Схемы химиотерапии. Химиотерапия ас как переносится Химиотерапия ac

Рак молочной железы - самая распространенная онкологическая патология среди женщин, ежегодно он уносит больше жизней, чем какое-либо другое заболевание. Поэтому на борьбу с ним брошены все возможные средства, среди которых лечение химиопрепаратами является обязательной составляющей комплексного лечения. Химиотерапия при раке молочной железы применяется уже более 100 лет и постоянно совершенствуется. О методе, называемом в обиходе «химией», бытует мнение как об очень токсичном и опасном для здоровья, и не без основания.

Цель химиотерапии

Химиопрепараты действительно токсичны как для раковой опухоли, так и для всего организма. Но их применение диктуется необходимостью выбирать из 2-х зол меньшее, потому что они помогают сохранить жизнь многим больным. К тому же современные препараты обладают меньшей токсичностью, более эффективным и направленным действием, а побочные явления носят временный характер и устраняются медикаментозными средствами.

Важно! Почти у 2/3 женщин выявляется гормонозависимый рак молочной железы, который нечувствителен к химиопрепаратам. Поэтому лечение таких опухолей включает гормональные средства, а химиотерапия не применяется.

Виды лечения химиопрепаратами

В арсенале онкологов большой выбор препаратов для химиотерапии рака молочной железы. Они различаются по механизму действия на опухоль, и по этому принципу составляется программа лечения. В нее входят несколько препаратов из разных групп, что обеспечивает максимальное воздействие на раковые клетки, то есть проводится полихимиотерапия. Существуют следующие группы химиопрепаратов:

1. Противоопухолевые антибиотики - нарушают синтез нуклеиновых кислот.
2. Алкилирующие препараты - разрушают ДНК и препятствуют делению раковых клеток.
3. Антиметаболиты - замедляют процессы обмена веществ опухолевых клеток.
4. Ингибиторы (блокаторы) фермента - фактора роста опухоли.
5. Алкалоиды растений - угнетают цикл развития и деления раковых клеток.
6. Прочие группы, влияющие на рост, деление, клеточные мембраны.

Все они носят название цитостатиков - от греческого cytos - клетка, statos - неподвижный, то есть обездвиживающие, угнетающие клетки опухоли.

Существует и другое разделение препаратов, бытующее среди пациентов онкологических клиник, по цвету лекарства:

• красные - Доксорубицин и другие антибиотики;
• желтые - Метотрексат, Фторурацил, Циклофосфамид;
• синие - Митомицин, Митоксантрон;
• белые - Таксол, Таксотел.

Наиболее токсичной, но и максимально эффективной является «красная химиотерапия» рака молочной железы.

Важно! Не стоит испытывать страх перед «красной химией», или синей и так далее. Сегодня лечение проводится не в чистом виде, а комбинированным сочетанием нескольких препаратов.

Виды химиотерапии рака

По своему назначению химиотерапия может применяться в 2-х видах:

1. Как дополнительный метод.
2. Как основной метод лечения.

Как дополнительный метод она входит в состав комплексного лечения, где ведущим является операция удаления опухоли, и назначается в 2-х вариантах: предоперационная (неадьювантная) терапия и послеоперационная (адьювантная) терапия.

Химиотерапия при раке молочной железы до операции предназначена для блокирования роста опухоли и ее распространения, что облегчает ее удаление и делает его более эффективным. Послеоперационный профилактический курс химиотерапии назначается, чтобы уничтожить оставшиеся раковые клетки, то есть для предупреждения рецидива рака.

Как основной метод лечения химиотерапию применяют в случае, когда невозможно удалить опухоль - по состоянию здоровья больной, или если опухоль неоперабельна. В этих случаях ее цель - задержать рост опухоли и распространение метастазов, продлить жизнь пациентки.

Тщательное изучение опухоли и определение ее чувствительности к препаратам - основа выбора химиотерапии

Техника и схемы лечения химиопрепаратами

Как проходит химиотерапия при раке молочной железы - зависит от состояния женщины и выбранной лечебной схемы. Это - длительное лечение, занимающее от нескольких месяцев до года, и в течение всего курса проводятся циклы, сочетающиеся с перерывами, изменение дозы и самих препаратов индивидуально для каждой больной. Поэтому большинство пациенток проходит химиотерапию амбулаторно.

Препараты могут вводиться внутривенно или назначаться в таблетках, при этом периодически, при каждом новом цикле назначается лабораторное обследование для контроля за состоянием крови, иммунной системы.

Схемы химиотерапии при раке молочной железы подбираются индивидуально, с предварительным лабораторным определением чувствительности опухоли к тем или иным препаратам. Примеры наиболее распространенных комбинаций химиопрепаратов:

• схема АЦ, состоящая из Адриамицина и Циклофосфамида;
• схема ЦМФ, куда входят Циклофосфамид, Метотрексат, 5-фторурацил;
• схема ФАЦ, включает Фторурацил, Адриабластин, Циклофосфан;
• схема АС - Доксорубицин+Циклофосфан.

Подобных схем существует множество, они назначаются по несколько циклов, могут чередоваться - все строго индивидуально.

Последствия химиотерапии

Страх перед последствиями химиотерапии при раке молочной железы преувеличен и не имеет под собой почвы. Все последствия временные, устраняются с помощью медикаментов и полноценного питания. При грамотном проведении химиотерапии их можно даже предупредить или значительно снизить проявления.

Примечание. Единственное, чего нельзя предотвратить, это выпадение волос, но и они в итоге отрастают.

Выпадение волос - одно из самых неприятных последствий химиотерапии для женщин. Со временем они полностью восстанавливаются.

Наиболее распространенными последствиями являются: тошнота, периодическая рвота, плохой аппетит, расстройство кишечника, сбои менструального цикла. При длительном лечении снижается иммунитет, в результате больные становятся легко подвержены различным инфекциям, наблюдается обострение хронических заболеваний. Все это устраняется грамотным подбором медикаментозной терапии.

Важно! Не надо опасаться тяжелых последствий химиотерапии, а если имеются хронические заболевания органов, следует заранее предупредить об этом врача.

Особенности питания после химиотерапии

От характера питания во время проведения химиотерапии при раке молочной железы зависит то, как организм женщины перенесет это лечение, насколько он ослабнет и как быстро восстановится после окончания курса.

Питание в период и после химиотерапии при раке молочной железы должно соответствовать следующим правилам:

• быть достаточно калорийным, при этом в его составе должно быть по 20% белка и жиров, и 60% углеводов;
• прием пищи должен проводиться в строго определенные часы, с короткими интервалами, с умеренным количеством пищи - 5-6 раз в день;
• содержать достаточное количество свежих овощей и фруктов, зелени;
• увеличить потребление жидкости до 2 л в сутки;
• исключить из рациона «тяжелые» продукты: копченые, жареные, острые приправы, консервы, крепкий чай и кофе; недопустимо употребление алкоголя даже в малых дозах.

Содержание

В состав комплексной терапии онкологических поражений входит химиотерапия. Метод лечения предполагает применение сильнодействующих препаратов. Они уничтожают опухолевые клетки, препятствуют их размножению. Химиотерапия – это высокотоксичный метод лечения. Сопровождается множеством побочных эффектов, неблагоприятных последствий.

Когда назначают химиотерапию

Применение системной химиотерапии показано в дополнение к лучевому и хирургическому лечению онкологии или как самостоятельный метод устранения опухоли. Лечение назначают в следующих случаях:

• наличие злокачественных опухолей;
• быстрое развитие метастазов или профилактика их появления при раке;
• острый лейкоз;
• ремиссия онкологических заболеваний;
• высокий риск метастазирования;
• гемобластоз;
• для повышения эффективности лучевой терапии, хирургического лечения;
• необходимость уменьшения размеров опухоли перед хирургической операцией.

Как действует лечение на организм

Противоопухолевые лекарства повреждают клетки в процессе их деления.

Химиотерапия разрушает, повреждает генный материал ядра. Происходит постепенный распад опухоли, метастазов. Здоровые клетки в состоянии покоя при этом не затрагиваются.

Для эффективного лечения назначают комплекс лекарственных средств, в результате клетки уничтожаются на всех этапах деления. Такой подход к терапии показывает максимальную эффективность.

Виды химиотерапии

Противоопухолевое лечение проводится одним (монотерапия) или несколькими (политерапия) лекарствами. Дополнительно могут назначить противовоспалительные препараты, иммуномодуляторы, витамины, антиоксиданты. В онкологии выделяют несколько видов химиотерапии:

• Неоадъювантную. Применяется для уменьшения размера новообразования перед операцией. Значительно снижает риск метастазирования. Стоимость 1 курса – от 3600 рублей.
• Адъювантную. Показана после хирургического удаления рака. Предотвращает развитие опухоли, устраняет скрытые очаги онкологии. Служит профилактикой появления метастазов. Эффективна при любом виде рака. Средняя цена – 3900 рублей.
• Индукционную. Используется при неоперабельном раке (лимфома, лейкоз, герминогенная опухоль яичника и др.). Эффективна при повышенной восприимчивости клеток опухоли к противораковым медикаментам. Используется для проведения паллиативной терапии на последних стадиях заболевания. Стоимость 1 курса – от 12000 рублей.
• Гипертермическую (горячую). Предполагает воздействие на раковые клетки посредством высоких температур препаратов (41°С). Эффективна при больших опухолях, метастазах в лимфатические узлы, костные ткани, брюшину. Горячая химиотерапия менее токсична. Средняя цена – 6900 рублей.
• Платиновую. Предполагает применение лекарств с платиной (Фенантриплатин, Цисплатин). Используется при неэффективности других средств. Приблизительная стоимость – 8300 рублей.
• Таргетную. Проводят с применением специальных лекарств, действующих на генетические нарушения в клетках. Препараты воздействуют на молекулярном уровне. Таргетная терапия помогает остановить рост атипичных клеток, запустить процессы их самоуничтожения. Отличается невыраженными побочными эффектами. Стоимость – от 8400 рублей за курс.
• Щадящую. Применяют менее агрессивные препараты с небольшим количеством побочных эффектов. Эффективно при небольших опухолях без метастазов. Преимущество щадящей терапии – небольшое количество побочных эффектов. Стоимость 1 курса – от 9500 рублей.
• Высокодозную. Метод лечения рака увеличенными дозами химиопрепаратов. Назначается преимущественно для устранения лимфом. Высокодозная химиотерапия уничтожает злокачественные клетки в короткие сроки. Применяется редко вследствие высокой токсичности для организма. Отличается развитием неблагоприятных побочных эффектов, последствий. Средняя цена – 5400 рублей.
• Паллиативную. Показана на терминальной стадии болезни. Метод направлен на облегчение боли, уменьшение дальнейшего роста опухоли и токсического действия от приема лекарств.Средняя цена – 5100 рублей.

Химиотерапевтические препараты

По механизму действия на опухоль препараты для химиотерапии подразделяют на две основные группы:

• Цитотоксические – уничтожают патологические ткани и клетки. Препараты воздействуют на структуру ферменты, ДНК, что приводит к гибели опухолевой клетки. К цитотоксическим средствам относят лекарства даунорубицина, доксорубицина и карминомицина. Недостаток лекарств – неизбирательность к опухолевым клеткам. Препараты нарушают работу системы пищеварения, кроветворения.
• Цитостатические – ферменты, действуют за счет прекращения деления раковых клеток. Они нарушают жизнедеятельность и вызывают некроз опухоли. Самые распространенные группы цитостатиков – антрациклины, митомицины, митоксантроны.

Подготовка к лечению

Перед проведением лечения противоопухолевыми медикаментами следует сократить физическую активность. Рекомендуется соблюдать умеренную диету. Важно полностью исключить курение, алкоголь. Перед химиотерапией необходимо пройти подготовку:

• Вылечить сопутствующие заболевания или добиться их стойкой ремиссии.
• Провести чистку организма от токсинов.
• Принимать препараты, защищающие жизненно-важные органы от действия ядовитой химиотерапии.

Как проводится химиотерапия

Противоопухолевые медикаменты вводят внутривенно инфузионно посредством катетера или инъекционно. Иногда химию назначают перорально в виде таблеток или капсул. Возможно введение местно в плевру, спинальную жидкость, брюшную полость. Лечение проводится в специальном отделении онкологического стационара или амбулаторно.

Схема терапии

Существует несколько схем (протоколов) проведения химиотерапии. Выбор метода и конкретных препаратов зависит от типа новообразования, его локализации, тяжести состояния пациента.

Название	Основные действующие компоненты	Вид болезни
	Адриамицин, винбластин, блеомицин, дакарбазин, винкаалкалоиды	Гранулематоз
	Циклофосфамид, фосфаты (этопозид), адриамицин, прокарбазин, винкристин, блеомицин, преднизолон	Сильно выраженный гранулематоз
	Циклофосфамид, метотрексат, 5-фторурацил	Онкология молочных желез
	Циклофосфамид, винкристин, преднизолон	Саркомы, лимфомы
	Митомицин, цисплатин, 5-фторурацил	Саркома костей, рак желудка, пищевода, поджелудочной железы, слюнных желез, печени, мочевыводящих протоков, мочевого пузыря
	Цисплатин, этопозид, блеомицин	Рак шейки матки, яичников, яичек, мочевого пузыря

Длительность курса

Продолжительность терапии определяют индивидуально в зависимости от типа опухоли и ее чувствительности к препаратам. Химия при онкологии проводится циклами. Один цикл длится до 14 суток, лекарства при этом вводят ежедневно, раз в 6-8 дней или единожды за весь период.

Длительность введения одного препарата – от 2-3 часов до нескольких суток. Промежуток между процедурами определяется схемой лечения. Дозировку лекарства высчитывают по росту, весу пациента, состоянию мочевыделительной системы, печени и стадии онкологии.

Общее количество циклов – от 4 до 8, время лечения – до 9-12 месяцев. Иногда требуется проведение повторной терапии для предупреждения рецидива. При этом длительность лечения увеличивается до 1,5 лет. Послеоперационная химиотерапия при раке проводится спустя 28-30 дней после удаления новообразования.

Что можно и чего нельзя делать после процедуры

Разрешенные и запрещенные действия после химиотерапии зависят от стадии онкологии, типа, продолжительности лечения, развившихся осложнений. После завершения лечения можно:

• водить автомобиль (при отсутствии помутнения сознания, судорог);
• заниматься легкими видами спорта;
• делать массаж;
• работать в облегченном режиме.

По завершению курса лечения противоопухолевыми препаратами нежелательно:

• посещать баню, сауну;
• заниматься тяжелым физическим трудом;
• продолжительное время находиться на солнце;
• принимать горячие ванны;
• проходить физиотерапевтическое лечение.

Питание после химиотерапии

Диета во время и после химиотерапии должна быть питательной, калорийной. Рекомендуется употреблять много белка, качественных животных жиров, углеводов. Питание может быть скорректировано в зависимости от выраженности побочных эффектов, общего состояния пациента. Блюда следует тушить, варить и запекать. Среди разрешенных продуктов:

• мясо птицы, крольчатина;
• говядина, свинина;
• субпродукты (печень, почки, легкие);
• свежие овощи;
• сыр сулугуни, брынза, фета;
• морская, пресноводная рыба;
• цельнозерновой хлеб;
• бобовые;
• яйца;
• кисломолочные продукты;
• крупы;
• орехи;
• сухофрукты;
• сливочное, растительное масло;
• печенье;
• зефир;
• пастила.

Полностью из рациона следует исключить алкоголь, жареное, жирное фастфуд. Запрещено употреблять:

• копчености;
• консервы;
• кофе;
• острый перец;
• газированные напитки;
• жирные сыры;
• чипсы;
• сало.

Диета после проведения химиотерапии направлена на купирование побочных эффектов, восстановление сил организма. Недостаточное, скудное питание может ухудшить состояние пациента. Принимать пищу рекомендуется небольшими порциями каждые 2-3 часа для предотвращения приступов тошноты, рвоты. Рекомендуемая суточная калорийность – от 2100 до 2300 ккал.

Побочные эффекты химиотерапии в онкологии

После курса химиотерапевтического лечения отмечается выраженное ухудшение работы организма. Изменяется состав крови, снижается количество и качество структурных изменений крови. Иммунитет снижается, обостряются инфекционные заболевания. Среди побочных эффектов отмечают:

• шум в ушах;
• нарушение координации,;
• ухудшение слуха, зрения;
• отсутствие аппетита;
• выпадение волос вплоть до полного облысения;
• запор;
• диарея;
• рвота;
• остеопороз.

​После химиотерапии пациенты жалуются на сильное ухудшение самочувствия: слабость, утомляемость сонливость, депрессивные состояния. У некоторых больных отекают руки, лицо, ноги, появляются признаки варикоза, тромбофлебита. Возможно онемение конечностей, повышенная кровоточивость слизистых оболочек носа, рта, пищевода.

Препараты для проведения химиотерапии отрицательно действуют на иммунную систему. Частыми осложнениями являются аллергические реакции: крапивница, отек Квинке, анафилактический шок. Реакции гиперчувствительности обусловлены продуктами распада лекарств, их метаболитами.

​Нередко противоопухолевое лечение вызывает боль кожных покровов, жжение. Возникает сильное ощущение сухости, стянутости, возникают шелушения, трещинки. Ногти становятся ломкими, хрупкими. При повышении температуры тела до 38-39°С, неукротимой рвоты, кровавой диареи, следует обратиться к врачу.

Последствия лечения

Вред химии для организма компенсируется высокой эффективностью в устранении рака. Осложнения связаны с системной интоксикацией всех тканей организма. Индивидуальный подбор схемы лечения, постоянное наблюдение врача уменьшают риски развития неблагоприятных осложнений. К последствиям химиотерапии относят.

Современная медицина позволяет бороться со многими заболеваниями, которые раньше казались самыми страшными и смертельными. Химиотерапия – это прекрасный способ победить онкологические патологии.

Вконтакте

Что такое химиотерапия

Химиотерапией называется метод лечения, который направлен на борьбу с раковыми клетками любого типа, провоцирующих появление злокачественных новообразований.

Его основа заключается в воздействии сильнодействующих ядовитых химических препаратов, которые убивают злокачественные клетки. При этом возникают побочные эффекты химиотерапии, но они наносят меньший вред организму. Эти яды называются агентами или химиопрепаратами.

Терапия для каждого пациента назначается разная, и зависит от многих факторов. Во-первых, оперативное вмешательство.

Если планируется вырезание опухоли, то химиотерапия может быть дооперационной или постоперационной. Также лечение бывает профилактическим или лечебным. Кроме этого учитывается возраст пациента, стадия заболевания, тип онкологической патологии и другие факторы.

Виды химиотерапии

Разделяют несколько видов химиотерапии в онкологии:

1. Монохимиотерапия подразумевает лечение пациента одним видом химического агента.
2. Полихимиотерапия – это курс терапии, при котором используются несколько типов химикатов. Они могут применяться поочередно или одновременно. Это зависит от типа рака и стадии заболевания.

Второй вариант (полихимотерапия) используется намного чаще, так как считается, что воздействием нескольких медикаментов одновременно можно достичь результата быстрее и эффективнее. Применяют химию в качестве самостоятельного типа лечения или же в комплексе с оперативным вмешательством или облучением (лучевой терапией, при которой пациента освещают специальным оборудованием, лучи которого направлены на уничтожение раковых клеток).

Стадии рака и лечение

Многие онкологические заболевания развиваются без особых симптомов. В связи с этим часто не получается начать лечебные мероприятия на начальной стадии рака.

А именно в этот период они будут самыми эффективными. Чем больше запущено заболевание, тем дольше, сложнее и дороже его лечить. При этом шансы на полное выздоровление снижается с каждой стадией.

С учетом того, что все организмы индивидуальны, химиотерапия используется и на четвертой стадии.

Грамотно составленная схема лечения на каждой стадии рака дает высокий уровень шансов на эффективное выздоровление.

Когда назначают химию на четвертой стадии, то основной целью является не полное уничтожение злокачественных клеток, а остановка их развития. Это позволит улучшить состояние здоровья пациента и продлить ему жизнь. Конечно, начальные этапы развития рака можно полностью ликвидировать при своевременном и правильном лечении. При 4 стадии, по статистике выживаемость составляет в среднем 50%, а длительность жизни пациента после курсов терапии – до пяти лет.

Говоря об эффективности и выживаемости нельзя не брать во внимание именно тип рака. Рассмотрим средние статистические показатели на четвертой стадии заболевания:

• При курс химиотерапии на 4 стадии продлевает жизнь еще на 5 лет у 10% пациентов. Лечение дает возможность уменьшить опухоль, остановить ее развитие и прекратить образование метастаз на близлежащих органах.
• Борьба с запущенным раком печени продлевает жизнь 40% пациентов, и только 6% из них живут 4-5 лет. Как правило, в этом случае химия не особо эффективна, тут нужен другой подход.
• При правильном лечении во время рака желудка прогноз достаточно высокий – до 20%.
• Онкология поджелудочной железы чаще приводит к летальному исходу и продлевает жизнь лишь 2% пациентов, что является самым низким показателем среди всех онкологических заболеваний.

Химиотерапия как проводится

Если же начать терапию на 1-2 стадии, то оно заканчивается позитивными результатами в большинстве случаев.

Совет! Необходимо время от времени проходить профилактический осмотр, чтобы выявить заболевания как можно раньше, если оно начнет развиваться.

Как проводится терапия

Для достижения желаемых результатов проводится несколько курсов химиотерапии. Между ими делается небольшой перерыв, чтобы здоровые клетки могли пройти этап регенерации. Это позволяет снизить риск побочных эффектов.

Лечение химическими агентами может проходить в условиях стационара или дома, с периодическим посещением врач, чтобы отслеживать динамику изменений. Это зависит от общего состояния пациента, способа приема медикаментозных средств и, конечно, от стадии заболевания.

После всех необходимых анализов и диагностики, специалист разрабатывает схему терапии. Длительность зависит от многих факторов, поэтому однозначно сказать, сколько по времени оно занимает практически невозможно. Виды химиотерапии в лечении также подбираются в индивидуальном порядке.

Лечение онкологии

Препараты вводятся различными способами:

1. Перорально принимаются таблетки или капсулы при борьбе с онкологией на начальных этапах развития. Такой способ лечения может проводиться в домашних условиях. От пациента требуется с определенной периодичностью наведываться к врачу, чтобы он мог оценить состояние здоровья и отследить результативность. Если же ожидаемых результатов нет, тогда приписывается дополнительный курс инъекций и капельниц.
2. Внутривенно.
3. Подкожные и мышечные инъекции.

Способ введения медикамента зависит от самих агентов и от тяжести патологии. Через кровь, методом капельниц, препарат сразу же начинает всасываться и действовать, в то время как действия таблеток нужно некоторое время подождать, пока препарат усвоиться.

Важно! Перед самим лечением врач беседует с пациентом и рассказывает, как проводится лечение, чтобы у больного не было страха и сомнений.

Препараты для химии

Химиотерапия в онкологии проводится с помощью многих средств.

Какие препараты принимают во время химиотерапии

Рассмотрим самые распространенные виды:

• Антибиотики. Некоторые виды антибактериальных препаратов обладают противоопухолевой способностью. То есть, они воздействуют на рост злокачественный клеток и останавливают его.
• Алкилирующие агенты – это химиопрепараты, действие которых направлено на гибель клеток. Они изнутри воздействуют на синтез белков, чем нарушают развитие клето к. Среди препаратов, используемых во время курса химиотерапии можно отметить Эмбихин, Циклофосфан.
• Антрациклины представляют собой ряд химических агентов, имеющих антрациклиновое кольцо, воздействующее на уровне ДНК. Самыми распространенными представителями являются Рубоцин, Андрибластин.
• Антиметаболиты – это препараты, которые блокируют внутриклеточные обменные процессы. За счет окисления клетки погибают, как злокачественные, так и здоровые, поэтому нужно учитывать, что такие медикаменты имеют побочные эффекты.
• Винкалколоиды (Винкристин, Винбластин, Виндезин) все эти препараты для химиотерапии, которые изготовлены на основе растения Винка-роза. Оно обладает свойствами связывать белок тубулин, который воздействует на деление хромосом. За счет неправильной миграции клетки не выживают. Данные препараты несут меньше побочных явлений, так как злокачественные клетки более чувствительны к компонентам их состава, за счет чего гибнут быстрее здоровых.
• Платиновые препараты для химиотерапии – группа медикаментов на основе тяжелых металлов. Клетки при взаимодействии с платиной, нарушают структуру и цикл развития ДНК, за счет чего они и гибнут. Медикаменты достаточно токсичны, и используются в процессе курса лечения при метастазах на третьей и четвертой стадии онкологического заболевания.

Кроме описанных существует еще несколько видов препаратов для проведения химии. Все они имеют свои особенности, тактику воздействия, стоимость, состав, длительность лечения и так далее. Главное помнить, если у вас или у ваших близких обнаружилось онкологическое заболевание, не стоит впадать в панику, это не приговор . Современная наука делает все возможное, чтобы создавать препараты для борьбы с раковыми клетками. Современные агенты способствуют быстрому уничтожению злокачественных соединений на клеточном уровне с минимальным уроном для организма и здоровых клеток.

Внимание! Самой эффективной, но в то же время самой токсичной является красная химиотерапия. Она названа по яркому цвету действующего вещества.

Длительность курса

Многие интересуются, сколько длиться курс химии. На самом деле на этот вопрос нельзя ответить однозначно, так как все индивидуально. Делают химиотерапию проходит несколькими циклами.

Препараты назначаются в зависимости от типа и стадии болезни. Также в процессе лечения врач постоянно контролирует состояние здоровья пациента, чтобы отметить динамику изменений. В случае регресса, меняются препараты.

Первые несколько дней, как правило, поводят интенсивную терапию. После этого курс препаратов распределяют равномерно. Принимать их нужно раз в неделю, некоторые – раз в две недели. Все циклы химии проводятся до тех пор, пока раковые клетки не будут полностью разрушены.

Побочные эффекты

Последствия после химиотерапии при онкологических заболеваниях непредсказуемы. Все зависит от типа препарата, его количества и от индивидуальных особенностей организма. Самые распространенные побочные явления связаны с разрушением здоровых клеток и нарушением работы организма:

• возникновение анемии из-за недостатка белка гемоглобина, чаще всего она проявляется побледнением кожи, ломкостью ногтей, волос;
• повреждение желудочно-кишечного тракта, что приводит к нарушениям пищеварения, диарее, запору и т.д.;
• облысение, выпадение волос по всему телу, включая ресницы, брови;
• нарушение половых функций;
• тошнота, рвота.

Видео: Химиотерапия - как происходит и последствия химиотерапии

Все эти последствия – ничто, по сравнению с действием препаратов на раковые клетки. Тем более, после курса химиотерапии весь организм восстанавливается. Для этого и нужен период реабилитации, во время которого пациент принимает витамины, минералы, занимается физической активностью и правильно питается.

Вконтакте

д.м.н., проф. Возный Э.К.

ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН

Рак молочной железы (РМЖ) — наиболее часто встречаемый у женщин онкологический диагноз. За последние годы, несмотря на рост заболеваемости, отмечено уменьшение смертности от опухолей этой локализации, что объясняется, с одной стороны — выявлением все большего числа пациенток на ранних стадиях новообразования, а с другой — применением системной лекарственной терапии. История развития и прогресс лекарственной терапии онкологических заболеваний во многом — эволюция лекарственной терапии РМЖ.

Лекарственная терапия при РМЖ

Использование лекарственной терапии основывается на понимании того факта, что РМЖ уже на ранних стадиях заболевания является распространенным процессом, за счет ранней гематогенной диссеминации и отдаленных микрометастазов, которые не могут быть сегодня визуализированы по техническим причинам. Именно эти субклинические метастазы являются основой потенциального прогрессирования.

Как показывает многолетний опыт, применение на ранних стадиях системной эндокринной терапии и химиотерапии увеличивает безрецидивную и общую выживаемость больных РМЖ.

Больные РМЖ могут быть разделены на 2 группы:

1) пациентки с местно-распространенным операбельным раком;

2) больные с отдаленными метастазами (диссеминированный рак).

Исходя из этого положения, цели лечения в каждой группе разные.

Для пациенток первой группы — излечение на основе применения всех видов лечения: операции, лучевой и лекарственной терапии.

Для пациенток второй группы — достижение клинической ремиссии и ее удержание в течение максимально возможного периода; увеличение продолжительности жизни больных и улучшение ее качества.

С 50-х гг. ХХ в. начались первые исследования по адъювантной химиотерапии отдельными препаратами в монорежимах, но позитивных результатов получено не было. В 60-х гг. были инициированы исследования по применению комбинированной химиотерапии.

В 70-х гг. ХХ в. адъювантная полихимиотерапия проводилась больным с метастазами в лимфатические узлы, а начиная с 80-х гг. в эти исследования были включены больные с непораженными лимфатическими узлами.

Полученные положительные результаты лечения способствовали увеличению числа клинических исследований по адъювантному лечению больных РМЖ при всех стадиях опухолевого процесса.

Группа по изучению ранних стадий РМЖ (EBCTCG) провела международный метаанализ (Оксфордские обзоры) всех рандомизированных исследований по адъювантной терапии определенных групп пациенток с инвазивным РМЖ (EBCTCG 1985, 1990, 1995 и 2000 гг.). Так, женщины моложе 40 лет имеют максимальное сокращение риска возникновения метастазов при системной адъювантной химиотерапии на 37%, а пациентки в возрасте 60-69 лет достигают статистически существенного сокращения риска рецидива на 18%.

В последние десятилетия во всех возрастных группах отмечается увеличение времени до наступления смерти от РМЖ. Наиболее высокое относительное сокращение смертности отмечается среди женщин моложе 40 лет по сравнению с 60-69-летними, 27 против 8% соответственно /1; 2/. Эти данные приведены в таблице 1.

Таблица 1

Преимущества адъювантной терапии по сравнению с наблюдением

Возраст пациенток, годы	Терапия	Сокращение рецидива, %	Сокращение смертности, %
<50		45±8	32±10
50-59	Тамоксифен — 5 лет по сравнению с наблюдением	37±6	11±8
60-69	Тамоксифен — 5 лет по сравнению с наблюдением	54±5	33±6
<40		37±7	27±8
40-49	Полихимиотерапия по сравнению с наблюдением	35±5	27±5
50-59	Полихимиотерапия по сравнению с наблюдением	22±4	14±4
60-69	Полихимиотерапия по сравнению с наблюдением	18±4	8±4

Bonadonna в 1976 г. опубликовал результаты исследования по классической адъювантной химиотерапии CMF (циклофосфамид, метотрексат, фторурацил) по сравнению с группой наблюдения почти у 400 пациенток с метастазами РМЖ в лимфатические узлы, где показал сокращение риска рецидива и смерти. Его же публикация спустя 20 лет, в 1995 г., подтвердила эти преимущества у тех же больных /3; 4/.

Обзор данных рандомизированных исследований EBCTCG по использованию адъювантной полихимиотерапии, проведенный в 1998 г. /2/, констатировал ее достоверное преимущество в увеличении безрецидивной выживаемости и сокращении уровня смертности (табл. 2).

Таблица 2

Эффективность комбинированной химиотерапии (2)

Режим	Число пациенток	Сокращение числа рецидивов, %	Сокращение смертности, %
Все режимы полихимиотерапии	18788	23,5±2,1 (2p<0,00001)	15,3±2,4 (2p<0,00001)
CMF	8150	24±3 (2p<0,00001)	14±4 (2p<0,00009)
CMF + дополнительный цитостатик	3218	20±5 (2p<0,00004)	15±5 (2p<0,003)
Другие режимы	7420	25±4(2p<0,00001)	17±4(2p<0,00004)

На следующем этапе развития адъювантной терапии было показано преимущество антрациклин-содержащих режимов по сравнению с CMF /5; 6/.

Использование 6 циклов САF (циклофосфамид, доксорубицин, фторурацил) дает 2% увеличение выживаемости (р=0,03) по сравнению с СМF /5/. Использование эпирубицина в комбинации СЕF (циклофосфамид, эпирубицин, фторурацил) также улучшило результаты безрецидивной и общей выживаемости /6/.

В исследовании NSАВР В−15 /6/ при сравнении 6 курсов СМF и 4 курсов АС (доксорубицин, циклофосфамид) не были получены различия в безрецидивной и общей выживаемости между 2 группами /7/, что позволяет в настоящее время использовать режим АС в адъювантном лечении.

В обзоре EBCTCG (1998 г.) проведен анализ 11 рандомизированных исследований, с включением 5942 пациенток, где непосредственно сравнили режимы, содержащие антрациклины, с CMF /2/. Из них 8 включали использование режимов с 3 препаратами, FEC (фторурацил, эпирубицин, циклофосфамид) или FAC (фторурацил, доксорубицин, циклофосфамид). В целом отмечено пропорциональное сокращение риска рецидива на 12% и сокращение риска смерти на 11%, что соответствует статистически достоверному абсолютному увеличению 5-летней выживаемости на 2,7%. Результаты трех исследований с использованием комбинации двух препаратов AC (доксорубицин, циклофосфамид) или ЕС (эпирубицин, циклофосфамид) включали более 50% всех пациенток. Эти три исследования показали результаты, схожие по сравнению с терапией CMF /2/.

Обновленные в 2000 г. данные EBCTCG, включающие 15 исследований по сравнению схем, содержащих антрациклины и CMF, демонстрируют существенную выгоду антрациклин-содержащих режимов, с 3 препаратами по сравнению с CMF, а также преимущество 6 циклов FAC/FEC по сравнению с AC/EC, что, возможно, связано с бóльшей продолжительностью химиотерапии и дополнением схемы фторурацилом /8/.

При выборе режима адъювантного лечения на основе антрациклинов должны быть приняты во внимание такие потенциально возможные поздние осложнения, как нарушение функции сердца и лейкозы. Риск развития кардиомиопатии, вызванной используемыми дозами антрациклинов в адъювантной терапии, составляет менее 1%. Частота возникновения миелодисплазий и вторичных лейкозов увеличивается у пациенток, получающих CMF, и коррелирует с увеличением суммарной дозы алкилирующих агентов (циклофосфамид), а также с облучением. При использовании стандартных доз и режимов химиотерапии, риск развития лейкозов составляет приблизительно 1,5% /9; 10; 11/.

Существует противоречие в использовании режимов, содержащих антрациклин и CMF у пациенток с гиперэкспрессией онкогена HER−2/neu . Ретроспективный анализ 3 рандомизированных исследований по использованию адъювантной терапии, включающей режим лечения с доксорубицином, показал, что пациентки с гиперэкспрессией HER−2/neu имеют б´ольший эффект от терапии доксорубицином, чем больные с HER−2/neu (-)опухолями /12; 13; 14/.

Проводимые в настоящее время исследования должны ответить на вопрос, какие цитотоксические агенты являются более предпочтительными (если таковые вообще имеются) для увеличения выживаемости больных с HER−2neu+ . Пока экспрессия HER−2/neu не должна влиять на выбор адъювантного режима терапии, кроме тамоксифена.

В настоящее время ведутся исследования, уточняющие значение таксанов в адъювантной терапии.

Исследовательская группа по изучению рака и лейкемии (GALGB) в исследовании 9344, куда вошли пациентки с метастазами в лимфатические узлы, провела сравнение 4 циклов AC с разными дозами доксорубицина (60, 75 и 90 мг/м 2) c 4 циклами AC и последующими 4 циклами монохимиотерапии паклитакселом, в дозе 175 мг/м 2 . Все больные с положительными рецепторами гормонов в последующем получали тамоксифен. При медиане наблюдения 60 мес анализ полученных результатов показал, что у пациенток, получавших паклитаксел, отмечено 17% (относительное) и 5% (абсолютное) увеличение времени до прогрессирования. Соответствующее сокращение риска смерти составило 18 и 3%. При этом наибольшую пользу получили больные с РЭ (-). Кроме того, в исследовании было показано, что увеличение разовой дозы доксорубицина не оказывает влияния на показатели 5-летней безрецидивной и общей выживаемости, а увеличивает токсичность /15/.

Еще в одном исследовании, проведенном в госпитале M.D. Anderson, сравнили эффективность 8 циклов FAC и 4 циклов FAC с последующими 4 циклами паклитаксела (250 мг/м 2 в течение 24 ч); было показано 3% увеличение безрецидивной выживаемости в пользу группы с паклитакселом после 60 мес наблюдения (P=0,09) (Thomas et al., 2000).

В исследовании национальной исследовательской группы по изучению адъювантного лечения РМЖ и рака кишечника NSABP B−28 схема лечения практически соответствовала таковой при CALGB за исключением того, что доза паклитаксела составляла 225 мг/м 2 . После 67 мес наблюдения результаты NSABP B−28 показали 17% сокращение разницы возникновения рецидивов между группами с абсолютным различием 4% (р=0,008) без существенной разницы в общей выживаемости.

В исследовании международной группы по изучению РМЖ (BCIRG) 001, с включением 1491 больной, сравнили 6 циклов FAC (фторурацил 500 мг/м 2 , доксорубицин 50 мг/м 2 , циклофосфамид 500 мг/м 2 , каждые 3 нед) и 6 циклов терапии TAC (доцетаксел 75 мг/м 2 , доксорубицин 50 мг/м 2 , циклофосфамид 500 мг/м 2 , каждые 3 нед). После 55 мес наблюдения у пациенток с положительными рецепторами (ЭР/ПР+), получивших терапию TAC, отмечено статистически значимое увеличение времени до прогрессирования на 28% по сравнению с FAC (p=0,0076), у больных с отрицательными рецепторами (ЭР/ПР-) также выявлено увеличение времени до прогрессирования на 31% (p=0,0297). Общая выживаемость составила 89 и 87%, соответственно, при этом отмечено сокращение риска смерти на 30% (р=0,008) при использовании терапии TAC. Токсические реакции, в виде нейтропении 3 и 4 степени, чаще встречались при терапии TAC по сравнению с FAC (65 и 49,3%, соответственно, р≤0,05), кроме того чаще отмечались анемия, стоматиты, астения. Решение вопроса о рекомендации комбинации TAC будет принято после окончательного определения эффективности воздействия доцетаксела в этой комбинации на выживаемость больных ранними стадиями РМЖ, что требует более длительного наблюдения.

Будут ли таксаны наиболее эффективны в комбинациях со старыми агентами или их нужно использовать последовательно, после стандартной комбинации, также остаются вопросами, требующими дополнительного изучения.

Усовершенствование дозовых режимов, последовательность введения уже хорошо зарекомендовавших себя препаратов в адъювантной химиотерапии РМЖ стали предметом изучения крупного рандомизированного исследования INT C9741 /16/.

В этом исследовании, включающем 2 тыс. пациенток, были рассмотрены 2 положения:

1. Частота введения . Применение лекарственных препаратов с укороченным интервалом между введением отдельных доз. При этом каждый из активных препаратов используется в виде множественных циклов, а не путем наращивания доз. Использование КСФ позволяет использовать 2-недельные интервалы вместо обычных 3 нед.

2. Последовательность терапии . Препараты применяются не одновременно, а поочередно, что основано на гипотезе частого введения препарата в терапии медленно растущих опухолей, к числу которых относится РМЖ.

В ходе исследования изучались вопросы использования последовательного и одновременного введения одних и тех же препаратов, с 3- или 2-недельными интервалами между курсами. Все больные были разделены на четыре группы: первая группа последовательно получала доксорубицин (60 мг/м 2 , в/в, каждые 3 нед) — 4 цикла, затем паклитаксел (175 мг/м 2 , в/в, каждые 3 нед) — 4 цикла и затем (600 мг/м 2 , в/в, каждые 3 нед) — 4 цикла; вторая — те же препараты, в тех же дозах, но интервалы между циклами составляли 2 нед; третья группа — одновременно получала те же дозы тех же препаратов совместно с филграстимом, каждые 3 нед; четвертая — одновременно те же препараты и дозы, но с 2-недельным интервалом, плюс филграстим.

В результате безрецидивная выживаемость при использовании режимов частого введения достоверно превосходила этот показатель при использовании режимов химиотерапии, применявшихся каждые 3 нед. Безрецидивная 4-летняя выживаемость составила 82% для частого введения и 75% для других схем. Общая 3-летняя выживаемость равнялась 92% при частом введении и 90% для режимов с 3-недельным интервалом. Полученные данные свидетельствуют о том, что интенсификация, т.е. сокращение интервалов между циклами, улучшает клинические результаты и что последовательная химиотерапия с использованием частого дозирования имеет меньшую токсичность и является столь же эффективной, как и режим одновременного применения препаратов.

Что касается трастузумаба (Герцептина), моноклональные антитела, против HER−2/neu рецептора, то при совместном его использовании с химиотерапией AC или паклитакселом было показано увеличение выживаемости пациенток /17/. В настоящее время продолжаются 4 рандомизированных исследования по изучению потенциальной выгоды трастузумаба в комбинации с адъювантными режимами химиотерапии. Пока трастузумаб не должен быть включен в адьювантную терапию вне клинических исследований.

Все вышеприведенные результаты адъювантного лечения продемонстрировали существенное преимущество дополнительной терапии для всех больных — независимо от возраста, поражения лимфатических узлов, гормонального статуса, хотя польза для каждой пациентки зависит от факторов прогноза развития болезни и ответа опухоли на проводимое лечение.

Таким образом, все больные с операбельным РМЖ должны получать дополнительное лечение.

Каждый обзор EBCTCG неоднократно демонстрировал преимущества системной адъювантной химиотерапии во всех подгруппах пациенток с агрессивным РМЖ, независимо от менопаузного статуса, поражения аксиллярных лимфатических узлов, возраста или рецепторного статуса. Польза для каждой пациентки должна соотноситься с потенциально неблагоприятными эффектами химиотерапии. Единственная группа пациенток, для которых риск химиотерапии может превышать пользу — это больные, у которых опухоль имеет размеры ≤1 см с отрицательными лимфатическими узлами или размерами ≤3 см с благоприятным гистологическим вариантом (трубчатый, папиллярный, муцинозный, медуллярная и аденоидная цисткарцинома) рака.

Современные данные по использованию адъювантной химиотерапии, в т.ч. и отечественных авторов /84; 85/, говорят о необходимости ее применения у женщин с метастазами в лимфатические узлы или без них, но с высоким риском рецидива заболевания.

На основании полученных в клинических исследованиях результатов /83/, сегодня в адъювантном режиме используются следующие эффективные схемы химиотерапии (табл. 3).

Таблица 3

Режимы адъювантной химиотерапии, использующиеся в практике

Режим	Препарат	Дозы	Дни введения	Циклы
AC	Доксорубицин Циклофосфамид	60 мг/м 2 в/в 600 мг/м 2 в/в	1 1	Каждые 3 нед х 4
AC" Паклитаксел	AC	См. выше		Каждые 3 нед х 4
	Паклитаксел	175 мг/м 2 в/в	1	После AC Каждые 3 нед х 4
CMF (классич.)	Циклофосфамид Метотрексат Фторурацил	100 мг/м 2 внутрь 40 мг/м 2 в/в 600 мг/м 2 в/в	1-14 1 и 8 1 и 8	Каждые 28 дней х 6
A" CMF	Доксорубицин	75 мг/м 2 в/в	1	Каждые 3 нед х 4
	CMF (классич.)	См. выше		Каждые 3 нед х 8
FAC	Фторурацил Доксорубицин Циклофосфамид	500 мг/м 2 в/в 50 мг/м 2 в/в 500 мг/м 2 в/в	1 и 4 3 (72 ч инф) 1	Каждые 3-4 нед х 4-8 курсов
FEC	Фторурацил Эпирубицин Циклофосфамид	500 мг/м 2 в/в 100 мг/м 2 в/в 500 мг/м 2 в/в	1 1 1	Каждый 21 день х 6
CEF*	Циклофосфамид Эпирубицин Фторурацил	75 мг/м 2 внутрь 60 мг/м 2 в/в 500 мг/м 2 в/в	1-14 1 и 8 1 и 8	Каждые 28 дней х 6
CAF (GALGB)	Циклофосфамид Доксорубицин Фторурацил	600 мг/м 2 в/в 60 мг/м 2 в/в 600 мг/м 2 в/в	1 1 1 и 8	Каждые 28 дней х 4
CAF (SWOG)	Циклофосфамид Доксорубицин Фторурацил	100 мг/м 2 внутрь 30 мг/м 2 в/в 500 мг/м 2 в/в	1-14 1 и 8 1 и 8	Каждые 28 дней х 6
M" F	Метотрексат Фторурацил Лейковорин	100 мг/м 2 в/в 600 мг/м 2 в/в 15 мг/м 2 внутрь	1 и 8 1 и 8 Каждые 6 ч в 1 и 8 дни	Каждые 28 дней х 6

* с использованием антибиотиков для профилактики фебрильной нейтропении.

Адъювантное гормональное лечение РМЖ у женщин в пременопаузе

Современные данные по использованию адъювантной эндокринотерапии показали возможность гормонального воздействия в различных клинических ситуациях.

По данным обзора EBCTCG (табл. 4), опубликованного в 1995 г., видно, что женщины моложе 50 лет в случае удаления яичников (хирургическим методом или облучением, без использования химиотерапии) имели существенное преимущество в безрецидивной и общей выживаемости по сравнению с наблюдением, (25±7) % сокращение ежегодной разницы рецидивирования и (24±7) % сокращение ежегодной разницы смерти /69/.

Таблица 4

Эффективность хирургического удаления яичников, химиотерапии и терапии тамоксифеном у женщин младше 50 лет с ранним раком молочной железы: косвенное сравнение

Источник	Безрецидивная выживаемость, сокращение (SD*) по сравнению с наблюдением, %	Общая выживаемость, сокращение (SD) по сравнению с наблюдением, %
EBCTCG Lancet.- 1996.- 348.- 1189-1196	Хирургическая овариэктомия (n=1,295) 25 (SD7)	Хирургическая овариэктомия (n=1,295) 24 (SD7)
EBCTCG Lancet.- 1996.- 352.- 930-942	Химиотерапия (n=4,540) 35 (SD 4)	Химиотерапия (n=4,540) 27 (SD 5)
EBCTCG Lancet.- 1996.- 351.- 1451-1467	Тамоксифен** 5 лет (n=1,327) 45 (SD 8)	Тамоксифен** 5 лет (n=1,327) 32 (SD 10)

*SD — стандартное отклонение
** У женщин с РЭ+ опухолями

В открытом многоцентровом рандомизированном исследовании ZEBRA (ассоциация исследования раннего рака молочной железы), с включением 1640 пациенток репродуктивного возраста, младше 50 лет, показано, что при медиане наблюдения 7,3 года лютеинизирующий гонадотропин-рилизинг гормон (ЛГРГ) — гозерелин и CMF в адъювантном лечении обеспечивают одинаковую безрецидивную (281 против 269 случаев; HR=1,05; 95%CI 0,88-1,24; p=0,597) и общую выживаемость (148 против 154 смертей; HR = 0,94; 95%CI 0,75-1,18; p=0,622) у больных РМЖ с пораженными лимфоузлами и положительными рецепторами (ЭР+). Больные с отрицательными рецепторами (ЭР-) имели меньшую безрецидивную (89 против 66 случаев; HR=1,83; 95%CI 1,33-2,52; p=0,0001) и общую выживаемость в группе ЛГРГ по сравнению с СMF (66 против 47 смертей; HR = 1,64; 95%CI 1,13-2,39; p=0,009) /77/.

Побочные эффекты после 24 нед лечения были типичными для химиотерапии (облысение, тошнота/рвота и инфекции), а в группе ЛГРГ отмечались менопаузные симптомы (сухость влагалища и приливы), которые становились фактически одинаковыми по сравнению с CMF после окончания лечения /78/. Таким образом, у женщин репродуктивного возраста с (ЭР+) целесообразно использовать в адъювантном режиме ЛГРГ, а не CMF, а у женщин с (ЭР-) — наоборот.

Исследование IBCSG (международная группа по изучению РМЖ) /72/, сравнивающее терапию ЛГРГ с CMF, а также последовательное использование химиотерапии CMF и гозерелина, с включением 1063 пациенток в пременопаузе, без метастазов в лимфоузлы (70% из них имели положительные рецепторы ЭР+), с медианой наблюдения 5,7 лет, показало, что пациентки в пременопаузе без пораженных лимфоузлов, чьи опухоли имеют низкий уровень рецепторов эстрогена или их отсутствие (ЭР-) имеют большую пользу от химиотерапии, а больные с ЭР+ имеют одинаковый процент эффекта. Также подтверждено положение, что последовательное использование химиотерапии и ЛГРГ превосходит каждый из методов в отдельности. Результаты исследования представлены в таблице 5.

Таблица 5

Пятилетняя безрецидивная выживаемость (число случаев/число больных)
Гозерелин	CMF	CMF" Гозерелин
ER+ 81% (41/229) ER- 72% (31/106)	81% (49/246) 83% (21/104)	88% (36/243) 88% (16/103)
Риск развития рецидива (95% Cl) p value
CMF" Гозерелин Против CMF	CMF" Гозерелин Против Гозерелина	CMF против Гозерелина
ER+ 0,73 (0,48-1,13) 0,16 ER- 0,73 (0,38-1,41) 0,36	0,73 (0,48-1,13) 0,16 0,73 (0,38-1,41) 0,36	0,73 (0,48-1,13) 0,16 0,73 (0,38-1,41) 0,36

Таким образом, в независимых исследованиях получены идентичные результаты.

Результаты французского исследования FASG 06 /79/ по сравнению комбинации медикаментозного «удаления яичников» ЛГРГ (triptorelin) + тамоксифен с режимами химиотерапии на основе антрациклинов у пациенток в пременопаузе с положительными к гормонам рецепторами и пораженными лимфатическими узлами (1-3 узла), после 54 мес наблюдения, показали высокую безрецидивную и общую выживаемость при использовании обоих режимов (табл. 6).

Таблица 6

Выживаемость больных после эндокринной и химиотерапии

Выживаемость, %	ЛГРГ + тамоксифен	FEC	p value
Безрецидивная	91,7	80,9	0,12
Общая	97	92,9	0,18

Химиотерапия и выключение функции яичников в отдельности являются высокоэффективными методами терапии операбельного РМЖ у женщин в пременопаузе. Предметом последующих исследований стало изучение возможностей комбинации этих двух методов. Надо подчеркнуть, что аменорея, достигнутая после лекарственной терапии, относится к благоприятным факторам прогноза развития болезни.

Выключения функции яичников у женщин в пременопаузе в дополнение к химиотерапии имеет преимущества, поскольку химиотерапия не всегда индуцирует аменорею. Так, у больных моложе 40 лет частота аменореи после 3 мес химиотерапии составляет 40% (95%CI36-44), кроме того, выключение функции яичников необходимо у пациенток с восстановлением менструации после химиотерапии /80/.

Результаты исследования международной группы по изучению РМЖ (IBCSG) подтвердили данную позицию. У женщин в пременопаузе без метастазов в лимфоузлы и с ЭР/ПР-, последовательное применение ЛГРГ после терапии CMF приводит к сокращению риска рецидивирования по сравнению с одной химиотерапией, особенно для молодых пациенток. Безрецидивная 5-летняя выживаемость составила 88 и 62% соответственно /72/.

Как показал анализ лечения 3700 больных в пременопаузе (314 были моложе 35 лет), получавших различные режимы CMF, химиотерапия, к сожалению, не обеспечивает должного выключения функции яичников. Возможно поэтому молодые пациентки имели более высокий риск рецидивирования и смерти, чем старшие, особенно в случае опухолей с ER +. Безрецидивная выживаемость была самой короткой у тех молодых пациенток с положительными рецепторами (ER +) в опухоли, у которых не была достигнута аменорея (табл. 7).

Таблица 7

Безрецидивная выживаемость и риск рецидивирования у пациенток в разных возрастных группах

ЭР+	Число больных		10-летняя безрецидивная выживаемость, %
	<35 лет	>35 лет	<35 лет	>35 лет	Отн. риск (95% Cl)	p
Нет аменореи	61	320	23 (6)	38 (3)	1,67 (1,19-2,34)	0,003
Аменорея	28	820	29 (7)	47 (2)	1,31 (0,82-2,09)	0,26

Отношение рисков >1 указывает на увеличенный риск рецидивирования для более молодых (<35 лет) по сравнению со старшими (>35 лет) пациентками.

Таким образом, эндокринные эффекты одной химиотерапии недостаточны для молодых женщин, и эти пациентки должны получать дополнительную эндокринную терапию (тамоксифен или выключение функции яичников), особенно в случае ЭР+.

В многоцентровом кооперированном ECOG/SWOG/CALGB исследовании INT−0101 /74/ с оценкой результатов лечения 1504 пациенток, сравнивались 6 курсов CAF и 6 курсов CAF с последующей терапией гозерелином в течение 5 лет, а так же 6 курсов CAF + последовательно гозерелин 5 лет + тамоксифен 5 лет. В таблице 8 приведены данные по 5-летней безрецидивной и общей выживаемости.

Таблица 8

Результаты исследования ECOG/SWOG/CALGB

* CAF + гозерелин по сравнению с CAF
**CAF + гозерелин + тамоксифен по сравнению с CAF + гозерелин
н.д. — не достоверно

Как видно из таблицы, наибольший эффект достигается при использовании химиотерапии в комбинации с гозерелином и тамоксифеном, особенно у женщин моложе 40 лет при последовательном применении.

В исследовании Mam−1 GOCSI I /76/, 466 пациенток с пораженными лимфатическими узлами, после хирургического лечения; больные были разделены на 4 группы сравнения:

первая — получала химиотерапию CMF,

вторая — доксорубицин с последующей терапией CMF,

четвертая — доксорубицин с последующей терапией CMF, далее — гозерелин + тамоксифен. Результаты 5 летнего наблюдения в виде соотношение рисков представлены в таблице 9.

Таблица 9

Результаты исследования Mam−1 GOCSI I

Показатель	Отношение рисков Антрациклины по сравнению Без антрациклинов	Отношение рисков Химиотерапия + эндокринная терапия по сравнению с одной химиотерапией
Рецидивирование	0,86 (р=0,42)	0,71 (р=0,04)
Выживаемость	0,79 (р=0,31)	0,86 (р=0,52)

Анализ результатов был проведен в зависимости от размера опухоли, числа пораженных лимфатических узлов и РЭ статуса. При сравнении терапии антрациклинами и без антрациклинов, отношение рисков составило <1 в пользу антрациклинов. При сравнении химиотерапия + эндокринная терапия с одной химиотерапией, отношение рисков было <1 в пользу химиотерапия + эндокринная терапия. Эти данные доказывают необходимость проведения последующей эндокринной терапии после адъювантной химиотерапии для женщин в пременопаузе.

Адъювантное гормональное лечение РМЖ у женщин в постменопаузе

Анализ 55 исследований, с включением 37 тыс. женщин в постменопаузе, получавших тамоксифен в адъювантном режиме, опубликованный в 1998 г., показал увеличение безрецидивной и общей выживаемости больных, получавших тамоксифен в течение 5 лет. Кроме того, имеет место 50% снижение риска развития рака в противоположной железе, независимо от гормонального статуса первичной опухоли.

Важным для практики является увеличенный риск развития рака эндометрия на фоне приема тамоксифена, наиболее выраженный у женщин в постменопаузе /66/.

В последние несколько лет внимание исследователей направлено на изучение ингибиторов ароматазы в адъювантной терапии РМЖ. Особенно интересны данные недавно проведенного исследования с включением 5187 женщин в постменопаузе, где летрозол использовался в дозе 2,5 мг в день в последующие 5 лет после стандартного 5-летнего приема тамоксифена. На момент публикации 4-летняя выживаемость больных после дополнительного приема летрозола равнялась 93% по сравнению с 87% в группе наблюдения. На фоне лечения летрозолом не наблюдалось учащения остеопороза и переломов /67/. Следовательно, получен ответ на вопрос, что делать с больными после 5 лет приема тамоксифена — давать летрозол.

В многоцентровом рандомизированном исследовании (АТАС), с включением 9366 пациенток в постменопаузе сравнивались три режима: анастрозол — 1 мг в течение 5 лет; тамоксифен — 20 мг в течение 5 лет и комбинация этих препаратов. В опубликованных 4-летних результатах показано преимущество терапии анастрозолом, по сравнению с тамоксифеном в безрецидивной выживаемости (86,9 против 84,5%; HR=0,86; 95%CI 0,76-0,99; p=0,03), особенно у больных с положительными рецепторами в опухоли (HR=0,82; 95%CI 0,70-0,96; p=0,014); времени до прогрессирования (HR = 0,83; 95%CI 0,71-0,96; p=0,015); в меньшей частоте возникновения рака в противоположной молочной железе (отношение рисков 0,62 95%CI 0,38-1,02; p=0,062), особенно у больных с положительными рецепторами в опухоли (отношение рисков 0,56; 95%CI 0,32-0,98; p=0,042). Рак эндометрия (р=0,0007), маточные кровотечения (р<0,001), цереброваскулярные осложнения (p<0,001), тромбоз вен (p<0,001) и приливы (p<0,001) встречались реже у пациенток, получавших анастрозол. Проявления осложнений со стороны костно-мышечной системы (p<0,001) и частота переломов (p<0,001) были менее выражены в группе тамоксифена. В группе комбинации обоих препаратов не получено преимуществ /86/. Таким образом, применениеанастрозола в адъювантном режиме на протяжении 4-х лет имеет преимущество перед тамоксифеном.

Результаты всех проведенных исследований по адъювантному лечению РМЖ регулярно обсуждаются на представительной международной конференции, где после прихода к общему согласию даются рекомендации для практического использования адъювантной терапии. Последняя, восьмая конференция прошла в 2003 г. в Санкт-Галене, где были внесены некоторые изменения в рекомендации /78/. Все больные без метастазов в лимфатические узлы в зависимости от факторов прогноза разделены на группы минимального и среднего риска рецидивирования. Больные с метастазами в лимфатические узлы относятся к группе высокого риска (табл. 10).

Таблица 10

В зависимости от группы риска, т.е. набора факторов прогноза развития рецидива, были даны рекомендации по адъювантному лечению практически каждой конкретной больной. При этом схемы и дозы препаратов в каждой стране могут быть различными (табл. 11).

Таблица 11

Основные принцины адъювантной лекарственной терапии больных местно-распространенным РМЖ

Гормональный статус	Риск
	Минимальный риск (без метастазов в лимфоузлы)	Средний риск (без метастазов в лимфоузлы)	Больные с метастазами в лимфоузлы
Гормонозависимые
Пременопауза	Тамоксифен или ничего	ЛГРГ-аналог (или овариэктомия + тамоксифен (± химиотерапия) или химиотерапия, затем тамоксифен±ЛГРГ-аналог (или овариэктомия) или тамоксифен или ЛГРГ-аналог или овариэктомия)	Химиотерапия, затем тамоксифен (±ЛГРГ-аналог (или овариэктомия) или ДГРГ-аналог (или овариэктомия) + тамоксифен (± химиотерапия)
Постменопауза	Тамоксифен или ничего
Гормононезависимые
Пременопауза	Нет	Химиотерапия	Химиотерапия
Постменопауза	Нет	Химиотерапия	Химиотерапия

На конференции обозначены общие подходы к адъювантной эндокринотерапии:

Ингибиторы ароматазы, несмотря на их преимущество по сравнению с тамоксифеном в достижении безрецидивной и общей выживаемости, у больных в постменопаузе с РЭ+/РП+, могут быть использованы при непереносимости и противопоказаниях к тамоксифену.

Применение тамоксифена и аналогов ЛГРГ у больных в пременопаузном периоде более эффективно, чем применение только аналога ЛГРГ.

У больных с РЭ-/РП- после химиотерапии с последующей терапией аналогом ЛГРГ зарегистрированы более высокие результаты.

Применение химиотерапии с последующим использованием тамоксифена у больных пременопаузного возраста с положительными рецепторами более эффективно, чем только химиотерапия.

В настоящее время общепринятым в адъювантной терапии считается использование тамоксифена внутрь в дозе 20 мг на протяжении 5 лет.

Супрессия функции яичников достигается использованием аналогов ЛГРГ (гозерелина) п/к в дозе 3,6 мг каждые 28 дней на протяжении 2 лет.

Предоперационная системная лекарственная терапия

Цели предоперационной (индукционной) системной терапии у больных операбельным РМЖ:

Достижение полной патоморфологической ремиссии;

Уменьшение объема первичной опухоли;

Уменьшение размеров и числа пораженных лимфатических узлов;

Увеличение доли консервативных хирургических вмешательств;

Элиминация отдаленных метастазов;

Планирование адекватного адъювантного лечения на основании оценки ремиссии in vivo .

В нескольких рандомизированных исследованиях изучено влияние предоперационной и адъювантной химиотерапии в одних и тех же режимах. Самое большое из них, NSABP B−18 /19/, в которое включено 1523 женщины, получивших 4 цикла химиотерапии по схеме АС (доксорубицин 60 мг/м 2 и циклофосфамид 600 мг/м 2 , каждые 3 нед) до или после хирургического лечения.

Выбор времени проведения химиотерапии не повлиял на 5-летнюю безрецидивную (67,3 и 66,7%) и общую выживаемость (80 и 79,6%) в обеих группах пациенток, хотя предоперационная химиотерапия дала возможность проведения б´ольшему числу больных органосохраняющей операции.

Также была выявлена четкая корреляция между полной патоморфологической ремиссией опухоли (отсутствие опухолевых клеток) и выживаемостью /19/. Использование предоперационной химиотерапии позволило получить 13% полных патоморфологических ремиссий, и только у этих больных было отмечено увеличение 5-летней безрецидивной и общей выживаемости.

Второе крупное рандомизированное исследование со схожим дизайном проведено EORTC /22/, в котором были подтверждены результаты исследования NSABP B−18: число органосохраняющих операций после предоперационной химиотерапии возрастает. Выживаемость увеличивается только при полной клинико-морфологической ремиссии.

В госпитале M.D. Anderson после проведения предоперационной химиотерапии по схеме FAC выявлена та же закономерность между патоморфологическим ответом и выживаемостью в случае исчезновения пораженных лимфатических узлов /21/.

Полная патоморфологическая ремиссия стала самым важным критерием в оценке эффективности предоперационной химиотерапии /20; 21; 87/.

При использовании антрациклин-содержащих схем регистрируется достижение 17% полных патоморфологических ремиссий /20-23/.

С увеличением числа курсов химиотерапии и введением в схему терапии таксанов значительно возрастает число полных патоморфологических ремиссий — от 25 до 34% /24-28/

Так, в исследовании NSABP B−27 /25/ было проведено сравнение режимов:

1. 4 цикла AC + последующая операция + 4 курса АС;

2. 4 цикла AC + последующая операция + 4 цикла доцетаксела;

3. 4 цикла АС + 4 курса доцетаксела + операция.

В результате в группе пациенток, получающих AC + доцетаксел, число полных патоморфологических ремиссий было вдвое больше по сравнению с пациентками, получавшими AC (26 по сравнению с 14% соответственно). Необходимо более длительное наблюдение для определения влияния высокого уровня патоморфологических ремиссий на увеличение выживаемости после последовательного использования таксанов в предоперационном режиме.

Рецепторный статус влияет на эффективность системной предоперационной химиотерапии. Пациентки с РЭ- опухолями имеют бóльшую эффективность, чем с РЭ+. При сравнительном анализе данных более чем о 1000 пациентках, получавших предоперационную химиотерапию, полная патоморфологическая ремиссия (pCR) была в 4 раза выше у пациенток с РЭ- опухолями по сравнению с РЭ+ больными /29/.

Следовательно, проведение предоперационной химиотерапии увеличивает процент органосохраняющих операций, что было показано во всех исследованиях. Достижение полной патоморфологической ремиссии способствует увеличению безрецидивной и общей выживаемости. Таким образом, целью предоперационной химиотерапии является достижение полной патоморфологической ремиссии. Достижение этой цели у как можно бóльшего числа больных требует ответов на следующие вопросы:

1. Какое должно быть количество курсов химиотерапии?

2. Необходима ли смена схемы химиотерапии?

3. Когда должна быть произведена смена схемы химиотерапии?

4. Когда должна быть проведена окончательная оценка противоопухолевого эффекта?

5. Каким образом должна проводиться оценка состояния лимфатических узлов?

6. Какие факторы прогноза должны быть использованы для отбора больных?

В настоящее время изучаются возможности использования эндокринной терапии в предоперационном лечении больных в постменопаузе с положительными рецепторами /90/. Максимальный эффект был получен при использовании летрозола в дозе 2,5 мг в течение 3 мес; он равнялся 92%, что позволило всем больным провести органосохраняющее лечение.

Лечение метастатического РМЖ

Цели лечения метастатического РМЖ:

Достижение клинической ремиссии,

Ее удержание в течение максимального периода,

Увеличение продолжительности жизни и улучшение ее качества.

Больные с множественными метастазами рака должны быть отнесены к группе больных с хроническим течением заболевания, т.к. болезнь характеризуется периодами прогрессирования заболевания и периодами ремиссии после успешного проведения системной противоопухолевой лекарственной терапии.

В зависимости от вида рецидива РМЖ ставятся и цели, для достижения которых выбираются виды лечения: операция, химиотерапия, эндокринная терапия или их комбинация /85/. В случае рецидива, если:

Локо-региональный рецидив не сочетается с метастазами в отдаленные органы и ткани, речь может идти об излечении;

Локо-региональный рецидив сочетается с метастазами в отдаленные органы и ткани, речь может идти о продлении жизни и крайне редко — об излечении;

Если имеются висцеральные метастазы, то при полной регрессии возможно продление жизни, а при частичной — улучшение ее качества.

Химиотерапия диссеминированного РМЖ показана больным:

С первичной инфильтративно-отечной формой РМЖ;

Висцеральными метастазами;

Большим числом метастатических опухолевых очагов;

Отрицательными РЭ/РП рецепторами;

Отсутствием гиперэкспрессии HER−2/neu ;

Короткими ремиссиями после радикального хирургического лечения или предоперационной терапии;

Отсутствием эффекта от гормональной терапии.

Выбор терапии для каждой пациентки зависит от ряда клинических и лабораторных критериев: рецепторного статуса, гиперэкспрессии HER−2/neu , длительности безрецидивного периода, локализации метастазов и их числа. В зависимости от наличия или отсутствия каждого из этих факторов предложено деление риска дальнейшего развития болезни на высокую и низкую степени. В таблице 12 представлены факторы, определяющие степень прогрессирования заболевания.

Таблица 12

Факторы, определяющие степень прогрессирования заболевания

Факторы риска	Низкий	Высокий
Наличие гормональных рецепторов (РЭ и РП) в опухоли	Да	Нет
Гиперэкспрессия HER-2/neu	Нет	Да
Длительность безрецидивного периода	Более 2 лет	Менее 2 лет
Число метастазов	Единичные	Множественные
Локализация метастазов	Кожа, мягкие ткани, кости, лимфатические узлы	Висцеральные
Вовлечение жизненно важных органов	Нет	Да

К неблагоприятным клиническим факторам прогноза относятся:

Потеря веса более чем на 10%;

Общий статус ECOG 2 или 3;

Предшествующая лучевая или химиотерапия;

Высокие показатели щелочной фосфатазы;

Низкие показатели гемоглобина;

Генерализованное метастазирование.

Многолетний опыт использования химиотерапии в таких ситуациях показал, что полихимиотерапия эффективнее применения монорежимов.

В опубликованном обзоре /34/ по материалам 15 клинических исследований, в которые было включено 2442 пациентки, при сопоставлении объективного эффекта моно- и полихимиотерапии, он составил соответственно 34 и 48%. Также при использовании химиотерапии отмечено уменьшение риска смерти на 18%.

Сопоставление эффектов одного алкилирующего препарата и схемы CMF показало увеличение на 30% эффективности лечения при использовании комбинации препаратов.

При сравнении результатов лечения с использованием антрациклина в монорежиме и комбинаций антрациклинов с другими препаратами эффект полихимиотерапии увеличивается на 12%.

Комбинация CAF показала лучшую эффективность (43-82%) в сравнении с CMF (30-62%), а также увеличение времени до прогрессирования и продолжительности жизни /35/.

Значительно расширились возможности химиотерапии диссеминированного РМЖ с введением в практику таксанов. В исследовании по сравнению схемы FAC с комбинацией доксорубицин + паклитаксел /94/ частота ответа на терапию комбинацией с таксаном была значительно выше, чем в группе FAC (68% по сравнению c 55%, р=0,032), безрецидивная выживаемость (8,3 мес по сравнению с 6,2 мес, р=0,034) и медиана общей выживаемости (22,7 мес и 18,3 мес, р=0,02) была также дольше.

В другом исследовании сравнивалась схема АС с комбинацией доксорубицин + доцетаксел /36/. Полученные результаты показали, что включение в схему доцетаксела позволяет получить бóльшее число регистрируемых эффектов (60 против 47%, р=0,012) и увеличить время до прогрессирования (1-летняя безрецидивная выживаемость 28 и 19% соответственно).

В последние годы в практику лечения диссеминированного РМЖ вошли капецитабин и гемцитабин. В третьей линии химиотерапии, при использовании в монорежиме, они оказались эффективны после терапии антрациклинами и таксанами более чем в 20% случаев. В комбинации с антрациклинами и таксанами и винорелбином эффективность этих препаратов значительно увеличивается.

Если у больной прогрессирование наступило менее чем через год после терапии антрациклинами, использование схем с антрациклинами нецелесообразно. В таких случаях речь может идти о таксанах, винорелбине, капецитабине и других препаратах, которые показали высокую эффективность неантрациклиновых комбинаций. После терапии антрациклинами, комбинация капецитабина с доцетакселом увеличивает медиану выживаемости больных до 14,5 мес при эффекте, равном 42%, а с паклитакселом — при эффекте от 51 до 62% — медиана выживаемости составила 16,5-29,9 мес /95/.

В настоящее время имеет место стратегия интенсификации дозового режима таксанов.

Еженедельное введение таксанов обеспечивает доставку в клетки опухоли бóльшего количества препарата за единицу времени и, в свою очередь, способствует гибели бóльшего количества клеток и уменьшает время для возобновления роста опухоли. Такая интенсификация дозового режима может усилить цитостатический эффект больше, чем просто увеличение разовой дозы препарата. Кроме того, более длительная экспозиция цитостатика усиливает антиангиогенный эффект и воздействует на апоптоз опухолевых клеток.

В ряде работ была изучена эффективность еженедельного применения таксанов. При использовании паклитаксела в дозе 80 мг/м 2 в виде 1-часовой инфузии до наступления прогрессирования или токсичности приводит к 25% объективного эффекта во второй линии терапии, а в первой — к 33%. При этом имеет место умеренная токсичность и значительное уменьшение алопеции /37/.

Использование доцетаксела 40 мг/м 2 в еженедельном режиме (6 нед) в виде одночасовой инфузии позволяет получить 41% общего эффекта, при этом нейтропения III степени отмечена у 28% больных /38/. В настоящее время этот режим продолжает изучаться в комбинации с другими препаратами.

Еще одно направление, которое в настоящее время изучается и частично используется практической онкологией — терапия диссеминированного РМЖ моноклональными антителами, в частности трастузумабом (Герцептином).

В развитии лекарственной резистентности важнейшую роль играет ген HER−2/neu , кодирующий трансмембранную тирозинкиназу, тем самым влияя на рецепторы факторов роста. Чаще всего это имеет место у пациенток с низкодифференцированными опухолями, отрицательным рецепторным статусом и пораженными аксиллярными лимфатическими узлами. Именно у них наблюдаются короткий безрецидивный период и небольшая общая выживаемость. Избыточная экспрессия HER−2/neu наблюдается у 25-30% больных РМЖ.

Частота ответа на лечение трастузумабом среди HER−2/neu положительных (3+) пациенток, не получавших химиотерапию по поводу распространенного РМЖ, составила 30-40% и 15-20% — у ранее леченных больных /39; 40; 41/.

На ASCO (1998) представлены результаты лечения трастузумабом 222 ранее многократно леченных больных, у которых эффект составил 16% при средней продолжительности ремиссии 9 мес /42/.

В дальнейшем трастузумаб изучался в комбинациях с различными противоопухолевыми препаратами. В таблице 13 представлен дизайн проводимых в настоящее время исследований по изучению эффективности химиотерапии трастузумабом у женщин с гиперэкспрессией HER−2/neu .

Таблица 13

Эффективность комбинаций трастузумаб/химиотерапия

Химиотерапевтический агент	Эффективность, %
Паклитаксел (каждые 3 нед) (Gelmon K. et al., 2001)	38-53
Паклитаксел (еженедельно) (Seidman A.D. et al., 2001)	69-81
Доцетаксел (еженедельно или каждые 3 нед) (Esteva F.J. et al., 2001)	60-65
Винорелбин (Burstein H.J. et al., 2001)	75
Цисплатин (Pegram M.D. et al., 1998)	25
Доцетаксел в комбинации с платиной (Nabholtz J.M. et al., 2000)	50-76

В рандомизированных исследованиях сравнили использование только химиотерапии и химиотерапии с трастузумабом у пациентов с гиперэкспрессией HER−2/neu /49/. Пациентки получали химиотерапию АС или паклитаксел, в зависимости от адъювантной терапии или ту же химиотерапию с трастузумабом. При использовании комбинации трастузумаба и химиотерапии увеличиваются частота ответа, время до прогрессирования и общая выживаемость. При сочетании АС и трастузумаба у 19% пациенток отмечено развитие кардиальных осложнений 3-4 степени. Поэтому при назначении трастузумаба необходимо контролировать фракцию выброса левого желудочка.

Очень интересные данные получены в исследовании M77001, где четко показано, что раннее начало использования трастузумаба в первой линии лекарственной терапии одновременно с доцетакселом достоверно увеличивает медиану выживаемости (24,1 мес) и общий эффект (61%), по сравнению с одним доцетакселом — (10,8 мес и 36% соответственно), в то время как во второй линии медиана выживаемости больных составляет только 16,4 мес /91/.

Обычно трастузумаб вводится еженедельно, однако, учитывая данные фармакокинетики, настоящие рекомендации поддерживают использование его каждые 3 нед, что, естественно, более удобно для практики /50/.

Эндокринная терапия диссеминированного РМЖ

Научное обоснование методов эндокринной терапии основано на знании факторов, влияющих на рост и развитие клеток молочной железы. В частности к таковым относятся эстрогены и прогестероны. Поэтому основной задачей эндокринной терапии является прерывание гормонального влияния на опухолевые клетки, приводящее к задержке и подавлению их роста. Какая-то часть клеток сохраняет протеины эстрогенных и прогестероновых рецепторов и, соответственно, их рост и развитие зависят от гормонального влияния /51/. Такие опухоли относятся к гормонозависимым. Опухоли, не имеющие рецепторов, меньше зависят от гормонального воздействия. Благодаря этому открытию мы можем индивидуализировать подход к эндокринной терапии каждой конкретной больной.

Количество РЭ/РП рецепторов зависит от возраста больной и степени дифференцировки опухолевых клеток, что помогает врачу ориентироваться в лечении, когда рецепторы гормонов неизвестны. У больных старше 70 лет рецепторы эстрогенов имеют место у 73%, а прогестинов — у 97% женщин, в то время как у 20-40-летних рецепторы регистрируются в 23 и 38,5% случаях соответственно /52/. При низкой степени дифференцировки опухолевых клеток РЭ зарегистрированы в 29,4%, а РП — в 11,8% случаев.

При использовании гормональной терапии в лечении метастатического РМЖ прослеживаются те же закономерности, что и при адъювантном лечении.

У женщин в пременопаузе выключение функции яичников может быть осуществлено хирургической овариэктомией, лучевой или лекарственной терапией. Последняя в силу обратимости действия предпочтительна у молодых женщин, желающих сохранить фертильность.

Метаанализ 4 исследований эффективности гормонотерапии у больных в пременопаузе показал, что комбинация аналога ЛГРГ и тамоксифена превосходит как по эффективности монотерапию аналогом ЛГРГ (39 и 30%), так и по времени до прогрессирования — 8,7 и 5,4 мес соответственно (разница достоверна).

Последовательность эндокринной терапии у больных в репродуктивном возрасте с положительными или неизвестными РЭ/РП выглядит следующим образом:

первая линия — выключение функции яичников (хирургическое, лекарственное, лучевое) + тамоксифен.

вторая линия — ингибиторы ароматазы (анастрозол, летрозол, экземестан)

третья линия — прогестины (медроксипрогестерон, мегестрол)

В сравнительном исследовании тамоксифена с анастрозолом показано преимущество последнего — по безрецидивной выживаемости у больных с положительными рецепторами в постменопаузе, а также с меньшей частотой тромбоэмболии и маточных кровотечений. Так, в двух крупных рандомизированных исследованиях (Североамериканское 0030 и Европейское 0027), по сравнению анастрозола 1 мг в день с тамоксифеном 20 мг в день у больных с распространенным РМЖ, чувствительных к эндокринной терапии, было показано увеличение медианы времени до прогрессирования в группе, получающей анастрозол (11,1 мес), по сравнению с группой тамоксифена (5,6 мес). Частота объективного эффекта также была достоверно выше в группе анастрозола (59,1 против 45,6%).

Второе подобное исследование по сравнению анастрозола 1 мг в день и тамоксифена 40 мг в день с включением 238 больных, проведенное в Испании, подтвердило преимущество анастрозола в эффективности (36 и 27%), и общей выживаемости (медиана 17,4 и 16,0 мес соответственно) по сравнению с тамоксифеном. Кроме того, анастрозол продемонстрировал хорошую переносимость с меньшей частотой тромбоэмболий и маточных кровотечений относительно тамоксифена. Следовательно, анастрозол может быть альтернативой тамоксифену в первой линии терапии у постменопаузных больных диссеминированным РМЖ. В настоящее время ингибиторы ароматазы все чаще используются в первой линии терапии распространенного РМЖ.

Другой ингибитор ароматазы — летрозол — широко используется для лечения РМЖ в дозе 2,5 мг и демонстрирует эффект от 19 до 23%. Проведено сравнение анастрозола и летрозола во второй линии терапии распространенного РМЖ, с включением 713 больных в постменопаузе. Медиана времени до прогрессирования в обеих группах составила 5,7 мес. Единственное различие между группами заключалось в бóльшей частоте эффекта при использовании летрозола — 19,2%, по сравнению с анастрозолом — 12,3% (р=0,014) /53/.

Опубликованы материалы по изучению селективного антагониста эстрогенов фазлодекса в дозе 250 мг в/м, 1 раз в месяц, у женщин с распространенным РМЖ в постменопаузе и положительными рецепторами. Препарат продемонтрировал эффективность, равную тамоксифену, а также способность преодолевать резистентность к тамоксифену. По клинической эффективности (43,5%) фазлодекс, по крайней мере, не уступает ингибиторам ароматазы, в частности анастрозолу (40,9%), и может быть применен во второй линии эндокринотерапии /68/.

Стероидным инактиватором ароматазы III поколения является экземестан, показавший во второй линии эндокринной терапии эффект от 23,4 до 28% больных, а с учетом стабилизации больше 24 нед — у 47% /92; 93/.

Одновременное использование комбинации эндокринного лечения и химиотерапии не рекомендуется, поскольку, как показали результаты исследований, одновременное использование обоих методов не приводит к увеличению выживаемости.

Более чем 50-летний опыт применения противоопухолевой лекарственной терапии метастатического РМЖ показал, что при планировании лечения необходимо учитывать следующие положения:

Пациентки, получавшие адъювантную химиотерапию, могут иметь меньший процент эффективного лечения /57; 58/.

Первая линия химиотерапия всегда более эффективна, чем вторая и последующие линии терапии.

Последовательное использование химиотерапии и эндокринного лечения целесообразнее, чем их одновременное использование /59/.

Увеличение разовой дозы антрациклинов или таксанов не приводит к достоверным различиям в общей выживаемости по сравнению со стандартной дозой /60; 61/.

Пациентки с объективным эффектом имеют лучшую выживаемость по сравнению с не ответившими на лечение /62/.

Объективный эффект часто сопровождается симптоматическим, что улучшает качество жизни больных /63/.

Использование трастузумаба с химиотерапией у женщин с HER−2/new(+++) метастатическим РМЖ увеличивает выживаемость по сравнению с одной химиотерапией /64/.

Эффект химиотерапии снижается при таких неблагоприятных прогностических факторах, как: плохое общее состояние, множественные висцеральные метастазы, короткий безрецидивный период, неэффективная предшествующая терапия.

Длительная терапия у больных, ответивших на лечение, связана с увеличением времени до прогрессирования, но не общей выживаемости /65/.

В настоящее время проводятся исследования по изучению ингибиторов ангиогенеза, препаратов, влияющих на дифференцировку клеток, моноклональных антител, дендритных клеток, прогнозирующих маркеров и т.д.

Достижения современной молекулярной биологии позволяют надеяться на получение препаратов направленного действия, что будет способствовать увеличению противоопухолевого эффекта и комфортности проводимой терапии.

Литература

1. EBCTCG//Lancet.- 1998.- 352.- 930.

2. EBCTCG//Lancet.- 1998.- 352.- 931.

3. Bonadonna G. et al. ...New Engl. J. Med.- 1976.- 294.- 405.

4. Bonadonna G. et al. ...New Engl. Med.- 1995.- 332.- 901-906.

5. Hutchins L. et al. ...Proc. ASCO.- 1998.- 17.- 1a.- Abstr. 2.

6. Levine M. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1998.- 16.- 2651.

7. International Breast Cancer Study Group. Duration and reintroduction of adjuvant chemotherapy for node-positive premenopausal breast cancer patients//J. Clin. Oncol.- 199.- 14.- 1885.

8. EBCTCG//Lancet.- 2000.- 355.- 1757-1770.

9. Curtis R. et al. ...New Engl. Med.- l992.- 326.- 1745-1751.

10. Diamandidou E. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1996.- 14.- 2722-2730.

11. Tallman M. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1995.- 13.- 1557-1563.

12. Paik S. et al. ...J. Natl. Cancer Inst.- 1998.- 90.- 1361-1370.

13. Thor A. et al. ...J. Natl. Cancer Inst.- 1998.- 90.- 1346-1360.

14. Ravdin P. et al. ...Proc. Annu Meet ASCO.- 1998.- 17.- 97a.- Abstr. 374.

15. Henderson I. et al. ...Proc. ASCO.- 1998.- 17.- A390.

16. Citron M. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2003.- 21.- 1431-1439.

17. Slamon D. et al. ...New Engl. J. Med.- 2001.- 344.- 783-792.

18. Goldhirsch et al. ...J. Clin. Oncol.- 2003.- 21.- 17.

19. Fisher B. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1998.- 16.- 2672-2685.

20. Feldman L. et al. ...Cancer Res.- 1986.- 46.- 2578-2581.

21. Kuerer H. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1999.- 17.- 460-469.

22. Van der Hage J. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2001.- 19.- 4224-4237.

23. Fisher B. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1997.- 15.- 2483-2493.

24. Green M. et al. ...Proc. Annu Meet ASCO.- 2002.- 21.- 35a.- Abstr. 135.

25. NSABP. The effect of primary tumor response of adding sequential taxotere to adriamycin and cyclophosphamide ...Breast Cancer Res. Treat.−2001.- 69.- 210.- Abstr. 5.

26. Smith et al. ...Journal of Clinical Oncology.- 2002.- 20.- 1456-1466.

27. Gianni L. et al. ...Proc. Annu Meet ASCO.- 2002.- 21.- 34a.- Abstr. 132.

28. Untch M. et al. ...Proc. ASCO.- 2002.- 21.- 34a.- Abstr. 133.

29. Buzdar A. Симпозиум по раку молочной железы. Сан-Антонио, 2004.

30. Mamounas E.P. et al. ...Surg. Clin. North America.- 2003.- 83.- 931-942.

31. Buchholz T. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 17-23.

32. Buchholz T. et al. ...Cancer J.- 2001.- 7.- 413-420.

33. Kuerer H. et al. ...Am. J. Surg.- 2001.- 182.- 601-608.

34. Fassati et al. ...J. Clin. Oncol.- 1998.- 18.- 3439.

35. Trudeau M. et al. ...Anti-cancer drugs.- 1996.- 7 (suppl 2).- 9-12.

36. Nabholtz J. et al. ...Proc. ASCO.- 1999.- 18.- 127.

37. Perez et al. ...Proc. ASCO.- 1999.- Abstr. 480.

38. Burstein H. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2000.- 18.- 1212-1219.

39. Baselga J. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1996.- 14.- 737-744.

40. Vogel C. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 719-726.

41. Cobleigh M. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1999.- 17.- 2639-2648.

42. Cobleigh et al. ...Proc. ASCO.- 1998.

43. Gelmon K. et al. ...Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 69a.- Abstr. 271.

44. Seidman A. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2001.- 19.- 2587-2595.

45. Esteva F. et al. ...Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 68b.- Abstr. 2019.

46. Burstein H. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2001.- 19.- 2722-2730.

47. Pegram M. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1998.- 16.- 2659-2671.

48. Nabholtz J. et al. ...Breast Cancer Research Treatment.- 2000.- 64.- Abstr. 327.

49. Slamon D. et al. ... New Engl. J. Med.- 2001.- 344.- 783-792.

50. Gelmon K. et al. ...Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 69a.- Abstr. 271.

51. Mc Guire W. ...Cancer Res.- 1978.- 38.- 4288-4291.

52. Летягин В. П. Рак молочной железы. М., 1996.

53. Buzdar A. ...Proc. ASCO.- 2000.

54. Hortobagyi G. ... New Engl. J. Med.- 1998.- 339.- 974-984.

55. Olin J.et al. ...Oncology.- 2000.- 14.- 629-641.

56. Burstein H. et al. ...Semin Oncol.- 2001.- 28.- 344-358.

57. Falkson G. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1991.- 9.- 2153-2161.

58. Rubens R.D. et al. ...Eur. J. Cancer.- 1994.- 30A.- 106-111.

59. Nabholtz J. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1996.- 14.- 1858-1867.

60. Winer E. et al. ...Proc. ASCO.−1998.- 17.- 101.- Abstr. 3881.

61. Bastit P. et al. ...Proc. ASCO.- 1999.- 18.- 128a.- Abstr. 487.

62. Greenberg P. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1996.- 2197-2205.

63. Geels P. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2000.- 18.- 2395-2406.

64. Fossati R. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1998.- 16.- 3439-3460.

65. Muss H.B. et al. ...N. Engl. J. Med.- 1991.- 325.- 1342-1348.

66. Castiglione-Gertsch M. et al. ...Proc. ASCO.- 2002.- 21.- 38a.- Abstr. 149.

67. Gross P. et al. ... New Engl. J. Med.- 2003.- 349 (19).

68. Bross P. et al. ...Cancer Res.- 2003.- 9.- 4309-4317.

69. EBCTCG//Lancet.- 1996.- 348.- 1189-1196.

70. Jonat W. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 4628-4635.

71. Boccardo F. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2000.- 18.- 2718-2727.

72. Castiglione-Gertsch M. et al. ...Proc. ASCO.- 2002.- 21.- 38a.- Abstr. 149.

73. Baum M. et al. ...Breast.- 2001.- 10 (Suppl. 1).- S. 32-33.- Abstr. P64.

74. Davidson N.E. et al. ...Breast.- 1999.- 8.- 232-233.- Abstr. 069.

75. Jakesz R. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 4621-4627.

76. Bianco AR. et al. ...Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 27a.- Abstr. 104.

77. Namer M. et al. ...Ann. Oncol.- 2002.- 13.- Suppl. 5.- 38.- Abstr. 135P and poster.

78. Jonat W. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 4628-4635.

79. Roche H.H. et al. ...Proc. ASCO.- 2000.- 19.- 72a.- Abstr. 279.

80. Celio L. et al. ...Tumori.- 2000.- 86.- 191-194.

81. Baum M. et al. ...Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 27a.- Abstr. 103.

82. Gross P. et al. ... New Engl. J. Med.- 2003.- 349.

83. Breast Cancer/Disease management guide/Physicians` desk reference.- 2002.

84. Летягин и др. Опухоли молочной железы. М., 2000.

85. Моисеенко В.М. и др. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы.- СПб., 1997.

86. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early-stage breast cancer//Cancer.- 2003.- 96.- P. 1802-1810.

87. Летягин и др./Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. 2004 г., Минск.

88. Семиглазов и др./Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. 2004 г., Минск.

89. Miller et al. ...European Journal of cancer.- 2001.- 37.

90. Extra J. et al. ...ECCO.- 2003.

91. Kvinnsland S et al. ...European Journal of cancer.- 2000.- 36(8).- 976-982.

92. Jones S et al. ...San Antonio Breast Cancer Conference, 1998.

93. Pluzzanska et al. ...European Journal of cancer.- 1999.- 35.- Suppl. 4.- 314a.

95. Gradishar W. et al. ...European Journal of cancer.- 1 (suppl 15).- Abstr. 463.