Рецепторный статус опухоли молочной железы. Нer2 при раке молочной железы. Кто назначает исследование

Злокачественные образования молочной железы относится к самым частым болезням с летальным исходом среди женского населения во всем мире. Они лидируют среди раковых заболеваний, и составляют около 11% от общего числа диагностированных онкологических новообразований.

К большому счастью, современный уровень развития медицины позволил снизить уровень смертности женщин страдающих от рака молочной железы, из-за открытия современных препаратов для химиотерапии, и улучшенному скринингу с возможностью более ранней диагностики.

Перед тем как поставить точный диагноз и начать необходимую терапию рака молочной железы, нужно выяснить биологический портрет опухоли. В комплекс этого описания должно входить:

• Стадия опухоли;
• Наличие метастаз;
• Индекс пролиферативной активности ki-67;
• Статус HER2.

HER 2 это ген, (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) – человеческий рецептор эпидермального фактора роста 2. Являет собой трансмембранный белок, который имеет, огромную роль в процессах движения сигналов роста на клеточном уровне. HER2 относится к семейству HER-белков, которые состоят из рецепторов фактора роста 4 видов: HER1, HER2, HER3, HER4.

В нормальной физиологии, HER2 способствует передачи сигналов, которые регулируют деление и жизненный цикл клеток, но его гиперэкспрессия может стать причиной злокачественной мутации. Связь гиперэкспрессии HER2 и канцерогенеза хорошо изучена на примере рака груди у женщин (примерно 30% женщин больных раком груди, имеют HER2 позитивный тип) , так же, данный тип онкологического процесса относится к главным маркерам рака ЖКТ (около 15-20% случаев поражения желудка или пищевода относятся к HER2 – позитивным).

Сегодняшнее диагностирование рака, в обязательном порядке включает определение HER2 статуса, опираясь на полученные результаты диагностики, врачи делают прогноз на дальнейшее лечение и выживаемость пациентки. Отличительной чертой HER2 позитивного рака молочной железы считается его повышенная агрессивность (он растет и распространяется намного быстрее, чем HER2 негативный тип). Но невзирая на это, HER2 позитивный рак показывает отличные показатели эффективности терапии специфическими препаратами Герцептин и Лапатиниб, которые не помогут при диагнозе HER2 негативный рак молочной железы.

Диагностика

Наилучшим методом исследования HER2 типа рака, считается патологоанатомическое исследование, которое проводится двумя способами (иммуногистохимия и гибридизация in situ). Эти методики помогают увидеть максимально полную картину патологического процесса, рассчитать морфологическую характеристику и интерпретировать количественную экспрессию HER2.

Иммуногистохимия – является методом микроскопического исследования с применением светлого поля, при котором проводят параллельное определением HER2-статуса, и оценивают морфологию тканей. ИГХ достаточно простой метод, проводится быстро и не требует больших финансовых затрат (чем пользуются многие патологоанатомические лаборатории).

Но полагаться на результаты только этого метода неразумно, так как критерии оценивания ИГХ в большей степени субъективные и полуколичественные, что в некоторых случаях приводит к получению неправильных результатов.

Материал, который был оценен как ИГХ-2 позитивный, необходимо протестировать повторно с использованием метода гибридизации in situ, что бы получить более достоверный результат.

Гибридизация in situ (FISH ) – эта методика микроскопического исследования, но уже в темном поле, для которого используют ДНК зонды, которые связанные с флуоресцентной меткой для количественного определения уровня амплификации гена HER2. Методика проведения состоит в связывании HER2 зонда и локусом гена HER2 на 17 хромосоме, в то время как зонд CEP17 связывается с центромерным участком 17 хромосомы.

Полученный ответ исследования оценивают как пропорции числа копий гена HER2 к числу копий 17 хромосомы. FISH-положительным считается образец, в котором соотношение HER2:CEP17 больше или равно 2,0.

В большинстве случаев in situ применяют для подтверждения неопределенных результатов ИГХ, но он может быть использован в роли начального и основного метода.

Те пациентки, которые пользовались методом гибридизации как первичным диагностическим методом, и их образцы оценены как положительные, сразу же направляются на анти-HER2-терапию. Если же в качестве основного метода было применено ИГХ, гибридизация in situ должна выполняться при всех ИГХ 2 + результатах для подтверждения HER2 статуса и определения количественной оценки амплификации гена HER2. Целевое лечение опухоли является эффективной для больных женщин с гиперэкспрессией HER2 (то есть положительный HER2 тип рака).

Сделаны выводы, насчет больных с результатами ИГХ3+, которые имеют положительный HER2 статус, но на ИГХ 0/1+ — был отрицательный. В таком случае ИГХ2+ образцы считаются неопределенными и подлежат повторному тестированию методом гибридизации in situ. Образец ИГХ 2+/ ISH – положительный, расцениваются как HER2 позитивный.
Если у доктора возникают сомнения насчет результата ИГХ3+, он решает провести повторное определение HER2 статуса, но уже с использование другого метода.

Лечение

Увеличенная активность HER2 рецептора отмечается приблизительно у 1/3 всех больных женщин с диагнозом рак молочной железы, что взаимосвязано с негативными прогнозами насчет протекания процесса и реакцией новообразования на химио и гормонотерапию. Гиперэкспрессия данных рецепторов делает рак в большей степени агрессивным. Это позволяет делать прогноз насчет прогрессирования процесса, и представляет возможность определить цели для нацеленного действия на злокачественные клетки, которые содержат данный рецептор.

Ген HER2, влияет на продукцию белка HER2, относится к протоонкогенам, то есть, не смотря на то, что белок в норме имеет регулирующую функцию, любое отклонение в генах HER2 может стать предрасполагающим фактором к возникновению рака, вот почему в диагностике рака важен показатель статуса HER2.

Около 30% больных раком груди имеют повышенное количество белка HER2. Если сравнивать таких пациентов с женщинами, которые имеют HER2 отрицательный тип, можно выяснить что первая группа поддается более сложному течению онкологического процесса и быстрому развитию, а методы лечения по типу химиотерапии способны только усугубить их состояние.
Особенности HER2+ рака:

• Существует большой процент того, что он рецидивирует после лечения.
• Практика показывает, что HER2+ рак слабо реагирует на лечение противоопухолевыми препаратами, которыми проводят стандартное лечение рака молочной железы. Так же, доказаны негативные последствия применения стандартных приемов химиотерапии для лечения данного типа рака, они выражаются в виде увеличения выработки белка, и увеличения скорости роста опухоли.

Начало ранней таргетной терапии препаратом Герцептин, позволяет предупредить раннюю прогрессию образования путем блокировки HER2 рецепторов. Современные специалисты в области онкологии, пользуются передовыми методиками терапии, которые показывают отличные результаты, за счет прямого воздействия на измененные клетки – мишени. Сделаны выводы по поводу приема препарата Герцептин (пациенты, которые начали лечение данным препаратом на ранних стадиях, имеют на 50% ниже прогноз насчет рецидива, нежели те пациенты, которые не лечились данным средством).

Во время использования Герцептина параллельно с химиотерапией, у половины пациентов наблюдают полное исчезновение опухоли. Если остаются небольшие частицы, хирурги с легкость производят их удаление. Выживаемость после такого курса лечения увеличивается в разы, а метастазы не обнаруживаются в течение многих лет.

Препарат Герцептин назначают больным с HER2 позитивным типом опухоли, что можно определить благодаря методам, описанным выше, их должны проводить в лабораториях онкологических диспансеров. Препарат назначается при ИГХ3+, в случае 1+ или 2+ , необходимо использовать еще один метод — FISH.

Лечение Герцептином уместно использовать, исключительно для пациенток с положительной экспрессией HER -2.

Прогноз

Наличие HER2-позитивного рака относится к группе с неблагоприятным прогнозом, и эта форма хуже поддается химио- и гормональной терапии. Но использование прицельного метода лечения и комбинирование его с традиционными, что возможно только при данном типе, существенно повысило шансы на выживаемость и прогноз на успешное лечение этой болезни в последние 10 лет.

Видео по теме

Цель исследования - изучить прогностическое значение рецепторного статуса опухолей при раннем раке молочной железы (I стадии). Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ историй болезни 1036 пациенток с ранним раком молочной железы (T1N0M0-стадии), которые получили лечение в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН и Клинике РМАПО с 1985 по 2009 гг. Изучено прогностическое значение рецепторов эстрогенов (ER), прогестерона (PR) и HER2, а также прогностическое значение гиперэкспрессии HER2 при раннем раке молочной железы как в самостоятельном варианте, так и в сочетании с рецепторами стероидных гормонов. Результаты. На основании сочетания рецепторов выделены иммуногистохимические подтипы рака молочной железы: люминальный А и В, тройной негативный рак и рак с гиперэкспрессией HER2. Установлено, что самостоятельного прогностического значения наличие или отсутствие рецепторов стероидных гормонов ER и PR в опухоли при раннем раке молочной железы не имеет. Гиперэкспрессия HER2 является не прогностическим признаком при анализе общей выживаемости, но неблагоприятным фактором для безрецидивной выживаемости как в самостоятельном варианте, так и в комбинациях с рецепторами стероидных гормонов.

Свернуть

Рак молочной железы , рецепторный статус опухоли er pr her2 , иммуногистохимические подтипы рака молоч- ной железы

Короткий адрес: https://сайт/14316692

IDR: 14316692

Список литературы Прогностическое значение рецепторного статуса опухоли при раннем раке молочной железы

• Alan S. Coates, Marco Colleoni, Aron Goldhirsch. Is adjuvant chemotherapy useful for women with luminal a breast cancer? Journal of Clinical Oncology 2012; 30: 1-4.
• Islam T., Matsuo K., Ito H., Hosono S., Watanabe M., Iwata H., Tajima K., Tanaka H. Reproductive and hormonal risk factors for luminal, HER2-overexpressing, and triple-negativebreast cancer in Japanese women. Ann Oncol 2012 Sept; 23(9): 2435-2441.
• Kwon M.J., Park S., Choi J.Y., Oh E., Kim Y.J., Park Y.H., Cho E.Y., Kwon M.J., Nam S.J., Im Y.H., Shin Y.K., Choi Y.L. Clinical significance of CD151 overexpression in subtypes of invasive breast cancer. Br J Cancer 2012 Feb 28; 106(5): 923-930.
• Xie W., Yang J., Cao Y., Peng C., Ning H., Zhang F., You J. Expression of Y-Box-binding protein 1 in Chinese patients with breast cancer. Tumour Biol 2012 Feb; 33(1): 63-71.
• Oliveira-Costa J.P., Zanetti J.S., Silveira G.G., Soave D.F., Oliveira L.R., Zorgetto V.A., Soares F.A., Zucoloto S., Ribeiro-Silva A. Differential expression of HIF-1a in CD44+CD24-/low breast ductal carcinomas. Diagn Pathol 2011 Aug 8; 6: 73.
• Kim S.R., Paik S. Genomics of adjuvant therapy for breast cancer. Cancer J 2011 Nov-Dec; 17(6): 500-504.
• Lu M., Li B., Li Y., Mao X., Yao F., Jin F. Predictive role of molecular subtypes in response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancerpatients in northeast china. Asian Pac J Cancer Prev 2011; 12(9): 2411-2417.
• Cheang M.C., Chia S.K., Voduc D., Gao D., Leung S., Snider J., Watson M., Davies S., Bernard P.S., Parker J.S., Perou C.M., Ellis M.J., Nielsen T.O. Ki67 index, HER2 status, and prognosis of patients with luminal B breast cancer. J Natl Cancer Inst 2009 May 20; 101(10): 736-750.
• Pazaiti A., Fentiman I.S. Basal phenotype breast cancer: implications for treatment and prognosis. Womens Health (Lond Engl) 2011 Mar; 7(2): 181-202.
• Tran B., Bedard P.L. Luminal-B breast cancer and novel therapeutic targets. Breast Cancer Res 2011 Nov 30; 13(6): 221.
• Arnes J.B., Bgin L.R., Stefansson I., Brunet J.S., Nielsen T.O., Foulkes W.D., Akslen L.A. Expression of epidermal growth factor receptor in relation to BRCA1 status, basal-like markers and prognosis in breast cancer. J Clin Pathol 2009 Feb; 62(2): 139-144.
• Gucalp A., Traina T.A. Triple-negative breast cancer: adjuvant therapeutic options. Chemother Res Pract 2011; р. 696208.
• Collins L.C., Martyniak A., Kandel M.J., Stadler Z.K., Masciari S., Miron A., Richardson A.L., Schnitt S.J., Garber J.E. Basal cytokeratin and epidermal growth factor receptor expression are not predictive of BRCA1 mutation status in women with triple-negative breast cancers. Am J Surg Pathol 2009 Jul; 33(7): 1093-1097.

3205 0

Срок возникновения локальных рецидивов (ЛР) (время от радикально выполненной операции до возникновения рецидивной опухоли) является важным прогностическим фактором для больных раком молочной железы (РМЖ) .

Около 75% всех ЛР возникают в первые 5 лет после перенесенной операции, хотя в литературе описаны уникальные случаи возникновения поздних локальных рецидивов в области грудной стенки у пациенток, перенесших мастэктомию: у 77-летней пациентки спустя 23 года и у 90-летней женщины спустя 40 лет после перенесенной операции.

Использование возможностей современного морфологического исследования опухолей позволило подтвердить развитие именно ЛР первичной опухоли.

По нашим данным (архив РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН), максимальный срок возникновения рецидива составляет 18 лет.

Клинический пример

В 1978 г. по поводу рака правой молочной железы T2N1M0 больной в возрасте 32 лет выполнена радикальная мастэктомия (РМЭ) (по Пейти), в адъювантном режиме проведена химиотерапия тиосроссрамидом в дозе 120 мг.

Спустя 18 лет после операции у больной появилось опухолевидное уплотнение в средней трети послеоперационного рубца. При дообследовании [маммография и ультрозвуковое исследование (УЗИ) левой молочной железы, рентгенография органов грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости и малого таза, сцинтиграфия скелета] какой-либо другой опухолевой патологии у больной не выявлено.

По данным УЗИ: в средней трети послеоперационного рубца определяется опухолевый узел округлой формы с нечеткими контурами, размером 1,2х0,9 см, с инвазией в межреберье (рис. 7).

Рис. 7. УЗ-картина ЛР в области послеоперационного рубца с инвазией опухоли в межреберье.

С целью верификации диагноза выполнена пункция опухолевого узла. Цитологическое заключение - рак; при сравнении пунктатов цитограммы первичной опухоли и локальных рецидивов идентичны.

Больной проведена лучевая терапия на область послеоперационного рубца и регионарные зоны метастазирования, разовая очаговая доза (РОД) 2 Гр, суммарная очаговая доза (СОД) 50 Гр, с полным эффектом. С учетом рецепторного статуса опухоли (опухоль экспрессирует рецепторы эстрогена (РЭ) +рецепторы прогестерона (РП) +) рекомендован прием тамоксифена 20 мг/сут. Больная прослежена в течение 2 лет - признаки прогрессирования заболевания отсутствуют.

В мировой литературе выделены понятия раннего и позднего ЛР РМЖ. Понятие "ранний локальный рецидив" различно у разных авторов - от 2 до 4 лет после операции; развитие рецидива в эти сроки ассоциировано с повышенным риском отдаленного метастазирования и смерти от прогрессирования болезни. Различия в показателях общей выживаемости среди пациенток с ранними и поздними рецидивами представлены в табл. 9.

Таблица 9. Показатели общей выживаемости у больных с ранними и поздними ЛР рака молочной железы

Источник	Число больных	Срок возникновения локальных рецидивов РМЖ, мес после операции		Общая выживаемость больных при рецидивах, %
		ранний	поздний	ранний	поздний
A. Courdi и соавт.	180	До 36	Позже 60	55,8	79,5
J. Fodor	68	До 24	Позже 24	25	72
A. Neri и соавт.	46	До 24	Позже 24	10	87,5

Авторы подчеркивают, что срок возникновения ЛР коррелирует с такими факторами, как: пременопаузальный статус, размер опухоли более 2 см, степень злокачественности опухоли, наличие лимфоваскулярной инвазии, отрицательный статус рецептором эстрогена и мультицентричность роста опухоли.

Кроме того, выявлена корреляция раннего срока возникновения рецидива с поражением аксиллярных лимфатических узлов, а также низкой степенью дифференцировки и РЭ(-)-статусом первичной опухоли, что определяет более неблагоприятный прогноз у этих больных.

Ранние рецидивы рака молочной железы

Ранние рецидивы после операции у больных раком молочной железы представляют особый клинический интерес. С одной стороны, ранние рецидивы после операций всегда вызывают сомнение в отношении радикальности выполненного хирургического вмешательства.

С другой стороны, возникновение рецидива в ранние сроки после операции на фоне проводимой адъювантной терапии может являться показателем устойчивости опухолевых клеток к проводимому лекарственному и лучевому лечению, что требует пересмотра режимов стандартной терапии и выработки индивидуального, нередко нестандартного лечебного подхода.

Мы изучили срок возникновения ЛР как самостоятельный прогностический фактор у 116 пациенток с первично-операбельным РМЖ (T1-3N0-1 стадии), получивших лечение в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с 1990 по 2006 г. ЛР возникли в срок от 4 мес до 10 лет после радикальной операции (мастэктомии в модификации по Маддену или радикальной резекции молочной железы со стандартной аксиллярной лимфаденэктомией).

Среднее время возникновения локальных рецидивов составило 41,4±2,6 мес (от 4 мес до 10 лет). Максимальный риск возникновения ЛР нами отмечен на 2-м году после операции (29,3%) и минимальный - на 7-м году (1,7%). В срок до 5 лет реализовалось большинство ЛР (79,3%; рис. 8).

Рис. 8. Частота возникновения ЛР в различные сроки после операции.

По сроку возникновения локальных рецидивов мы разделили пациенток на 3 условные группы: группу раннего ЛР (рецидив возник в срок до 30 мес после операции) - 54 случая, 46,6%; промежуточную группу (рецидив от 30 до 60 мес после операции) - 38 больных, 32,8%; группу позднего локального рецидива (спустя 60 мес после операции) - 24 пациентки, 20,6% (рис. 9).

Рис. 9. Распределение больных по сроку возникновения ЛР РМЖ.

Такое распределение пациенток было неслучайным. Нами выполнен многофакторный статистический анализ, на основании которого выявлено принципиальное сходство (по факторам риска возникновения рецидивов, клинико-морфологическим проявлениям и прогнозу заболевания) характеристик пациенток со сроком возникновения ЛР до 30 мес; аналогичные данные получены и для пациенток со сроком возникновения ЛР спустя 60 мес. Это послужило основанием для предпринятого деления больных.

Для выполнения однофакторного статистического анализа мы использовали пакет прикладных программ STATISTICA 6; непараметрические данные в зависимости от количества наблюдений анализировали с использованием теста хи-квадрат или точного критерия Фишера.

Различия считались статистически достоверными при р
При однофакторном анализе мы выявили факторы, коррелирующие со сроком возникновения ранних ЛР (табл. 10).

Таблица 10. Факторы, коррелирующие со сроком возникновения ЛР (однофакторный анализ; р

Необходимо отметить, что в результате анализа нами не отмечено статистически достоверной зависимости (р>0,05) срока возникновения рецидива и таких показателей, как внутрипротоковый компонент, мультицентричность опухоли, лимфоидная инфильтрация стромы опухоли, локализация опухоли, сторона поражения, степень злокачественности опухоли и наличие поражения регионарных лимфатических узлов.

При многофакторном анализе (по методу Байеса с анализом 60 признаков) выделены факторы, обладающие максимальной прогностической значимостью для риска возникновения раннего локального рецидива: рецепторный статус первичной опухоли и тактика лечения.

Рецепторный статус первичной опухоли имеет важное прогностическое значение для срока возникновения ЛР. Мы выявили отчетливое преобладание рецептороотрицательных опухолей у пациенток с ЛР: РЭ(-)-опухоли у 56,4%, РП(-)-опухоли имели 55% больных, более четверти всех пациенток имели РЭ(-)РП(-)-опухоли, РЭ(+)РП(+)-опухоли были диагностированы только у 16% больных. Такая высокая частота рецептороотрицательных опухолей нехарактерна для общей группы пациенток с первично-операбельным РМЖ.

Кроме того, при РЭ(+)РП(+)-статусе первичной опухоли среднее время возникновения рецидива составляет 53,9 мес, доля ранних рецидивов минимальна - 37,5%; у больных с рецептороотрицательными опухолями среднее время возникновения рецидива короче на 14 мес (39,8 мес), доля ранних рецидивов значительно выше - 59,3%, р
Таблица 11. Сроки возникновения ЛР при различном рецепторном статусе опухоли

Рецепторный статус первичной опухоли	Число больных (n=101)		Средний срок рецидива, мес	Срок возникновения рецидивов, % больных
	абс.	%		до 30 мес	30-60 мес	спустя 60 мес
РЭ(+)РП(+)	16	15,8	53,9*	37,5*	25*	37,5*
РЭ(+)РП(-)	8	7,9	45,4	37,5	50	12,5
РЭ(-)РП(+)	12	11,9	38,3	58,3	16,7	25
РЭ(-)РП(-)	26	25,7	39,8*	59,3*	14,8*	25,9*
РЭ(+)РП не известны	20	19,8	42,9	30	50	20
РЭ(-)РП не известны	19	18,8	35,8	50	38,9	11,1

Необходимо отметить, что РЭ(-)-опухоли ассоциировались с другими прогностически неблагоприятными факторами: возрастом до 35 лет (р=0,03), размером опухоли более 2 см (р=0,01) и поражением аксиллярных лимфатических узлов (р
Статус рецепторов прогестерона является самостоятельным фактором, не коррелирующим с возрастом больных: во всех возрастных группах несколько преобладали РП(-)-опухоли. Статус рецепторов прогестерона ассоциирован с размером первичной опухоли: опухоли небольшого размера (Т1) чаще являлись рецептороположительными (58%), а опухоли размера Т2 чаще были рецептороотрицательными (67%; р=0,02). Поражение аксиллярных лимфатических узлов также ассоциировалось с РП(-)-статусом опухоли (р=0,001).

Нами не отмечено статистической корреляции между статусом рецепторов стероидных гормонов опухоли и такими показателями, как мультицентричность, внутрипротоковый компонент, наличие раковых эмболов и лимфоидная инфильтрация стромы опухоли.

Анализ зависимости возникновения локальных рецидивов

При анализе зависимости срока возникновения локальных рецидивов от объема перенесенной операции было выявлено, что среднее время возникновения ЛР после РМЭ меньше, чем после радикальной резекции (33,1 мес по сравнению с 48 мес; р=0,01), доля ранних рецидивов выше в группе пациенток, перенесших мастэктомию по сравнению с пациентками, перенесшими радикальную резекцию молочной железы (59,2% против 37,9%). Эти неожиданные факты нашли простое объяснение при сравнении клинических ситуаций, определяющих выбор тактики лечения.

РМЭ чаще выполнялась у пациенток в менопаузе, а у пациенток более молодого возраста с сохраненной менструальной функцией, чаще выполнялась радикальная резекция молочной железы.

Важно отметить, что РМЭ чаще выполнялась при размере опухоли Т2 и при поражении регионарных лимфатических узлов, а органосохраняющие операции - при размере опухоли Т1 и отсутствии поражения лимфатических узлов, что подтверждено данными планового морфологического исследования. Кроме того, большинству больных после ор ганосохраняющих операций проведена адъювантная лучевая терапия, что не отмечено в группе мастэктомий (табл. 12).

Таблица 12. Выбор объема операции в различных клинических ситуациях

Фактор	Радикальная мастэктомия, 49 (42,2%) больных		Радикальная резекция, 67(57,8%) больных
	абс.	%	абс.	%
Возраст, годы:
до 35 лет	3	6,1	6	9
от 36 до 50 лет	14	28,6*	37	54,6*
старше 51 года	32	65,3*	24	36,4*
Менопауза	34	69,4*	26	39,4*
Менструальная функция сохранена	15	30,6*	41	60,6*
Размер опухоли:
Т1	12	24,5*	39	57,6*
Т2	36	73,5*	27	40,9*
Т3	1	2	1	1,5
Поражение аксиллярных лимфоузлов:
есть	28	57,1*	16	24,3*
нет	21	42,9*	51	75,7*
Послеоперационная лучевая терапия:
не применялась	43	87,8*	19	28,8*
применялась	6	12,2*	48	71,2*

* Значения, различающиеся статистически достоверно, р

Мы изучили срок возникновения ЛР как самостоятельный независимый фактор у больных раком молочной железы. Необходимо отметить, что 25% пациенток перенесли только хирургическое лечение первичной опухоли (одинаково часто мастэктомию и резекцию железы), в этой группе преобладали больные в менопаузе (59%), с левосторонней локализацией опухоли (66%) и РЭ(-)РП(-)-статусом опухоли (69%).

Выполнение только хирургического лечения первичной опухоли негативно отразилось на сроке возникновения ЛР: доля ранних рецидивов крайне высока - 69%, среднее время возникновения рецидивов составило всего 29 мес.

Комбинированное лечение операция + лучевая терапия проведено 22,4% больных (чаще после органосохраняющего лечения - 88%, пациенткам с сохраненной менструальной функцией - 81%, с правосторонней локализацией опухоли - 62%, при размере опухоли Т1 - 62% и отсутствии поражения лимфатических узлов - 96%).

В этой группе доля ранних рецидивов значительно меньше и составляет 38,5%, средний срок возникновения рецидивов - 43 мес. Мы отметили важную закономерность: среди пациенток, получивших лучевую терапию в СОД более 50 Гр (8 случаев), не отмечено ни одного случая возникновения ранних рецидивов, однако небольшое число наблюдений ограничивает оценку статистической значимости данного фактора.

Комбинированное лечение операция + химиотерапия проведено 12,9% больных (после мастэктомии - в 80% случаев, при размере первичной опухоли Т2 - в 67% и при поражении регионарных лимфатических узлов - в 93%).

Наличие таких неблагоприятных характеристик повлияло на срок возникновения локальных рецидивов: средний срок возникновения рецидива составил 28,5 мес, доля ранних рецидивов высока - 73,3%. Нами выявлено, что срок возникновения ЛР не коррелирует с количеством курсов адъювантной химиотерапии: увеличение числа курсов химиотерапии с 4 до 6 не приводит к увеличению срока возникновения ЛР.

Комбинированное лечение операция + гормонотерапия проведено 10,3% больных (в менопаузе - 100%, после мастэктомий - 75%, при рецептороположительном статусе опухоли - 92% случаев). Средний срок возникновения рецидивов в этой группе составил 46,2 мес, доля ранних рецидивов равна 33,3%.

Максимальное среднее время возникновения рецидивов (54,6 мес) и самую низкую долю ранних рецидивов (26,5%) мы выявили среди пациенток, получивших комплексное лечение первичной опухоли (29,3%). Следует подчеркнуть, что комплексное лечение первичной опухоли получали пациентки вне зависимости от возраста, менструального статуса, стороны поражения, размера и рецепторного статуса опухоли, достоверно чаще после органосохраняющего лечения при наличии поражения регионарных лимфатических узлов (р=0,04; табл. 13).

Таблица 13. Сроки возникновения ЛР при различной лечебной тактике

Тактика лечения	Средний срок возникновения рецидива, мес	Группа рецидивов			Всего
		до 30 мес (n= 54)	от 30 до 60 мес (n= 38)	спустя 60 мес (n=24)
Операция	29,2*	20 (68,9)*	5 (17,2)*	4 (14,5)*	29
В том числе:
мастэктомия	26,8	10	2	2	14
резекция	31,4	10	3	2	15
Операция + ЛТ	43	10 (38,5)	11 (42,3)	5 (19,2)	26
Операция + ХТ	28,5	11 (73,3)	3 (20)	1 (6,7)	15
Операция + ГТ	46,2	4 (33,3)	6 (50)	2 (16,7)	12
Комплексное лечение	54,6*	9 (26,5)*	13 (38,2)*	12 (35,3)*	34

Примечание: * Начения, различающиеся статистически достоверно; р химиотерапия; ГТ - гормонотерапия. В скобках - процент больных.

При многофакторном анализе мы выявили, что независимыми факторами прогноза для срока возникновения локальных рецидивов при первично-операбельном РМЖ являются: рецепторный статус первичной опухоли и применяемая тактика лечения; при выполнении только хирургического лечения у пациенток с рецептороотрицательными опухолями риск раннего ЛР достигает 75%.

Таким образом, у пациенток с первично-операбельным раком молочной железы возможно возникновение ЛР в различные сроки после радикального удаления первичной опухоли, однако максимальный риск пациентки имеют на 2-м году после операции, минимальный - на 7-м году, в срок до 5 лет реализуется большинство локальных рецидивов (79%).

Частота возникновения ЛР зависит от объема перенесенной операции, стадии болезни и применения послеоперационной лучевой терапии: у пациенток после мастэктомии она составляет 3,3% (вне зависимости от факта применения лучевой терапии), после органосохраняющих операций без лучевого лечения - 7,4% и у пациенток, перенесших радикальные резекции железы и адъювантную лучевую терапию , - 3,3%. Частота возникновения ЛР четко коррелирует со стадией болезни: не превышает 4% при Т1-2N0-1 и достигает 8,3% при Т3N0-1.

Рецепторный статус первичной опухоли и используемая тактика лечения являются важнейшими факторами прогноза для срока возникновения раннего ЛР. Возможно прогнозирование срока возникновения локальных рецидивов: при сочетании только хирургического лечения болезни и рецептороотрицательного статуса первичной опухоли риск возникновения ЛР в первые 30 мес после операции достигает 75%, что необходимо учитывать при планировании адекватного лечебного алгоритма для больных РМЖ.

И.В. Поддубная, Д.В. Комов, И.В. Колядина

Прежде чем приступить к лекарственному лечению рака молочной железы, необходимо составить так называемый «биологический портрет опухоли». В этот комплекс входит определение рецепторного статуса опухоли, индекса пролиферативной активности ki-67 и статус HER 2.

HER 2 - это ген, аббревиатура которого происходит от “Human Epidermal Growth Factor Receptor 2” (человеческий рецептор эпидермального фактора роста 2). У него есть ещё несколько названий: Neu, а также же ErbB-2, он же CD340 или p185. Когда его обнаружили впервые (как думалось), каждый исследователь называл его по-своему. А после выяснилось, что это совсем не разные гены, а один и тот же, поэтому ему нашли унифицированное официальное название: ген HER 2.

HER 2 принуждает рецепторы на поверхности опухолевой клетки к гиперэкспрессии - высокой активности по “отлавливанию” фактора роста и передаче клетке сигналов по неуправляемому и очень быстрому, даже по сравнению с раковыми клетками, делению. Есть ещё один научный термин, характеризующий состояние этого гена, – амплификация, то есть образование в ните ДНК хромосомы не одной копии гена, а множества, как будто заклинило кнопку копировального аппарата генов на ксероксе. Опухоли, имеющие HER 2, становятся очень агрессивными и молниеносно вырабатывают невосприимчивость к лекарствам.

Определение HER 2 статуса опухоли и FISH-тест

Определяют HER-2 двумя способами, бюджетным и затратным, но более точным. Сначала кусочек свежей или замороженной опухоли, взятый при биопсии или операции, отправляют на иммуногистохимический анализ - это микроскопия тончайшего среза ткани опухоли, предварительно окрашенного особым образом. В результате выдают анализ на наличие “бракованного” гена в баллах:

• баллы от 0 до 1+ - гена HER2 в опухоли нет;
• от 2+ до 3+ - ген есть;
• баллы между 1+ - 2+ не являются достоверным результатом.

Дальше следует анализ опухоли на амплификацию гена. Он называется методом внутриклеточной флуоресцентной гибридизации или аббревиатурой FISH от английского fluorescence in situ hybridization. При FISH-тесте «рассматривают» в ядре опухолевой клетки саму ДНК, в которой флуоресцентные метки соединились с геном HER2. Светящиеся метки контактируют со всеми копиями гена, во флуоресцентный микроскоп видно, что копий гена больше, чем необходимо. Тест FISH выдаёт такие варианты ответа:

• Амплификация или избыток копий гена есть или нет,
• HER2-позитивный или HER2-негативный рак.

Практический выход обнаружения гена - герцептин

В 1998 году американская организация FDA, выдающая разрешение на применение лекарств у больных, признала таргетный препарат трастузумаб (Герцептин™). Трастузумаб - моноклональное антитело (МКА), а по-английски «monoclonal antibody» (МАВ), об этом говорит традиционное окончание «маб». Все МКА вырабатываются иммунными клетками для связывания различных природных белков. Трастузумаб, как положено антителу, связывает строго определённый антиген. Возможно, он блокирует сам поверхностный рецептор, не исключено, что связывается с циркулирующим во внеклеточной жидкости фактором роста.

Механизм работы трастузумаба понятен не до конца. Предполагают, что он активирует Т-лимфоциты, поэтому при большом количестве Т-лимфоцитов в опухоли, трастузумаб не работает. Большое число Т-лимфоцитов, собравшихся вокруг клеток опухоли, как бы сигнализируют ему: «Место уже занято, борьба с опухолью идёт, больше тут делать нечего». А вот когда Т-лимфоциты не населяют опухоль, трастузумаб оказывается полезным.

В конечном итоге трастузумаб каким-то образом пресекает взаимодействие рецептора с фактором роста, поэтому опухолевая клетка не получает сигнала о делении, а чувствительность к гормональным препаратам и цитостатикам повышается.

Сначала МКА против гена HER 2 внедрили в терапию метастатического рака, результаты порадовали, и терапию распространили на профилактическое лечение рака молочной железы. Но при лечении метастазов эффект можно было увидеть со стороны уменьшения опухолевых узлов, а при профилактической терапии самой опухоли уже нет, эффективность - только предположение, хотя в клинических исследованиях среднее время до появления рецидива реально увеличивалось.

Трастузумаб сопровождает цитостатическую и гормональную терапию, эффект от использования его в качестве единственного лекарства против рака молочной железы очень скромен.

Рекомендации обязывают использовать трастузумаб при наличии гена HER2 при любом противоопухолевом лечении пока только на протяжении года, но изучение результатов 6-месячной терапии продолжается. Препарат значимо удорожает лечение – 17 введений в течение года обходятся очень недёшево, поэтому исследователи стараются найти оптимальное соотношение длительности лечения и его эффективности.

Кардиотоксичность герцептина

Препарат герцептин обладает токсическим действием на миокард сердца, вызывая хроническую сердечную недостаточность и патологическое расширение желудочков сердца больше чем у трети больных. Женщинам с исходной сердечной патологией лечение проводят под контролем ЭХО-ЭКГ и в сокращённом режиме.

Для профилактического лечения стандартно применяются антрациклиновые антибиотики и таксаны. Они тоже негативно влияют на сердце, и кардиальная токсичность суммируется. Поэтому обследования сердца должны проводиться каждые 3 месяца даже у изначально совершенно здоровых и молодых пациенток. Есть ещё один момент - лечение рака молочной железы всегда сопровождается подавлением продукции собственных половых гормонов - эстрогенов, которые «защищают» сердечную мышцу. Во время профилактической терапии на беззащитное сердце «наваливается» лекарственная тройка, из которой без потери противоопухолевой пользы нельзя исключить ни одного препарата.

По большому счёту, каждая женщина, получающая химиотерапию с трастузумабом, должна иметь не только личного врача-химиотерапевта, но и личного врача-кардиолога, ориентированного в превратностях влияния противоопухолевых лекарств на сердечно-сосудистую систему.

Парадоксально, но в штатах государственных онкологических учреждений нет кардиологов, обычные кардиологи поликлиник и кардиологических диспансеров прекрасно разбираются в болезнях сердца, но не знают, какой противоопухолевый препарат какую патологию сердечно-сосудистой системы вызывает.

Кардиологи Юсуповской больницы не просто ориентированы, они специализируются на проблемах токсических повреждений миокарда, возникающих в процессе химиотерапии. Они всегда готовы оказать высококвалифицированную помощь и нацелены на профилактику патологии сердца.

Список литературы

• МКБ-10 (Международная классификация болезней)
• Юсуповская больница
• Черенков В. Г. Клиническая онкология. - 3-е изд. - М.: Медицинская книга, 2010. - 434 с. - ISBN 978-5-91894-002-0.
• Широкорад В. И., Махсон А. Н., Ядыков О. А. Состояние онкоурологической помощи в Москве // Онкоурология. - 2013. - № 4. - С. 10-13.
• Волосянко М. И. Традиционные и естественные методы предупреждения и лечения рака, Аквариум, 1994
• John Niederhuber, James Armitage, James Doroshow, Michael Kastan, Joel Tepper Abeloff"s Clinical Oncology - 5th Edition, eMEDICAL BOOKS, 2013

Наши специалисты

Цены на диагностику и лечение рака груди HER 2

Наименование услуги	Стоимость
Консультация врача-онколога (первичная)	Цена 3 600 руб.
Консультация врача-онколога (повторная)	Цена 2 900 руб.
Проведение интратекальной химиотерапии	Цена 15 450 руб.
Химиотерапия	Цена от 50 000 руб.
Программа онкодиагностики желудочно-кишечного тракта	Цена от 33 990 руб.
Программа онкодиагностики легких	Цена от 10 250 руб.
Программа онкодиагностики мочевыделительной системы	Цена от 17 050 руб.
Программа онкодиагностики "женское здоровье"	Цена от 16 610 руб.
Программа онкодиагностики "мужское здоровье"	Цена от 11 165 руб.
Комплексная программа ухода за онкологическими больными и ХОСПИС	Цена от 10 659 руб. в сутки

*Информация на сайте носит исключительно ознакомительный характер. Все материалы и цены, размещенные на сайте, не являются публичной офертой, определяемой положениями ст. 437 ГК РФ. Для получения точной информации обратитесь к сотрудникам клиники или посетите нашу клинику.

1

Проблема индивидуального прогнозирования течения онкологических заболеваний представляет собой сравнительно новое направление в отечественной онкологии и недостаточно изучена. Индивидуальный план лечения онкологических больных всё ещё нередко составляется на основании личного опыта и интуиции клиницистов, учитывающих лишь несколько факторов, характеризующие основные свойства опухоли.

Разработка системы прогнозирования течения рака молочной железы (РМЖ) затруднена в связи с тем, что прогностическая роль многих факторов, характеризующих биологические особенности опухоли, остаётся предметом дискуссий. Вместе с тем, лишь индивидуальный прогноз может подсказать в каждом конкретном случае наиболее рациональный план лечебных мероприятий.

Индивидуализация лечения больных РМЖ на сегодняшний день должна строиться с учётом факторов прогноза течения заболевания и факторов предсказывающих эффект от лечения.

Прогностические факторы коррелируют с результатами выживаемости и не зависят от лечения, они используются для определения групп больных, требующих дополнительного системного лечения. Предсказательные факторы коррелируют с ответом на лечение независимо от прогноза.

Прогностические и предсказательные факторы условно делятся на две группы. К первой относятся биологические характеристики опухоли (размеры, темпы роста опухоли, гистологическое строение, степень злокачественности, состояние регионарных лимфоузлов, инвазия кровеносных и лимфатических сосудов опухолевыми клетками). Вторая группа прогностических факторов - это молекулярные маркёры опухоли. Они характеризуют биологические особенности опухоли, специфику её «поведения» и регуляции.

Из огромного количества биологически значимых показателей, одними из первых вошедших в практику лечения больных РМЖ были рецепторы эстрогенов (РЭ), рецепторы прогестерона (РП) и амплификация гена HER2/neu.

Наличие РЭ в первичной опухоли молочной железы является показателем её потенциальной чувствительности к лечебным воздействиям, направленным на удаление источников эстрогенов из организма или на противодействие их эффектам. Наличие РП свидетельствует о возможности реакции клетки на прогестероны и определяет её чувствительность к соответствующим препаратам, т.е. может свидетельствовать о функциональной активности РЭ .

В литературе имеются данные, свидетельствующие о том, что гормонозависимые опухоли молочной железы, содержащие оба или хотя бы один из рецепторов стероидных гормонов имеют более благоприятное течение, и послеоперационный прогноз у больных с такими опухолями, независимо от проведённого адъювантного лечения, лучше, чем у больных с рецептор-отрицательными опухолями .

До настоящего времени нет единого мнения о прогностической ценности гиперэкспрессии HER2/neu. По некоторым литературным данным, опухоли с амплифицированным геном HER2/neu слабо реагируют на эндокринную терапию, но чувствительны к химиотерапии. Отдельные авторы отмечают неблагоприятное влияние гиперэкспрессии HER2/neu на безрецидивную выживаемость больных РМЖ, без метастазов в регионарные лимфоузлы, другие не находят достоверной взаимосвязи этих показателей .

Целью данной работы явилось определение прогностического значения экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона и белка HER2/neu на основе изучения 3-х и 5-летней общей и безрецидивной выживаемости у 130 больных ранними стадиями РМЖ: T1N0M0 (n=77) и T2N0M0 (n=53), получавших лечение в областном онкологическом диспансере г. Астрахани с 2004 по 2008 годы в возрасте от 27 до 68 лет (средний возраст - 49 лет). Использовали прямой метод определения показателей выживаемости . Все больные получали хирургическое лечение. Объём оперативных вмешательств: радикальная резекция молочной железы у 59 больных (45,4%), модифицированная мастэктомия по Мадену у 71 больной (54,6%).

Больные, которым была выполнена радикальная резекция молочной железы в послеоперационном периоде получали дистанционную гамма-терапию на оставшуюся часть молочной железы (СОД= 45-50Гр).

Определение содержания РЭ, РП и статуса HER2/neu осуществляли иммуногистохимическим методом в удалённых опухолях на парафиновых срезах с помощью коммерческого набора (антитела фирмы Dako).

Анализ проведённых исследований показал: положительные РЭ (+) были выявлены в 69 случаях (53,1%), отрицательные (-) - в 61 случае (46,9%). Положительные РП (+) определялись в 63 случаях (48,05%), отрицательные - в 67 случаях (51,55%). У 39 больных (30%) отмечены положительные РЭ (+) и РП (+), у 62 больных (47,7%) отрицательные РЭ (-) и РП (-). В 11 случаях (8,5%) РЭ были положительными (+), а РП - отрицательными (-). Отрицательные РЭ (-) и положительные РП (+) в наших наблюдениях были отмечены у 18 больных (13,8%).

Исследование экспрессии HER2/neu показало, что у 95 больных РМЖ (73,1%) отсутствовала амплификация HER2/neu, у 9 больных (6,9%) была «слабо-положительной» (2+) и в 26 случаях (20%) - положительной (3+). В целом гиперэкспрессия HER2/neu выявлена у 35 больных (26,9%).

Исследования результатов 3-х и 5-летней общей выживаемости больных в зависимости от содержания РЭ и РП показало, что при положительных РЭ (+) и РП (+) 3-х и 5-летняя выживаемость соответственно составила: 100% и 97,3%, при отрицательных РЭ (-) и РП (-) - 69,2% и 65,4%, при положительных РЭ (+) и отрицательных РП (-) - 87,4% и 81,5%, при отрицательных РЭ (-) и положительных РП (+) - 97,3% и 90,4%. Результаты общей выживаемости больных зависели также от уровня экспрессии HER2/neu. Так у HER2/neu-отрицательных больных 3-х и 5-летняя выживаемость составила 98,1% и 96,2%, в группе больных с уровнем экспрессии HER2/neu (2+) эти показатели равнялись 54,3% и 45,1%, а в группе больных с уровнем экспрессии HER2/neu (3+) - 41,2% и 34,3%. Объём выполненного оперативного вмешательства не влиял на результаты выживаемости.

Безрецидивная 3-х и 5-летняя выживаемость у больных с положительными РЭ (+) и РП (+) составила 96,2% и 94,6%, при отрицательных РЭ (-) и РП (-) она равнялась соответственно 60,3% и 58,7%, при положительных РЭ (+) и отрицательном РП (-) эти показатели составили 80,1% и 79,3%, а при отрицательном РЭ (-) и положительных РП (+) - 93,4% и 88,5%.

Безрецидивная 3-х и 5-летняя выживаемость у больных с отсутствием онкобелка HER2/neu составила 94,7% и 92,2%, при уровне экспрессии HER2/neu (2+) и (3+) эти показатели были значительно ниже и соответственно составили 44,3%, 40,2% и 33,1%, 29,4%.

При сочетании отрицательных РЭ (-),
РП (-), HER2/neu (-) показатели 3-х и 5-летней общей и безрецидивной выживаемости соответственно составила: 27,2%, 25,4% и 19,5%, 15,3%.

Таким образом, отсутствие рецепторов стероидных гормонов, а также гиперэкспрессия HER2/neu в злокачественных опухолях молочной железы ухудшают результаты 3-х и 5-летней общей и безрецидивной выживаемости. Статус РП имеет в большей степени влияние на результаты 3-х и 5-летней выживаемости больных ранними стадиями РМЖ. При РП (-) опухолях результаты 3-х и 5-летней выживаемости хуже, чем при РЭ (-) опухолях, а при РП (+) они выше, чем при РЭ (+) опухолях.

Рецепторный статус опухоли и амплификация гена HER2/neu являются независимыми прогностическими факторами у больных первично-операбельным РМЖ и позволяют выявить группы больных требующих дополнительного системного лечения.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Берёзкин Д.П. Принципы и методы постановки индивидуального прогноза у больных основными формами злокачественных опухолей. - Л.:, 1972. - с. 10-21.
2. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С., Талаева Ш.М. Тканевые маркёры рака молочной железы: методические аспекты // Материалы
   II международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». - Санкт-Петербург, 2005. - с. 51-53.
3. Berns P.M.J.J., Klijn J.G.M., Van Staveren I.L. et al. Prevalence of amplification of the oncogenes c-myc, HER2/neu and int-2 in one thousand human breast tumors: correlation with steroid receptors // Europ. J. Cancer. - 1992. - Vol.28. -
   P. 697-700.
4. Hamilton A., Piccart M. The contribution of molecular markers to the prediction of response in the treatment of breast cancer: a review of the literature on HER-2, p53 and BCL-2 // Ann. Oncol. - 2000. - Vol. 11(6). - P. 647-663.
5. Kaptain S., Tan L.K., Chen B. Her-2/neu and breast cancer// Diagn. Mol. Pathol. - 2001. - Vol. 10(3). - P. 139-152.
6. McGuire W.L. Hormone receptors: their role in predicting prognosis and response to endocrine therapy// Semin. Oncol. - 1978. - Vol. 5. -
   P. 428-433.
7. Nicholson R.I., Gee J.M., Harper M.E. EGFR and cancer prognosis// Europ. J. Cancer. - 2001. - Vol.37 (Suppl. 4). - P. 9-15.

Библиографическая ссылка

Добренькая Е.М., Добренький М.Н. ВЛИЯНИЕ РЕЦЕПТОРНОГО СТАТУСА И АМПЛИФИКАЦИИ HER2/neu НА ПРОГНОЗ У БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНО-ОПЕРАБЕЛЬНЫМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ // Успехи современного естествознания. – 2009. – № 7. – С. 53-540;
URL: http://natural-sciences.ru/ru/article/view?id=12663 (дата обращения: 18.07.2019). Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»