Мужские хромосомы. Y-хромосома на что оказывает влияние и за что отвечает? Женская половая х-хромосома участвует в производстве сперматозоидов

Елена Шведкина об одном из самых распространенных генетических заболеваний - больные жалуются на бесплодие, эректильную дисфункцию, гинекомастию и остеопороз

Синдром Клайнфельтера  - генетическое заболевание, характеризующееся дополнительной женской половой хромосомой Х (одной или даже несколькими) в мужском кариотипе ХY . При этом в мужских половых железах - яичках - образуется недостаточно половых гормонов.

Как известно, генетический набор человека насчитывает 46 хромосом, из которых 22 пары называются соматическими, а 23‑я пара - половая. Женщины имеют пару половых хромосом ХХ , а мужчины - ХY . Для синдрома Клайнфельтера обязательно наличие мужской Y-хромосомы, поэтому, несмотря на дополнительные Х -хромосомы, пациенты всегда являются мужчинами.

Классификация: виды кариотипов при синдроме Клайнфельтера

По количеству дополнительных Х-хромосом различают следующие варианты синдрома Клайнфельтера:

• 47,ХХY  - наиболее часто встречающийся
• 48,ХХХY
• 49,ХХХХY

Кроме того, к синдрому Клайнфельтера также относят мужские кариотипы, включающие, помимо дополнительных Х -хромосом, дополнительную Y -хромосому - 48,ХХYY . И, наконец, среди пациентов с этим синдромом встречаются лица с мозаичным кариотипом 46,ХY /47,ХХY (то есть часть клеток имеет нормальный хромосомный набор).

История открытия синдрома

Синдром получил свое название в честь Гарри Клайнфельтера - врача, в 1942 году впервые описавшего клиническую картину болезни. Клайнфельтер с коллегами опубликовали отчет об обследовании 9 мужчин, объединенных общими симптомами, такими как слабое оволосение тела, евнухоидный тип телосложения, высокий рост и уменьшенные в размерах яички. Позднее, в 1956 г., генетики Планкетт и Барр (Е. R. Plankett, М. L. Barr) обнаружили у мужчин с синдромом Клайнфельтера тельца полового хроматина в ядрах клеток слизистой оболочки полости рта, а в 1959 году Полани и Форд (P. E. Polanyi, S. E. Ford) с сотрудниками показали, что у больных в хромосомном наборе имеется лишняя Х -хромосома.

Активные исследования данной патологии велись в 70‑х годах в США. Тогда всех новорожденных мальчиков подвергали кариотипированию, в результате чего удалось достоверно выявить распространенность и генетические особенности синдрома Клайнфельтера.

Любопытно, что мыши также могут иметь синдром трисомии по половым хромосомам XXY, что позволяет эффективно использовать их в качестве моделей для исследования синдрома Клайнфельтера.

Распространенность заболевания

Синдром Клайнфельтера является одним из наиболее распространенных генетических заболеваний: на каждые 500 новорождённых мальчиков приходится 1 ребёнок с данной патологией.

Кроме того, синдром Клайнфельтера - третья по распространенности эндокринная патология у мужчин (после сахарного диабета и патологии щитовидной железы) и наиболее частая причина врожденного нарушения репродуктивной функции у мужчин.

На сегодняшний день около половины случаев синдрома Клайнфельтера остаются нераспознанными. Часто такие пациенты обращаются за помощью по поводу бесплодия, эректильной дисфункции, гинекомастии, остеопороза, анемии и пр. без установленного ранее диагноза.

Этиология и причины нарушения

Синдром Клайнфельтера относится к генетическим заболеваниям, не передающимся по наследству, поскольку больные, за редким исключением, бесплодны. Патология, как правило, возникает в результате нарушения расхождения хромосом на ранних стадиях формирования яйцеклеток и сперматозоидов. При этом синдром Клайнфельтера, возникающий за счет нарушения в женских половых клетках, встречается в три раза чаще. Мозаичные формы обусловлены патологией деления клеток на ранних стадиях эмбриогенеза, поэтому часть клеток у таких пациентов имеет нормальный кариотип. Причины нерасхождения половых хромосом и нарушения деления клеток на самых ранних стадиях эмбриогенеза до сих пор малоизучены. В отличие от других хромосомных заболеваний, влияние возраста родителей отсутствует или выражено незначительно.

Ранние признаки

В отличие от большинства заболеваний, связанных с нарушением количества хромосом, внутриутробное развитие детей с синдромом Клайнфельтера проходит нормально, склонности к преждевременному прерыванию беременности не наблюдается. Так что в младенческом и раннем детском возрасте заподозрить патологию практически невозможно. Более того, клинические признаки классического синдрома Клайнфельтера проявляются, как правило, только в подростковом периоде. Однако есть симптомы, которые позволяют заподозрить наличие синдрома Клайнфельтера в препубертатном периоде:

• высокий рост (пик прибавки роста приходится на период между 5–8 годами);
• длинные ноги (непропорциональное телосложение);
• высокая талия.

У части пациентов наблюдается некоторая задержка в развитии речи.

В подростковом возрасте синдром часто проявляется гинекомастией, которая при данной патологии имеет вид двустороннего симметричного безболезненного увеличения грудных желез. Так как такого рода гинекомастия часто наблюдается у совершенно здоровых подростков, этот симптом часто остается без внимания. В норме подростковая гинекомастия бесследно исчезает в течение нескольких лет, у пациентов же с синдромом Клайнфельтера обратной инволюции грудных желез не происходит. В некоторых случаях гинекомастия может не развиваться вовсе, и тогда патология проявляется признаками андрогенной недостаточности уже в постпубертатный период.

Симптомы андрогенной недостаточности при синдроме Клайнфельтера

Андрогенная недостаточность при синдроме Клайнфельтера связана с постепенной атрофией яичек, что приводит к снижению синтеза тестостерона. Степень недостаточности андрогенов резко варьирует.

В первую очередь обращают на себя внимание внешние признаки гипогонадизма:

• скудная растительность на лице или же полное ее отсутствие;
• рост волос на лобке по женскому типу;
• волосы на груди и других частях тела отсутствуют;
• маленький объем яичек (2–4 мл) и их плотная консистенция (патогномоничный признак).

Поскольку дегенерация половых желез, как правило, развивается в постпубертатный период, у большинства пациентов размеры мужских половых органов, за исключением яичек, соответствуют возрастным нормам.

Пациенты могут жаловаться на ослабление либидо и снижение потенции. У многих мужчин с синдромом Клайнфельтера половое влечение вовсе не возникает, а некоторые - напротив, заводят семью и живут нормальной половой жизнью. Наиболее постоянный признак патологии - бесплодие, именно оно чаще всего становится причиной обращения таких пациентов к врачу. У 10 % мужчин с азооспемией обнаруживают синдром Клайнфельтера.

Всем пациентам с нарушениями сперматогенеза необходимо определять кариотип для исключения или подтверждения диагноза синдрома Клайнфельтера.

Недостаток андрогенов приводит к развитию остеопороза, анемии и слабости скелетной мускулатуры. У трети больных можно наблюдать варикозное расширение вен голеней.

Андрогены влияют на обмен веществ, поэтому больные с синдромом Клайнфельтера склонны к ожирению, нарушению толерантности к глюкозе и сахарному диабету второго типа.

Доказана предрасположенность таких пациентов к аутоиммунным заболеваниям (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, аутоиммунные заболевания щитовидной железы и другие).

Психологические особенности

Коэффициент интеллекта у больных с классическим синдромом Клайнфельтера варьирует от значений ниже среднего до показателей, значительно превышающих средний уровень. Однако во всех случаях отмечается диспропорция между общим уровнем интеллекта и вербальными способностями, так что нередко пациенты с достаточно высоким IQ испытывают трудности при восприятии больших объемов материала на слух, а также при построении фраз, содержащих сложные грамматические конструкции. Такие особенности причиняют пациентам много неприятностей в период обучения и нередко продолжают сказываться на профессиональной деятельности.

Данные о психологических особенностях больных с синдромом Клайнфельтера достаточно противоречивы, однако большинство специалистов оценивают пациентов как скромных, робких людей с несколько заниженной самооценкой и повышенной чувствительностью. Есть данные, свидетельствующие о склонности пациентов с синдромом Клайнфельтера к гомосексуализму, алкоголизму и наркомании. Сложно сказать, вызваны ли особенности психики у таких больных непосредственным влиянием хромосомной аномалии, или же это реакция на проблемы в сексуальной сфере.

В отношении разных цитогенетических вариантов синдрома Клайнфельтера справедливо правило, что с увеличением количества дополнительных Х -хромосом увеличивается количество и выраженность патологических симптомов.

Диагностика синдрома Клайнфельтера

Во многих странах синдром Клайнфельтера часто диагностируется ещё до рождения ребёнка, так как многие женщины позднего детородного возраста, в связи с высоким риском генетических дефектов у будущего потомства, используют пренатальную генетическую диагностику плода. Нередко пренатальное выявление синдрома Клайнфельтера является поводом для прерывания беременности, в том числе и по рекомендации врачей. В России анализ кариотипа будущего ребёнка проводится крайне редко.

При подозрении на синдром Клайнфельтера проводят лабораторный анализ крови для определения уровня мужских половых гормонов. Необходима дифференциальная диагностика с другими заболеваниями, протекающими с проявлениями андрогенной недостаточности. Точный диагноз синдрома Клайнфельтера ставят на основании изучения кариотипа (набора хромосом) больного.

Исследования, необходимые для подтверждения диагноза

У всех мужчин с резко повышенными концентрациями гонадотропинов необходимо исключить синдром Клайнфельтера, так как нередко первый лабораторный признак этой генетической патологии - повышение в крови концентрации гонадотропинов при нормальном содержании общего тестостерона.

Синдром Клайнфельтера необходимо дифференцировать от других форм первичного гипогонадизма. В любом случае при повышении уровня ФСГ в крови необходимо определение кариотипа для исключения в первую очередь синдрома Клайнфельтера.

Лечение

Цели лечения синдрома Клайнфельтера:

• Восстановление нормального содержания тестостерона
• Восстановление сексуальной функции
• Ликвидация метаболических нарушений

При клинически выраженной патологии необходима пожизненная заместительная терапия препаратами тестостерона. Адекватная терапия позволяет не только улучшить внешний вид и общее самочувствие больного, но и вернуть способность к нормальной половой жизни. Кроме того, заместительная терапия предупреждает развитие остеопороза, купирует мышечную слабость. В юном возрасте лечение необходимо начинать сразу же после постановки диагноза. При синдроме Клайнфельтера лучше использовать препараты тестостерона длительного действия:

• смесь эфиров тестостерона в виде масляного раствора, инъекции которого необходимо делать 2–3 раза в месяц;
• тестостерона ундеканоат в виде масляного раствора - препарат-депо с замедленным высвобождением действующего вещества - инъекции 1 раз в 3 месяца.

Гормонолечение при наличии Х хромосомы у мужчин должно носить постоянный характер. Дозу препарата подбирают индивидуально под контролем уровня тестостерона и ЛГ в сыворотке крови.

Уже развившаяся гинекомастия при синдроме Клайнфельтера не подвергается инволюции даже в случае адекватного лечения, поэтому часто приходится прибегать к хирургической коррекции (мастэктомии).

Для профилактики таких сопутствующих заболеваний, как ожирение и сахарный диабет второго типа, больным рекомендуют придерживаться диеты и следить за собственным весом.

Мониторинг пациентов с синдромом Клайнфельтера следует осуществлять не реже 1 раза в 6–12 месяцев. Он должен включать следующие исследования:

• общий анализ крови для оценки уровня гемоглобина и гематокрита;
• гормональный анализ крови, включающий определение тестостерона и ЛГ (проводится на фоне лекарственной терапии за 1–2 дня до очередной инъекции тестостерона);

В организме каждого мужчины присутствует так называемая «Y-хромосома», которая и делает мужчину мужчиной. Обычно хромосомы в ядре любой клетки располагаются попарно. Вот и для Y-хромосомы есть соответствующая пара – X-хромосома. При зачатии будущий новый организм наследует всю свою генетическую информацию от родителей (половину хромосом от одного родителя, половину – от другого). От матери он может унаследовать только X-хромосому. От отца – либо X, либо Y. Если в плоде собираются две X-хромосомы, родится девочка. Если X и Y вместе – мальчик (две Y-хромосомы в одном организме оказаться не может). В течение долгих лет генетики считали, что никакой другой полезной функции на Y-хромосому природой не возложено. Однако они ошибались.

К зиме генетики надеются полностью расшифровать генетический код, заложенный в Y-хромосоме. Расшифровка Y-хромосомы входит в проект по расшифровке генома человека, который осуществляется международной группой генетиков. Информация о генетической карте этой хромосомы крайне важна, так как именно в ней лежат ответы на вопросы о причинах мужского бесплодия. Однако уже сейчас в ходе исследования стало понятно, что Y-хромосома далеко не так проста, как казалось вначале.

В течение почти ста лет генетики считали, что крохотная хромосома (а Y-хромосома действительно является самой маленькой в человеческом организме, заметно меньше, чем ее пара – X-хромосома) является просто «заглушкой». Первые догадки, что хромосомный набор мужчин отличается от такового у женщин, были выдвинуты в 1920-х годах. Y-хромосома стала первой хромосомой, обнаруженной с помощью микроскопа. Но сопоставить Y-хромосому хоть какую-то наследственную генетическую информацию оказалось невозможным; для X-хромосомы же исследовательские технологии тех времен (изучение нескольких поколений семей на предмет выявления наследственных признаков) вполне подошли.

В середине 20 века генетики имели «на подозрении» несколько весьма специфических генов, которые могли содержаться в Y-хромосоме. Однако в 1957 году, на собрании Американского Общества Человеческой Генетики, все эти теории оказались разрушенными. Y-хромосома была официально признана «пустышкой», не несущей в себе никакой важной наследственной информации. Утвердилась точка зрения, что «да, Y-хромосома несет в себе какой-то ген, определяющий пол человека, но больше на нее не возложено никаких функций».

И только сейчас генетики стали понимать, что Y-хромосома – нечто уникальное в мире генов. Она чрезвычайно узко специализирована: все гены, содержащиеся в ней (а их там оказалось около двух дюжин), либо отвечают за производство спермы организмом мужчины, либо отвечают за «сопутствующие» процессы. И, естественно, самый важный ген в этой хромосоме – SRY, тот самый ген, при наличии которого человеческий зародыш развивается по мужскому пути

Мысль достаточно тривиальная: чем больше мы узнаем о предмете, тем больше проблем возникает и тем шире становится круг нашего незнания.

Когда мы не знали, что такое наследственность, круг нашего незнания об этом предмете был очень узок, и самой важной проблемой казалось-правы ли анималькулисты, которые считали, что в каждом сперматозоиде содержится маленький человечек, или овисты, которые помещали этого человечка в яйцеклетку. Круг нашего незнания значительно расширился, когда мы узнали, что наследственный материал находится в хромосомах. Еще шире он стал, когда оказалось, что хромосомы разные. Выделили группу аутосом — хромосом, которые присутствуют в клетках мужчин и женщин, и пару половых хромосом. У женщин эта пара представлена двумя хромосомами X , а у мужчин одна X, а другая Y.

Буквой X в математике обозначается неизвестная величина. Что же, X — самая неизвестная хромосома ? Это как на нее посмотреть. Из всех хромосом человека и других животных она — самая изученная. И поэтому круг нашего незнания о ней наиболее широк. Вернее, их несколько, этих кругов.

Круг 1: Определение пола

В школьном учебнике написано, что все клетки тела женщины имеют две Х-хромосомы, а мужчины — одну X и одну Y. При образовании половых клеток парные хромосомы расходятся в разные клетки так, что каждая яйцеклетка получает по одной X-хромосоме. Среди сперматозоидов половина несет Х-хромосому, половина — Y. В результате при оплодотворении получается половина девочек, XX, и половина мальчиков, XY. А кем будет новорожденный с хромосомам и XXY ? Мальчиком. А с одной X без Y? Девочкой. Отсюда следует, что ключевую роль в определении пола играет Y-хромосома. Именно на Y-хромосоме находится ген-регулятор SRY. Он запускает дифференцировку XY эмбрионов по мужскому типу.

Ранние стадии эмбрионального развития XX- и XY-зародышей абсолютно идентичны. У тех и других в свое время образуются зачатки и мужского, и женского репродуктивного тракта, а зачатки половых желез -гонад и вовсе одинаковы. На определенном этапе эмбриогенеза у XY-зародышей недифференцированный зачаток гонад начинает развиваться по мужскому типу. После этого мужские гонады выделяют два гормона: один стимулирует развитие мужского полового тракта, другой — инволюцию женского. Иными словами, чтобы получить мальчика, надо кое-что сделать. Если не делать ничего — получится девочка.

Ген (или гены), которые делают это кое-что-запускают дифференцировку гонад по мужскому типу со всеми вытекающими последствиями, — находятся в Y-хромосоме. В редких случаях этот ген перемещается с Y на X, и тогда мы получаем XX особей мужского пола и соответственно XY особей женского пола.

Этот ген SRY (Sex reversal Y) сейчас выделен и расшифрован. Его роль в детерминации мужского пола была показана в прямом опыте. ДНК этого гена ввели в оплодотворенную ХХ-яйцеклетку мыши и получили ХХ-самца.

Итак, мы теперь имеем в руках ген мужского пола и знаем, что он работает. Мы также знаем, где, когда и как долго он работает. Где? В зачатке еще не дифференцированных по полу половых желез. Когда? Когда зачаток уже есть, но еще не дифференцирован. Как долго? У мыши день-полтора. Когда дифференцировка гонады завершается, он уже не нужен. Что он делает? Синтезирует белок, который связывается с другим геном, находящимся в девятой хромосоме человека, и активирует его к производству белка, который в свою очередь или непосредственно запускает дифференцировку гонад по мужскому типу, или опять же связывается с третьим геном, который неизвестно где находится и что делает.

Круг 2. Компенсация дозы

Интересно заметить: Х-хромосома млекопитающих содержит 5% от общего числа генов, a Y — такую малость, что и говорить не о чем. Но тогда получается, что у всякой женщины на 5% больше генов, чем у любого сколь угодно красивого и умного мужчины.

Есть несколько способов преодоления этого дисбаланса, или компенсации избыточной дозы генов у самок. У самцов насекомых единственная X-хромосома работает вдвое активнее, на уровне двух Х-хромосом насекомых-самок. У гермафродитов нематод, выполняющих самочьи функции, каждая из двух Х-хромосом работает вполсилы по сравнению с единственной Х-хромосомой самцов.

Млекопитающие выбрали третий путь. В каждой клетке организма самки работает только одна Х-хромосома, а вторая молчит: она практически полностью инактивирована и очень плотно упакована.

Инактивация происходит довольно рано в ходе эмбрионального развития. На самых ранних стадиях работают обе Х-хромосомы. Затем часть клеток специализируется на выполнении питающей функции. (Позднее эти клетки войдут в состав плаценты.) И в этих клетках необратимо «выходит из игры» — инактивируется одна из Х-хромосом, и именно та, что была получена от отца. Остальные клетки некоторое время остаются неспециализированными и при этом пользуются услугами обеих Х-хромосом. Они называются клетками внутренней массы эмбриона, и далее, в результате процесса дифференцировки, из них формируется собственно эмбрион. Этот процесс как раз и сопровождается выключением одной из Х-хромосом. Однако выбор хромосомы, подлежащей инактивации, происходит случайно: в одной клетке инактивируется отцовская Х-хромосома , в другой — материнская. (Так этот процесс идет у всех млекопитающих, включая человека и исключая сумчатых. У сумчатых во всех клетках инактивируется Х-хромосома, полученная от отца. Не спрашивайте меня почему. Так получилось.) При этом единожды сделанный выбор не пересматривается. Если в некой клетке-прародительнице отключилась материнская Х-хромосома, то во всех дочерних, внучатых и т. д. клетках она же останется выключенной.

Рассмотрим этот процесс на кошках. Ген рыжей окраски находится у них вХ-хромосоме. Если мы скрестим рыжую кошку с черным котом, то все их сыновья будут рыжими (X от матери, У от отца), а дочери — черепаховыми. В момент дифференцировки пигментных клеток у самок-эмбрионов в одних клетках инактивируется отцовская Х-хромсосома с черным геном, а в других материнская с рыжим геном. И те и другие производят клоны клеток, в которых сохраняется и воспроизводится неактивное состояние соответствующих Х-хромосом. Поскольку дочерние клетки обычно располагаются рядом, то мы и видим на шкурке у черепаховых кошек рыжие и черные пятна. В первых инактивирована X-хромосома с черным геном, во вторых-с рыжим.

Я уже сказал, что инактивированное состояние сохраняется стабильно в ряду клеточных поколений во всех клетках тела. Половые клетки — исключение из этого правила. В их предшественниках инактивация происходит, но при образовании самих половых клеток молчавшая несколько клеточных поколений Х-хромосома реактивируется. Это у самок. У самцов, наоборот, инактивируется единственная Х-хромосома . Но об этом мы поговорим подробнее в третьем круге, а пока вернемся к нашим самкам.

Наши предки имели недифференцированные половые хромосомы (1). Затем на одной из них возник ген-регулятор мужского пола — SRY (2). Для того, чтобы предотвратить перенос этого гена с Y-хромосомы на X, возник запрет на спаривание между большими частями этих хромосом (3). Часть Y-хромосомы, исключенная из спаривания, постепенно деградировала (4).

До сих пор мы находились в пределе круга знаний школьного учебника. А сейчас вступаем на круги незнания.
Оказывается, клетки умеют считать свои Х-хромосомы. Посчитав, они поступают по правилу: только одна Х-хро-мосома должна быть активна в диплоидной клетке (имеющей нормальный двойной набор аутосом). Все, что сверх этого, -должно быть инактивировано. То есть если клетка диплоидная, но имеет четыре Х-хромосомы, то три из них молчат. Если же клетка тетраплоидная (четверной набор аутосом) и те же четыре Х-хромосомы, то две молчат, две работают. Как клетки производят эту калькуляцию — никто не знает, хотя это очень любопытно. Ни одна из аутосом на такое не способна. Может быть, клетка учитывает объем ядра, который пропорционален плоидности?

Следующий вопрос: что-то (так и хочется сказать: кто-то) заставляет одну из Х-хромосом инактивироваться или она это делает сама и добровольно? Пока неясно. Мы можем подозревать, что сигнал приходит извне от загадочного счетного устройства. Далее опять пробел в наших знаниях, заполненный самыми правдоподобными фантазиями, которые ограничены (наконец-то!) некоторыми фактами. На Х-хромосоме существует ген, который активно работает на инактивированной Х-хромосоме. Продуктами данного гена являются очень большие молекулы специфической РНК, названой XIST — X-inactive specific transcript. Эти молекулы не используются в качестве матриц для синтеза белков, а работают сами по себе. Они, несомненно, принимают участие в установлении неактивного состояния, так как Х-хромосома, у которой отсутствует район гена XIST, никогда не инактивируется. Если же ген XIST искусственно перенести на аутосому, то она инактивируется. Ген XIST был выделен и проанализирован. Его активные участки оказались очень сходными у человека, мыши и других млекопитающих.

XIST действует только на ту хромосому, которая его произвела, а не инактивирует все подряд. Создается впечатление, что молекулы XIST действуют строго локально, как бы расползаясь вдоль по хромосоме от места синтеза. Молекулы XIST окутывают Х-хромосому, словно кокон и очень хочется написать — тем самым выключают ее из активной работы. Но увы. Строгих доказательств тому нет, а даже наоборот. Существуют данные, что удаление района гена XIST из уже инактивированной Х-хромосомы не приводит к восстановлению ее активного состояния. А как же тогда происходит поддержание неактивного состояния Х-хромосомы в ряду клеточных поколений, при чем тут XIST? Видимо, в момент установления инактивированного статуса, активный ген XIST жизненно необходим, а потом в нормальных инактивированных Х-хромосомах XIST синтезируется постоянно. Зачем? Кто его знает. Наверное, на всякий случай.

Я все время говорил, что одна из Х-хромосом у самок инактивируется. Но до сих пор умалчивал о том, что инактивация никогда не бывает полной. Ряд генов неактивной Х-хромосомы ускользает от инактивации. Понятно, почему (но непонятно как) избегает инактивации район спаривания с Y-хромосомой. Дело в том, что в данном районе находятся гены, присутствующие и на Х- и на Y-хромосомах: то есть и у XY-самцов таких генов по паре, и у XX-самок их столько же — этим генам не нужна компенсация дозы. Но откуда механизм Х-инактивации знает, что их трогать не надо, — остается загадкой.

И уж, казалось бы, совсем незачем инактивировать единственную Х-хромосому у самцов. Тем не менее это регулярно происходит. Но тут начинается уже третий круг незнания.

Круг З: Х-хромосома у самцов

Инактивация единственной Х-хромосомы у самцов происходит в предшественниках сперматозоидов. Они, клетки-предшественники, как и все клетки тела самцов, содержат двойной (диплоидный)набор аутосом и пару половых хромосом X и Y. В сперматозоидах же (как и в яйцеклетках) количество хромосом должно быть вдвое меньше — каждая хромосома в одном экземпляре. Тогда после оплодотворения двойной набор восстановится, и все начнется сначала. Как верно говорил В.И.Ленин, обращаясь не то к меньшевикам, не то к ликвидаторам, а может, и к отзовистам: «Прежде чем объединиться, необходимо размежеваться».

Процесс клеточного деления, при котором происходит редукция числа хромосом в половых клетках, называется мейозом. И в ходе этого процесса хромосомам, прежде чем размежеваться, приходится объединиться. На начальных стадиях мейоза каждая хромосома находит свою пару (не спрашивайте меня, как она это делает — это отдельная и преобширнейшая область незнания) и сливается с ней по всей длине. При этом хромосомы могут обмениваться участками. Когда спариваются две Х-хромосомы в мейозе у самок, проблем не возникает.

Хотя нет, проблема возникает, но заблаговременно устраняется. Проблема в том, что до вступления в мейоз одна из Х-хромосом находится в инактивированном и, следовательно, в плотно упакованном состоянии. Ее ДНК закрыта не только для транскрипции (синтеза РНК), но и для узнавания своей активной парой. Поэтому, а вернее, для этого она реактивируется непосредственно перед вступлением в мейоз (Понятно для чего, но непонятно как.)

У самцов в мейозе проблема прямо противоположного свойства. Х-хромосома одна и Y — одна, и они должны объединиться, чтобы потом размежеваться. А у них всего-то и общего друг с другом, что небольшой район спаривания. По сходству этих районов они друг друга и опознают, и в этом районе (простите за тавтологию) спариваются и обмениваются участками.

А что же те части, которые различны у Х- и Y-хромосом? Они остаются неспаренными. И, надо вам сказать, в половых клетках на этой стадии действует суровый закон — клетки, содержащие неспаренные хромосомы, на следующую стадию не пропускаются и подлежат уничтожению. Как тогда быть с неспаренными частями Х- и Y-хромосом? Правильно, надо их упаковать так, чтобы не нашли клеточные контролеры, то есть — инактивировать. Благо механизм такой инактивации уже есть и успешно используется в клетках тела самок — XIST. Так оной происходит, и XIST действительно принимает в этом участие. В мужском мейозе молекулы XIST плотно окутывают Х- и Y-хромосомы и делают их недоступными для контролеров неспаренности. Но можно ли сказать, что самцы используют механизм, открытый самками? Нет, нельзя.
Теперь мы должны войти в четвертый круг и поговорить о том, как много мы не знаем об эволюции половых хромосом.

Круг 4: Эволюция половых хромосом

Когда-то давным-давно во времена динозавров у наших очень далеких предков Х- и Y-хромосомы были одинаковыми. Отличия заключались в том, что Y несла ген мужского пола, а X — нет. Они до сих пор остались почти одинаковыми у однопроходных млекопитающих — ехидны и утконоса. У сумчатых и плацентарных млекопитающих Х- и Y-хромосомы далеко и безнадежно разошлись.

Как и почему это произошло, мы не знаем и не узнаем уже никогда. Можем только строить гипотезы. Вот этим-то мы с вами сейчас и займемся. Итак, на Y-хромосоме находились гены детерминации мужского пола. Для того чтобы соблюдалось стабильное соотношение полов 1:1 (почему нужно именно 1:1 — это отдельная история), они должны были находиться там постоянно, а не скакать с Y на X и обратно. Наиболее простой способ предотвратить эти переходы — не давать спариваться в мейозе той части npото-Y-хромосомы, где были гены мужского пола, с той частью прото-Х-хромосомы, где таких генов не было. Если они не спариваются, то не могут обмениваться участками. Но неспаренные участки следовало спрятать от контролеров спаренности. Здесь-то и мог возникнуть и зафиксироваться механизм временной упаковки половых хромосом. Уже потом, гораздо позже, этот
механизм пригодился для постоянной инактивации избыточной дозы Х-хро-мосомных генов у самок.

Но как только прекратился обмен генами между Х- и Y-хромосомами , Y-хромосома начала катастрофически деградировать, терять активные гены и становиться все более отличной от X. Почему прекращение обмена вызвало деградацию? Дело в том, что спаривание парных хромосом выполняет очень важную функцию сверки генного состава.

Вновь возникающие дефекты при этом быстро и эффективно устраняются (как это происходит — еще один, и очень широкий, круг незнания). Прекращение спаривания делает очистку от дефектов невозможной. Дефекты накапливаются, гены разрушаются, и хромосома деградирует. Это процесс был воспроизведен в прямом эксперименте. В одну из аутосом дрозофилы ввели генетический фактор, который блокировал ее спаривание в мейозе. За считанные поколения эта хромосома деградировала. Можно предположить, что Y-хромосома после частичного развода с X прошла именно этот путь. Гены, необходимые для детерминации мужского пола, поддерживались в рабочем состоянии естественным отбором, все прочие гены накапливали дефекты и постепенно деградировали. С Х-хромосомами этого не произошло. Встречаясь при очередной смене поколений в клетках женщины, они спаривались друг с другом, сверяли свой генный состав и тем самим поддерживали все гены в рабочем состоянии.

Но Х-хромосоме тоже пришлось платить за развод с Y-хромосомой. Утрата активных генов на Y и возникновение дисбаланса между дозой генов у самцов и самок привели к необходимости компенсации избыточной дозы генов Х-хромосомы у самок. Для решения этой проблемы, по-видимому, и был использован ранее открытый самцами механизм.

Это в свою очередь наложило жесткий запрет на любые переходы генов с аутосом на половые хромосомы и обратно. Действительно, многие — если не все — аутосомные гены привыкли работать в паре, поэтому отключение одного из членов пары в X-хромосоме имело бы роковые последствия для носителей такой генной комбинации. К неблагоприятным последствиям может привести и перенос генов с Х-хромосомы на аутосому: такие гены не будут инактивироваться и вместо предусмотренной одной копии генов в клетках самок будут работах обе копии.

В результате генный состав Х-хромосом у плацентарных млекопитающих законсервировался. Все они имеют практически одинаковые по набору генов Х-хромосомы, в то время как их аутосомы претерпели значительные изменения в ходе эволюции.

Эволюция половых хромосом, таким образом, была сопряжена с паллиативными решениями возникающих проблем и противоречий. Эти решения создавали новые проблемы, которые тоже решались паллиативно, и так до бесконечности. Нашему творческому уму такой процесс кажется абсолютно бессмысленным и нецелесообразным. Результаты, достигнутые в ходе этого процесса (механизмы определения пола, дозовой компенсации, характер поведения хромосом в мужском и женском мейозе), также представляются неоправданно усложненными и нецелесообразными. Если взяться с умом и четко сформулировать цель, все это можно было бы организовать гораздо проще, надежней и экономичней. Но в том-то все и дело, что эволюция ни в коем случае не есть целенаправленный процесс. Эволюции в самом существе своем — это постоянный поиск мелких решений сиюминутных задач. Чаще всего решения находятся не самые лучшие из возможных. Более того, они порождают новые проблемы, которые требуют решений. И эти решения опять же оказываются паллиативами — и так до бесконечности.
А нам остается восхитительная задача: распутывать эти нескончаемые клубки проблем, все более и более расширяя круги нашего незнания.

В последнее время о хромосомах незаслуженно забыли. Но теперь эта маленькая частица клетки может дать ответ на многие вопросы

Это "коротышка" генома, существование которой могло бы доказать, что Создатель обладает специфическим чувством юмора. Это, наверное, его шутка: создать хромосому, которая существует только в мужских телах, направляет развитие эмбриона в сторону больших мышц и агрессивности, и затем сделать ее столь ненужной. Даже генетики не могли сказать ничего хорошего про эту хромосому. "В ней нет ничего интересного, не так ли? Просто несколько генов, кодирующих сперму", - сказал один скрюченный над своим компьютером в Отделении Патологии в Кембридже ученый, исследующий гены, вызывающие рак груди. "Когда я начал изучать ее 15 лет назад, мои коллеги сочли мой интерес странным", - добавляет Доктор Набил Аффара из отделения Y-хромосомы. Но теперь эти исследования могут дать ответ на многие важнейшие вопросы: откуда мы произошли, как шло развитие языка, что отличает нас от обезьян, действительно ли война полов "прошита" в наших генах? Исследования этой хромосомы уже привело к появлению многих интересных теорий. Одна из них позволяет проследить "Адама", прародителя всех мужчин на земле. Другая опровергает общепринятое мнение о том, что предки современных индейцев жили в Сибири. Согласно третьей теории, Y-хромосома содержит ген, отвечающий за способность людей к речи

Триста миллионов лет тому назад в природе не существовало Y-хромосомы. У большинство животных была пара X-хромосом и пол определялся другими факторами, такими как температура. (У некоторых амфибий, таких как черепахи и крокодилы, и в настоящее время из одного и того же яйца может вылупиться как самец, так и самка, в зависимости от температуры). Затем в организме некого отдельного млекопитающего произошла мутация, и появившейся при этом новый ген стал определять "мужской путь развития" для тел - носителей этого гена.

Он выжил в естественном отборе, но для этого ему нужно было заблокировать процесс замещения аллельным геном из X-хромосомы. Эти давние события и определили уникальность Y-хромосомы, - она существует только в телах мужского пола. Из яйцеклеток, оплодотворенных Y-сперматозодами, вырастали самцы.

Исследуя мутации, которые проникли в Y-хромосому, ученые могут оценить, насколько мужчины из двух этнических групп отдалены (в генетическом смысле) от нашего общего предка. Некоторые из полученных этим способом результатов оказались весьма удивительными. Например, устные сказания Лемба, говорящей на языке Банту народности из Южной Африки, свидетельствовали о том, что их предки были иудеями, ремесленниками по металлу в Йемене. Некоторые из них, по торговым делам оказавшиеся на юге Африки, поселялись там, что и дало начало этой народности. Исследователи показали, что мутации Y-хромосомы у мужчин народности Лемба действительно очень близки к мутациям у еврейской народности, известной как Кохенс (Cohens). Аналогичные исследования дали основания предполагать, что Израильтяне и Палестинцы произошли от общих предков около 7800 лет тому назад.

Эти поразительные, но изолированные результаты стали частью более общей картины в ноябре прошлого года, когда отрасль биологии под названием "архогенетика" совершила большой шаг вперед. Ведущий научный журнал, Nature Genetics, предложил новую версию генеалогического древа человечества, основанную на до сих пор неизвестных вариациях - "гаплотипах", Y-хромосомы. Эти данные подтвердили, что предки современных людей мигрировали из Африки. Но судя по этим данным получалось, что генетическая Ева, прародительница всего человечества, на 84 тысячи лет старше генетического Адама, если измерять возраст по Y-хромосоме.

Женский эквивалент Y-хромосомы, т.е. генетическая информация, передаваемая от матери к дочери, известна как m-ДНК. Это ДНК митохондрий, которые являются источником энергии в клетке. В течение последних нескольких лет было общепринято, что "митахондриальная Ева" жила около 143 тысяч лет назад, что никак не согласовывалось с предполагаемым возрастом "Y -Адама", - 59 тысяч лет.

На самом деле противоречия здесь нет. Эти данные говорят лишь о том, что различные хромосомы, найденные в человеческом геноме, появились в разное время. Около 143 тысяч лет назад в генофонде наших предков появилась новая разновидность m-ДНК. Она, как всякая удачная мутация распространялась во все большем количестве тел, пока не вытеснила все прочие разновидности из генофонда. Вот почему в настоящее время все женщины несут в себе эту новую, улучшенную версию m-ДНК. Это же произошло с Y-хромосомой у мужчин, только эволюции понадобилось еще 84 тысячи лет, чтобы создать супер-успешную версию, которая смогла вытеснить всех конкурентов.

Пока не ясно, на чем был основан успех этих новых версий, возможно на увеличении способности к воспроизведению потомства их носителей.

Все видели рисунки, изображающие коренных жителей Северной Америки во время охоты на мамонта в конце последнего ледникового периода. Убеждение, что они были первыми, всегда было важной частью мифологии коренных американцев. Но сейчас появились свидетельства того, что континент был заселен задолго до их прибытия. За последние несколько лет археологи извлекли из земли несколько черепов, которые не только датировались периодом более ранним, чем возможное заселение охотников на мамонтов, но и по пропорциям не имели ничего общего с черепами обитателей Северной Азии. Они были скорее ближе к пропорциям, характерным для народов юго-восточной Азии и Тихоокеанского региона. Генетики смогли подтвердить историю этих черепов.

Два года назад Дуглас Уоллэс из Центра Молекулярной Медицины в Emory University School of Medicine, в Атланте, Джорджия, начал изучать этот вопрос. Он исследовал в m-ДНК набор вариаций, известный как "гаплогруппы X". Этот X-фактор был найден как среди коренных Американцев, так и среди Европейцев, но, что особенно важно, не был найден у народов сибирских групп. Попытки найти его среди народов юго-восточной Азии не удались.

Иными словами, североамериканские индейцы произошли не только от тихоокеанской группы, но также от предшественников нынешней европейской расы.

В статье, опубликованной в прошлом году, доктор Спенсер Уэллс из Wellcome Trust Centre for Human Genetics в Оксфорде дал еще одно подтверждение этому факту. "Один из исследуемых нами Y-маркеров, известный как M-45, первоначально вышел из южной части центральной Азии 40 тысяч лет назад. Похоже, что эти люди были общими предками для западных европейцев и коренных американцев", - говорит он.

Но исследования Y-хромосомы не только позволяет проследить миграцию древних народов, они могут рассказать вам, если вы мужского пола, какую часть генетического кода вы разделяете с другим человеком с этой же фамилией. Профессор Брайан Сайкс из Institute of Molecular Medicine в Оксфорде говорит: "Мы обнаружили, что генотип человека и его фамилия находятся в теснейшей взаимосвязи, причиной которой является тот факт, что фамилия человека и его Y-хромосома наследуется по мужской линии. В исследовании генетической структуры людей по фамилии Sykes, нами было обнаружено, что 50 процентов имеют идентичную Y-хромосому. Это значит, что 700 лет назад, когда в Англии появились фамилии, род Sykes был локализован на одном площади. Дальнейшие исследования показали аналогичную пропорцию и для других имен. По результатам этого исследований можно также сделать вывод, что супружеская измена, и как следствие этого невозможность для ребенка узнать своего истинного отца, не так распространены, как предполагалось. Ранее вероятность этого оценивалась в 5-10 процентов, работа по роду Sykes дает цифру около 1 процента. Можно также применять эту методику для установления предполагаемой фамилии преступника по следам его ДНК на месте преступления.

Интернет-аналитик Эндри Кэвин использовал возможности этого метода, когда его попытки восстановить генеалогическое дерево зашли в тупик на фамилии Баск из Украины. Он воспользовался службой Family Tree DNA (www.familytreedna.com), послав туда образцы ДНК с обратной стороны своей щеки. Результаты его поразили. Во-первых, если судить по Y-маркерам, Эндри оказался потомком рода священнослужителей Cohens. Во вторых, он смог познакомиться с человеком, чьи маркеры свидетельствовали о том, что он и Кэвин имеют общего предка, который жил не поздее чем 250 лет назад.

После встречи с ним Кэвин говорил: "Мы мгновенно познакомились. Я чувствовал себя так, как будто это мой дядя. Его отец был похож на меня и его сын выглядит как я в молодости".

Данные, которые может дать Y-хромосома, не только могут подружить незнакомых людей, они подтверждают, что война полов укоренена в генах. Мысль о том, что мужчины и женщины имеют разные жизненные программы, сейчас общеизвестна. В то время как мужчина может теоретически иметь почти неограниченное число родных детей, женщины ограничены в этом, поэтому для мужчин промискуитет более характерен, в то время как женщины предпочитают проявлять большую разборчивость.

Особое положение Y-хромосомы является причиной образования двух соперничающих анклавов, где гены, дающие преимущества одному полу, могут найти убежище. Ген, который устроился в Y-хромосоме, может не беспокоиться о том, как он влияет на самок, ибо он может находиться только в мужских телах.

Возможно, самое потрясающее подтверждение этого может дать исследования биологии фруктовых мух. У них сперма самца содержит яд, который разрушает сперму любого другого самца. К несчастью для самок, эта сперма токсична и для них, поэтому чем чаще она копулирует, тем меньше живет.

Едва ли у людей сперма обладает аналогичным эффектом, но "состязание спермы" происходит не только у мух. Среди приматов это наблюдается у шимпанзе. Самцы шимпанзе способны производить поразительно много спермы, потому что самки шимпанзе регулярно копулируют с несколькими самцами, и тот из них, который способен "накачать" больше сперматозоидов, обладает лучшими шансами на оплодотворение яйцеклетки.

В прошлом году Доктор Chung-I Wu и его коллеги из Чикагского университета обнаружили, что гены, ответственные за производство белков спермы, очень быстро видоизменяются. Это значит, что на них влияет интенсивная конкуренция. Y-хромосома содержит большое количество этих генов, и исследователи сейчас пытаются понять, какие из них вовлечены в эту конкуренцию.

Наличие Y-хромосомы является фактором риска для плода из-за иммунной реакции организма матери. Этим могут быть объяснены некоторые интересные закономерности. Например, была подмечена следующая статистика: чем больше у мужчины младших братьев (именно братьев, а не сестер), тем с большей вероятностью в нем могут проявиться гомосексуальные наклонности. Вот одно из возможных объяснений. В Y-хромосоме существует ген, ответственный за выработку маскулинизирующего гормона названного AMH. Этот гормон останавливает развитие желез, которые при отсутствии этого гормона превращаются в матку и яичники. Но кроме этого, AMH вызывает иммунную реакцию со стороны организма матери, и вырабатываемые при этом антитела не дают выполнить гормону еще одну свою важную функцию, - направить развитие головного мозга плода по мужскому типу.

Односторонняя декларация независимости Y-хромосомы не только приводит к постоянным конфликтам с X-хромосомой, но и превращает ее в подобие острова. Изолированность - одна из важных особенностей Y-хромосомы. Копировании генов сопровождается ошибками. При образовании яйцеклеток и сперматозоидов части парных хромосом меняются местами, и при этом поврежденные участки выбраковываются. Но Y-хромосома закрыла свои границы, и это создает "заброшенные земли" там, где не происходи ремонт и update генов. Поэтому генные структуры постепенно приходят в упадок и некогда функциональные гены становятся бесполезными оболочками.

Но также как разрушенные здания могут много рассказать археологам, так и разрушенные гены позволяют археологам от генетики узнать, например, о черных евреях в Африке. Y-хромосоме необходимо вторжение извне, также как загнивающему обществу нужны иммигранты для обновления.

Распространенная картина, представляющая копирование ДНК чем-то наподобие ксерокопирования, не может передать истинного динамизма генома. Хотя природа постаралась обеспечить максимальную точность этой процедуры, всего лишь один кусок генетического кода, подобно астероиду вторгшийся в хромосому, может мгновенно изменить тщательно сохраняемую в течении многих тысяч поколений последовательность. Эти незваные гости называются прыгающими генами или транспосонами (transposon).

Подавляющее большинство генов никогда не покидают родную хромосому. В отличие от них прыгающие гены - это "странники генома". Иногда отрезки кода с корнем вырываются из него, выпрыгивают из одной хромосомы и приземляются в случайном месте на другой. Они могут вломиться в середину гена, вызывая хаос, а могут пришвартоваться с края, слегка видоизменяя его функцию.

И в этом случае свойственное Y-хромосоме мужское качество - нежелание заниматься уборкой в доме, делает ее опять отличной от других. Тогда как в обычных хромосомах пришельцы обычно выметаются из генофонда вследствие бесконечного смешивания генов, приземлившиеся на "Территорию Y" куски кода сохраняются в нем миллионы лет, как кратеры астероидов на луне. Иногда совершенно случайно это позволяет им сделать что-то замечательное. "Прыгающие эмигранты" могли сделать Y-хромосому стартовой кнопкой, запускающей эволюцию.

Первый из таких Y-иммигрантов был DAZ, обнаруженный Дэвидом Пэйджем. В то время когда он начал заниматься Y-хромосомой, о ней было известно только то, она содержит ген SRY, который в нужный момент запускает развитие мужских органов у плода в матке. Теперь мы знаем, что Y-хромосома содержит около двух дюжин генов, (сравните с 2000 генов в X-хромосоме). Большинство этих генов вовлечены в производство спермы или помогают клетке синтезировать белки.

DAZ вероятно прибыл в Y-хромосому около 20 или 40 миллионов лет тому назад, примерно тогда, когда появились первые приматы (возможно причиной их возникновения и был DAZ). Он был первоначально описан как "turbo-charged sperm producer", потому что отсутствие этого гена в организме у мужчины приводит к пониженному или полностью отсутствующему сперматогенезу. Для мужчины последствия отсутствия или повреждения этого гена могут быть трагичны. По статистике у одной из шести пар есть проблемы с зачатием ребенка, и для 20 процентов из них ключевой фактор именно мужская сперма.

В настоящее время технология внематочного оплодотворения частично решает эту проблему. Но обход законов природы не проходит даром. Бесплодие, как это ни парадоксально звучит, становится наследственным. То есть из поколения в поколение мужчины не смогут зачать ребенка естественным путем.

Недавно два Британских исследователя выдвинули смелое предположение. Они заявили, что критическим фактором в возникновении речи у людей был именно некий "прыгающий ген", вторгшийся в Y-хромосому.

Ген DAZ за счет усиления сперматогенеза позволил приматам процветать, но какой ген послужил толчком для отделения человека от линии приматов? Прямой способ найти его - перетрясти весь необъятный геном человека и шимпанзе, пытаясь найти различие. Более элегантный способ - представить, какие последствия должны быть у таких мутаций и где эти мутации могут быть найдены.

Именно это и сделал Доктор Тим Кроу с факультета психиатрии в Оксфорде. Сначала он в нескольких академических статьях допустил, что существует некий ген, который так повлиял на развитие мозга, что стало возможным существование речи. Более того он, он предположил, что этот ген принимает разную форму у мужчин и женщин.

Хотя это кажется невероятно сложным для единичного гена, но на конференции в Лондоне в 1999 году другая исследовательская группа объявила, что они обнаружили этот ген и что он расположен в Y-хромосоме.

"Этот ген проявляется в мозгах у человека, но не у приматов", - говорит Доктор Nabeel Affara с факультета Патологии Кембриджа, - "что делает его хорошим кандидатом на роль гена речи". Приматы имеют его X-версию (PCDHX), но в некоторый момент эволюции он перескочил в Y-хромосому.

Ученым удалось отследить связь Y-версии (PCDHY) с двумя переломными моментами в эволюции человека. Первый из них произошел около трех миллионов лет тому назад, когда увеличился размер человеческого мозга и появились первые орудия труда. Но это еще не все. Отрезок ДНК, несущий PCDHY, снова трансформировался, разделившись на две части, так что получившиеся отрезки перевернулись на своих местах. По оценкам ученых это произошло 120 -200 тысяч лет тому назад, - как раз в это время произошли большие изменения в изготовлении орудий труда и у Африканских предков человека появились способности к символьной передаче информации.

Косвенные доказательства это конечно хорошо, но как этот ген функционирует на самом деле? На данный момент здесь больше вопросов чем ответов, но имеющиеся данных не противоречит теории о связи этого гена с появлением речи. "Это один из семейства генов, известных как cadhedrins", -говорит Affara. "Они синтезируют белки, из которых создается оболочка нервных клеток и таким образом вовлечены в передачу информации. Гены PCDHX/Y активны в некоторых участках головного мозга у человеческого плода".

Но за всеми этими открытиями кроется одна большая загадка. Y-хромосому можно представить как модель капиталистической экономики. Победители - гены, которые дают преимущество, берут все, потому что не смешиваются с генами из других хромосом. Аутсайдеры, так как они обычно влияют на плодовитость, почти мгновенно становятся банкротами. То есть выжившие здесь гены должны делать что то действительно ценное для организма.

Affara говорит: "Y-хромосома потеряла большинство своих генов в процессе эволюции. Вопрос в следующем: почему процветают все оставшиеся? Они должно быть выполняют некую неуловимую, непонятную для нас функцию. Вероятно, для выяснения этой функции нужно исследовать связь генетических маркеров, позволяющих проследить родословную человека с разницей в его способностях".

Идея опасная в плане политкорректности, но она даст возможность Y-хромосоме еще не раз удивить нас.