ ДНК – обнаруживает изменения хромосомы. Результат устанавливает носительство болезни, дефицит фермента.
• Биопсия тканей, гистология – устанавливают клеточные изменения.

При подозрении на генетические болезни евреев применяют инструментальные исследования:

• Рентгенографию или КТ – отмечают нарушение структуры, плотности костей.
• УЗИ, МРТ – обнаруживают изменения печени, селезенки, определяют их размеры.

Лечение болезни Гоше

Пациенты с таким диагнозом состоят на диспансерном учете у гематолога. В России работает программа по обеспечению больных с реакцией Гоше бесплатными лекарствами. Полностью вылечить болезнь невозможно. Главные задачи терапии:

• Восполнить недостаток фермента в организме.
• Облегчить симптомы, улучшить качество жизни пациентов.

Тактика лечения зависит от типа болезни, состояния больного, включает мероприятия:

• На ранней стадии – введение препаратов с ферментами, которые останавливают изменения в органах.
• Переливание крови при анемии.
• Применение лекарств, которые устраняют симптомы заболевания.
• Ортопедические операции по восстановлению сломанных костей.
• При тяжелом состоянии – удаление селезенки, редко – печени, пересадка костного мозга.
• Замена пораженных суставов искусственными имплантатами.
• Контроль состояния пациента у травматолога, ортопеда, чтобы не допустить осложнений.

Специфическое

Важный метод терапии – введение лекарств, восполняющих дефицит фермента. Лечение пациента проводят всю жизнь, используют препараты Цередаза или Церезим . Их действие.

На сегодняшний день болезнь Гоше является одним из самых распространенных лизосомных заболеваний, при котором отмечается скапливание липидов - жировых веществ, в различных клетках и органах, что и приводит к их поражению.

Заболевание имеет генетическую форму происхождения и значительно ухудшает жизненный уровень пациентов.

Проявляется болезнь Гоше в виде дисфункции обменных процессов сфинголипидов, ответственных за трансляцию клеточного сигнала и клеточное распознавание. Особенно богата сфинголипидами нервная ткань, что и объясняет ее необратимое повреждение при данной патологии.

В результате генетической мутации и наследования пораженного гена возникает дефицит фермента глюкоцереброзидазы, способствующий разложению глюкозилцерамида жирных кислот. В результате глюкозилцерамид скапливается в макрофагах - мононуклеарных лейкоцитах и поражает место скопления. Таким резервуаром-накопителем может стать селезенка, печень, костный и головной мозг, легкие.

Болезни Гоше с одинаковой частотой подвержены и мужчины, и женщины. На сто человек населения хотя бы один является носителем патологического гена заболевания. Недуг впервые был описан Филиппом Гоше - французским врачом, в конце девятнадцатого века.

Типы наследования болезни Гоше

Наблюдения и исследования позволяют предположить два типа наследования заболевания. Типы наследования болезни Гоше подразделяются по происхождению на аутосомно-доминантные и аутосомно-рецессивные виды.

При аутосомно-доминантном наследовании ребенок получает патологию от одного из родителей. Аутосомно-рецессивное наследование происходит только в случае наследования пораженного гена от обоих родителей.

При болезни Гоше наблюдается преобладание второго типа наследования.

Кроме того, типы наследования болезни Гоше подразделяются на три общих подтипа, имеющих несколько отличительных особенностей.

Первый тип болезни является наиболее распространенным и наблюдается у 1 из 50000 родившихся детей. Симптомы болезни Гоше при этом могут проявиться как в детстве, так и в зрелом возрасте. К ним относятся поражение почек, увеличение селезенки и печени, лейкопения, анемия и тромбоцитопения. Больные испытывают постоянную усталость и слабость. Наблюдается ослабление скелетных костей.

Симптомы болезни Гоше второго типа начинают проявляться у малышей в первом полугодии - от 3 до 6 месяцев. Развитие второго типа встречается в два раза реже первого. Кроме увеличения селезенки и печени, наблюдаются значительные изменения в головном мозге, в результате чего нарушаются двигательные функции глаз, судороги и ригидность ног и рук, снижаются глотательные и сосательные способности. К сожалению, дети с таким типом заболевания с трудом доживают до 2 лет.

Хроническая нейропатическая форма заболевания, определяемая как третий тип, встречается с такой же частотой, как и предыдущая. Симптомы болезни Гоше в данном случае дополняются нарушением дыхания, скелетной патологией, заболеваниями крови.

Общими признаками для всех типов болезни могут быть - снижение уровня тромбоцитов, анемия, коричневый оттенок кожных покровов, отеки лимфатических узлов и суставов, неврологические отклонения.

При болезни Гоше увеличение селезенки до значительных размеров снижает аппетит, вследствие давления на живот. А дальнейшее увеличение может привести к ее разрыву. Заболевание провоцирует разрушение клеточного состава крови, печени, умственную отсталость, болевые синдромы.

Диагностика болезни Гоше

Диагностируется болезнь обычно без затруднений. Но ее симптомы могут быть приняты за проявление схожих болезней, поэтому очень важно поставить точный диагноз.

В связи с этим диагностика болезни Гоше должна проводиться и методом исключения.

Для точного определения болезни проверяется активность фермента по специализированному анализу крови. Анализ на фермент является самым эффективным для выявления болезни.

Проверяется количество лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов.

При необходимости проводится анализ ДНК для определения генетического фона.

Помимо данных форм диагностики болезни Гоше, для определения общего состояния организма проводятся рентгенологические исследования, компьютерная томография, ядерно-магнитное резонансное обследование. При нейрологических нарушениях проводится особое тестирование с помощью специальных тестов.

Лечение болезни Гоше

Наиболее эффективным и дорогостоящим методом лечения болезни Гоше 1 и 3 типа является внутривенная замена фермента рекомбинантной глюкоцереброзидазы. Эта процедура позволяет снизить объемы печени и селезенки, сократить скелетные нарушения и другие аномалии организма. В качестве альтернативы используют препарат Velaglucerase Alfa.

Применяется трансплантация костного мозга при не неврологической клинике заболевания. Но проведение трансплантации имеет определенный риск и рекомендуется только в исключительных случаях.

Спленэктомия - удаление селезенки, используется тоже только в случаях значительной угрозы.

При наличии прогрессирующей делают переливание крови. Иногда проводят хирургическую замену поврежденных суставов или трансплантацию печени.

Лечение болезни Гоше с помощью миглустата позволяет воздействовать на заболевание на молекулярном уровне.

Кроме того в лечении используются антибиотики, биофосфонаты и противоэпилептические препараты.

Болезнью Гоше принято называть нарушение метаболизма сфинголипидов, которое является ответной реакцией на дефицит фермента, разрушающего глюкоцеребразид, такое осложнение может привести к отложению глюкоцереброзида. Симптомами болезни Гоше чаще всего являются гепатоспленомегалия или изменения центральной нервной системы. Для того, чтобы верно диагностировать заболевание, необходимо провести цитохимические исследования лейкоцитов.

Является заболеванием, которое встречается не так часто, передается оно наследственно в том случае, когда оба родителя являются носителями дефектного гена. Первый раз болезнь Гоше увидела свет на страницах медицинских пособий в 1882 году.

Недостаток фермента бета-глюкоцереброзидазы в окруженных мембраной клеточных органоидах может привести к образованию большого количества питательной среды для микроорганизмов данного органического вещества в клетках системы макрофагов всего организма, как правило, этот процесс происходит и развивается в железах, а также в клетках костного мозга и селезёнки.

На сегодняшний день наука установила три вида болезни Гоше:

• Вид 1 чаще всего встречается у людей, прошедших этап полового созревания, а также носит постоянный характер, данный вид нельзя охарактеризовать наличием нейронопатии. Вид заболевания номер 1 можно назвать самым вялотекущим и часто встречающимся типом, при котором ЦНС не будет поражена.
• Вид 2, при котором объектами поражения становятся дети, не так распространен в науке. При таком типе заболевания, как правило, поражаются нейроны, что влечет за собой практически полное атрофирование всей нервной системы. При таком диагнозе ребенок умирает еще будучи младенцем.
• Вид 3 в науке принято называть «ювенильным», при данном виде симптомы процесса выражены в меньшей степени, в таком случае атрофирование нейронных клеток неизбежно. Стоить отметить, что вид 3 также встречается довольно редко. Данный тип заболевания ученые характеризуют постепенным, а также хаотичным присоединением всей нервной системы к данному процессу.

Тот факт, что заболевание Гоше может существовать в различных внешних формах, а также в состояниях, при которых наблюдается разная внутренняя структура, подтверждает разнообразие изменений в высокоструктурном гене глюкоцереброзидазы на хромосоме 1. Несмотря на это, заболевания различной степени серьезности могут прослеживаться среди одного данного генотипа. Главное место в вопросе о силе трансформации отводится резкому увеличению числа макрофагов в органах и тканях, что является ответной реакцией на возникновение большого количества глюкоцереброзида, однако, способы ее функционирования так и не известны.

Зигота Гоше, как правило, является подобием овала и имеет размер около 70-80 мм в диаметре, а также цитоплазму бледноватого цвета. Она вмещает в себе два или более ядра, обладающих повышенной пигментацией, которые смещаются к периферии. Посередине этих ядер находятся нитевидные белковые структуры, которые расположены симультанно по отношению друг к другу.

В процессе развития заболевания накапливается бета-глюкоцереброзид, который в итоге получает свое начало из распавшихся плазмалемм, имеет свойство становиться осадком в окруженных мембраной клеточных органоидах и образовывать продолговатые подобия труб, имеющие размер двадцать, а иногда и сорок мм длины, эти трубочки можно разглядеть при увеличении в 2-3 тысяч раз. Подобные зиготы можно обнаружить при ХМЛ, а также при опухоли системы В-лимфоцитов, так как в результате этих недугов наблюдается ускоренный процесс обмена бета-глюкоцереброзида.

Симптомы болезни Гоше

При нормальном состоянии наблюдается органическое вещество, разрушающее глюкоцеребразид, который осуществляет гидролиз глюкоцереброзиды, при этом образовывая глюкозу и керамиды. Если в процессе развития организма присутствовали повреждения органического вещества, полученные на генетическом уровне, то это может привести к тому, что клетки начнут захватывать и переваривать твердые частицы, тем самым создавая зиготы Гоше. Скопление данных зигот в пространствах
вокруг сосудов в веществе человеческого мозга провоцирует процесс замещения погибших или замещенных нейронов клетками глиями. Существуют 3 типа, которые отличаются по закономерности возникновения и распространения заболеваний различной этиологии, активности органического вещества, а также по характеру проявлений:

1 тип характеризуется наибольшей частотой возникновения – данный тип обнаруживается у 90% населения (не нейронопатический).

Активность, которую можно назвать остаточной, наблюдающаяся у органического вещества, имеет самый высокий показатель. Первые проявления могут возникнуть в период от 2 лет до самой старости. Основными симптомами являются , изменения в клетках костей, медленное развитие по части физиологии, запоздалая активность в процессе полового созревания, кровоизлияния в кожу. Последний симптом, сопровождающийся кровоизлияниями из носа, встречается довольно часто. После проведения рентгена, как правило, врачи обнаруживают, что окончания длинных костей были расширены, а костная пластина полости рта истончена.

2 тип характеризуется наименьшей частотностью возникновения (острый нейронопатический). При данном типе наблюдается понижение остаточной активности органического вещества. Первые серьезные признаки можно выявить в раннем возрасте – после рождения. Главные симптомы – это быстроразвивающиеся нарушения неврологии: неэластичность, к сожалению, данный тип в большинстве случаев приводит к смерти в возрасте примерно двух лет.

3 тип находится между самым часто встречающимся и самым редко встречающимся (подострый нейронопатический). Жизнедеятельность органического вещества, а также тяжесть заболевания, соответственно, имеют промежуточный характер между 1 и 2 типами. Первые симптомы данного типа можно обнаружить еще в детстве. Клинические проявления могут менять свои показатели в зависимости от разновидности, а также включать в себя , а также нарушение координации движений (Ilia), заражение органов и костных тканей (Nib) и дегенеративные заболевания ЦНС с помутнением роговицы (Шс). Если при данном типе пациент переживет подростковый этап, в дальнейшем он, как правило, живет еще долгое время.

Диагностика болезни Гоше

Диагностирование данной болезни обычно заключается в цитохимическом изучении лейкоцитов. Типы, а также носительство принято выявлять на основании анализа характера мутаций. Зиготы Гоше обладают диагностическим значением.

ВИДЕО

Лечение болезни Гоше

При 1 и 3 типах рекомендована заместительное лечение специальными комплексными препаратами с использованием плацентарной или рекомбинантной глюкоцереброзидазы; при 2 типе лечение, к сожалению, бесполезно, более того, вовсе неизвестно науке и медицине. При лечении происходит изменение фермента, осуществляемое для его быстрой и своевременной транспортировки в окруженный мембраной клеточный органоид. Пациентам, которые лечатся с помощью специальных комплексных препаратов, прописан каждодневный контроль уровня красящего вещества крови, а также бесцветных клеток крови; постоянное наблюдение за размерами печени и селезенки с помощью КТ или МРТ; постоянное наблюдение за поражениями костных тканей с полным наблюдением костной системы в целом, двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (dualenergy x-ray absorptiometry scanning) или МРТ.

Как правило, пациентам прописывают следующие препараты: Миглустат, который необходимо принимать в определенных дозах, а именно – трижды в день по сто мг внутрь, миглу-стат – данная разновидность медикамента снижает сосредоточение глюкоцереброзида, а также становится своеобразным выходом для пациентов, которые по определенным причинам не в состоянии проходить лечение с помощью замещающей энзимотерапии.

Обычно прописывается пациентам с малокровием, а также при снижении количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови, а также в том случае, когда селезенка прибавляет в размерах, что начинает вызывать дискомфорт.

Для основательного лечения пациентов, имеющих данную болезнь, врачи прибегают к или стволовых клеток, однако, данный вид лечения является наиболее опасным для здоровья и жизни пациента, поэтому используется максимально редко.

Болезнь Гоше (БГ) – наиболее частая форма наследственных ферментопатий, объединенных в группу лизосомных болезней накопления, в основе которой лежит дефект лизосомного фермента β-D-глюкозидазы (глюкоцереброзидазы), ответственного за катаболизм липидов. МКБ-10: Е75.5

Эпидемиология

Частота БГ в общей популяции 1:40000 – 1:70000. В популяции евреев-ашкенази (выходцев из Восточной Европы) частота встречаемости этого заболевания является более высокой и достигает 1:450 – 1:1000.

Этиопатогенез болезни Гоше

БГ наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Присутствие двух мутантных аллелей гена ассоциируется со значительным (£ 30% от нормального уровня) снижением каталитической активности глюкоцереброзидазы, что приводит к накоплению в лизосомах макрофагов неутилизированных липидов и образованию характерных клеток накопления (клеток Гоше). Следствием данного метаболического дефекта являются: хроническая активация макрофагальной системы, аутокринная стимуляция моноцитопоэза и увеличение абсолютного количества макрофагов, нарушение регуляторных функций макрофагов. Ген глюкоцереброзидазы картирован на хромосоме 1q21. В настоящее время описано более 300 различных мутаций, которые частично или полностью блокируют каталитическую активность фермента, и которые связаны с широким полиморфизмом клинических симптомов БГ.

Наиболее распространенными мутациями, составляющими около 60% всех мутаций гена глюкоцереброзидазы являются: N370S, L444P, 84GG, IVS2+1. Присутствие аллеля N370S “защищает” от поражения нервной системы. Напротив, инактивирующие точечные мутации, рекомбинантные аллели и внутригенные делеции сопряжены с накоплением продуктов дегенерации гликосфинголипидов в нервной ткани (нейроны, адвентициальные клетки, микроглия) и ассоциируется с развитием нейронопатических типов БГ.

Классификация. Типы болезни Гоше

В зависимости от клинического течения выделяют 3 типа болезни Гоше:

• тип 1 – не-нейронопатический (самый частый);
• тип 2 – инфантильный или острый нейронопатический;
• тип 3 – подострый нейронопатический;

При типах 2 и 3 в патологический процесс вовлекается нервная система, поэтому их называют нейронопатическими. Клинические проявления БГ типа 1 разнообразны. Возраст манифестации заболевания варьирует от 0 до 60 лет. БГ типа 1 имеет хроническое течение.

Клиническая картина характеризуется прогрессирующим увеличением паренхиматозных органов (печени и селезенки), панцитопенией и патологией трубчатых костей скелета:

• гепатоспленомегалия;
• геморрагический синдром;
• костные боли (костные кризы);
• нарушение подвижности в суставах, обусловленное асептическим некрозом;
• патологические переломы;
• задержка физического и полового развития;
• астенический синдром.

Постоянный и наиболее ранний признак заболевания – спленомегалия. При пальпации селезенка имеет плотную консистенцию. Размеры селезенки при БГ могут превышать норму в 5-80 раз.

По мере прогрессирования спленомегалии в селезенке могут развиваться инфаркты и фиброзные изменения, которые не имеют клинических проявлений. Гепатомегалия при БГ выражена в меньшей степени, чем спленомегалия и развивается, как правило, в более поздние сроки. Исключение составляют больные после спленэктомии, у которых в отсутствии лечения может наблюдаться значительная гепатомегалия. Функция печени, как правило, не страдает. В редких случаях отмечается незначительное повышение сывороточных трансаминаз. При прогрессировании БГ может развиться портальная гипертензия. Геморрагический синдром, связанный с тромбоцитопенией и нарушением функции тромбоцитов, проявляется в виде подкожных гематом, кровоточивости слизистых оболочек и длительных кровотечений после малых оперативных вмешательств. Поражение легких встречается редко (1-2% больных), преимущественно у спленэктомированных пациентов, и проявляется как интерстициальное заболевание легких или поражение легочных сосудов с развитием симптомов легочной гипертензии. Типичным проявлением БГ типа 1 является поражение костно-суставной системы, которое протекает от бессимптомной остеопении и колбообразной деформации дистальных отделов бедренных костей (колбы Эрленмейера) до тяжелейшего остеопороза с множественными патологическими переломами и ишемическими некрозами, ведущими к развитию вторичных остеоартрозов и, как следствие, необратимых ортопедических дефектов. У большинства больных с БГ наблюдаются хронические боли в костях. Характерны костные кризы, сопровождающиеся мучительными болями в костях, гиперемией и болезненностью в области суставов, снижением двигательной активности, лихорадкой, ознобом. На пике криза отмечаются высокий лейкоцитоз и повышенная скорость оседания эритроцитов. Именно поражение костно-суставной системы определяет тяжесть течения БГ и качество жизни пациентов.

Основные симптомы заболевания при БГ типа 2 возникают в первые 6 мес. жизни. Течение заболевания – быстро прогрессирующее. Клинический симптомокомплекс включает признаки поражения нервной системы и внутренних органов:

• гепатоспленомегалия;
• нарушение глотания, поперхивание, часто осложняющиеся аспирационной пневмонией;
• тризм, билатеральное фиксированное косоглазие, прогрессирующая спастичность с ретракцией шеи, гиперрефлексия, положительный симптом Бабинского и другие патологические рефлексы;
• прогрессирующая задержка психомоторного развития и потеря ранее приобретенных навыков;
• тонико-клонические судорожные приступы, резистентные к противосудорожной терапии.

Главной особенностью клинических проявлений БГ типа 3 является то, что наряду с поражением паренхиматозных органов (гепатоспленомегалия) наблюдаются неврологические проявления, сходные с таковыми при типе 2 БГ, но менее тяжело выраженные и возникающие, как правило, в возрасте от 6 до 15 лет и позже:

• окуломоторные расстройства;
• снижение интеллекта (от незначительных изменений до тяжелой деменции);
• экстрапирамидная ригидность;
• мозжечковые нарушения;
• расстройства речи, письма;
• поведенческие изменения, эпизоды психоза;
• миоклонии, генерализованные тонико-клонические судороги.

В большинстве случаев течение заболевания медленно прогрессирующее.