Синдром Чедиака-Хигаси является одной из генетических аномалий, передающихся по наследству. Относится к аутосомно-рецессивным, т.е. ребёнок рождается при наличии соответствующего гена у обоих родителей.
Начинает проявляться в детском возрасте и, как правило, такие дети не доживают до полового созревания.
Внешние проявления синдрома — нарушения пигментации и повышенная чувствительность к инфекциям
Проявляется синдром в виде своеобразной дисфункции клеток крови. Процесс начинается с нейтрофилов (форменные элементы «белой» крови – отвечают за иммунный ответ и уничтожение бактериальных агентов). При данном синдроме нейтрофилы накапливают большое количество аномальных гранул с ферментами. Визуально это проявляется как нарушение пигментации и гиперчувствительность к инфекционным и аллергическим раздражителям.
Постоянные воспалительные процессы, вызванные распадом нейтрофилов и нарушением взаимосвязей между различными звеньями цепочки иммунного ответа, приводят к непрекращающимся бактериальным, вирусным и грибковым заболеваниям.
Второй проблемой, характерной для синдрома Чедиака-Хигаси, является огромная частота злокачественных опухолей у детей с этой патологией.
Синдром Чедиака-Хигаси — своеобразная дисфункция клеток крови
Происходит это оттого, что возникающие опухолевые клетки (в любом организме это происходит ежеминутно) уничтожать, собственно, уже некому, т.к. нейтрофилы и лимфоциты первыми выходят из строя при этом синдроме.
Кроме нейтрофилов и лимфоцитов, патологические гранулы появляются в клетках кожи, тромбоцитах и эритроцитах. Постепенно это приводит к анемии, тромбоцитопении и полному исчезновению лейкоцитов.
Жить без форменных элементов крови невозможно, и, несмотря на все усилия врачей, такие дети гибнут в десятилетнем возрасте (в среднем).
Основные симптомы заболевания
Нарушается пигментация волос, глаз и кожи — особенно в области шеи.
Глазные яблоки таких детей непроизвольно двигаются (патологический нистагм). Кроме нистагма наблюдается светобоязнь и слезоточивость. Усиливается моргательный рефлекс, зачастую присутствует нервный тик.
Дети часто болеют кишечными инфекциями, восходящими инфекциями мочевыводящих путей (циститы, уретриты, пиелонефриты).
Поражение пищеварительной системы сопровождается диспепсией — тошнота, рвота, запоры или диарея, может значительно повышаться температура.
Инфекции мочевыводящих путей проявляются затруднённым или частым мочеиспусканием, болью при мочеиспускании, изменением цвета мочи (в т.ч. примеси крови).
Проблемы мочеполовой системы, как правило, представлены болезненным и затрудненным мочеиспусканием, примесями крови в моче, скоплением патогенного гноя, реже – сепсисом.
Фотогалерея: симптомы синдрома
В сезон ОРВИ ребёнок болеет почти всё время, очень часто банальный респираторный вирус заканчивается пневмонией.
Грибок может поражать кожу и слизистую в типичных и атипичных местах, включая обширные поражения промежности. Проявляется грибок выраженным шелушением, характерным налётом на слизистых и свищами (отверстия в коже).
Постоянные инфекционные заболевания и простуды — один из признаков синдрома, причём не самый страшный
У ребёнка постоянно что-то отделяется из носа, приступообразный кашель и чихание. Как правило, у детей с синдромом Чедиака-Хигаси полисинусит, т.е. поражены сразу все придаточные пазухи (гайморит, фронтит, этмоидит одновременно). Картина усугубляется аллергической составляющей ринита, что приводит к злостным обострениям состояния ребёнка в весенний период.
В лёгких могут прослушиваться влажные или сухие хрипы.
Со временем, по мере прогрессирования анемии, наблюдается бледность кожи и слизистых, повышенная утомляемость, раздражительность, сонливость.
Нарастает дисфункция больных органов, что и приводит к смерти ребёнка.
Диагностика синдрома Чедиака-Хигаси
Начинается со сбора анамнеза, в т.ч. семейного. Необходимо вспомнить, была ли детская смертность у ближайших родственников, по какой причине и как при этом выглядели больные дети. При ярко выраженной клинике ребёнка сразу направляют к генетику, в остальных случаях он может достаточно длительно «циркулировать» между дерматологом, ЛОРом, офтальмологом, пока не попадёт к гематологу, который и будет вести пациента до конца.
Фотогалерея: основные методы диагностики
Для верификации диагноза необходимо сдать следующие анализы:
- Общий анализ крови. Врач любой терапевтической специальности сразу увидит снижение количества эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов. Что именно и почему снижено – другой вопрос, но уже на данном этапе ребёнка можно отправить за консультацией к гематологу;
- Биохимическое исследование крови на уровень почечных ферментов;
- Иммунологические исследования покажет соотношение между фракциями лимфоцитов;
- УЗИ назначают при подозрении на онкологический процесс. Действительно, синдром Чедиака-Хигаси довольно часто сопровождается частым возникновением и быстрым ростом доброкачественных и злокачественных новообразований;
- Рентгенография грудной полости позволяет оценить состояние сердца и лёгких.
Из-за снижения уровня гемоглобина (в крови меньше эритроцитов), сердце у таких пациентов увеличивается в размерах, что достаточно хорошо видно на обзорной рентгенограмме.
- На ЭКГ могут быть видны признаки сердечной недостаточности.
Важно, чтобы после всех диагностических манипуляций ребёнок побывал у генетика и гематолога. В этом случае будет верный диагноз и адекватная направленность лечебных мероприятий.
Лечение синдрома
Дети с синдромом Чедиаа-Хигаси нуждаются в постоянном присмотре специалистов
Лечение исключительно симптоматическое. До сих пор не существует ни одного патогенетического метода терапии.
Трансплантация костного мозга, предлагаемая в этом случае, не имеет под собой весомой доказательной базы. Дело в том, что патогенез самого синдрома не до конца изучен, поэтому считать, что замена кроветворных клеток поможет преодолеть болезнь – очень спорный подход.
Как правило, такие дети гибнут до 12 лет, и пересадка костного мозга является соломинкой для некоторых родителей, но соломинкой достаточно дорогой.
В остальном – всё лечится так же, как и обычно. Почки у нефролога, лёгкие – у пульмонолога. Необходимо просто привыкнуть к тому, что всего у ребёнка много, и оно может беспокоить одновременно.
Постепенно, по мере нарастания анемии, появляется необходимость в препаратах крови. Детям льют плазму и эритроцитарную массу.
Для профилактики инфекционных заболеваний таким детям показаны антибиотики. Это абсолютно неправильно в лечении нормальных пациентов, но в данном случае сомнений быть не может – любой респираторный вирус у таких детей всегда осложняется бактериальной флорой.
Дети с синдромом Чедиака-Хигаси нуждаются в постоянном уходе и наблюдении специалистов. Учитывайте особенности течения инфекций, предупреждайте травмы и порезы и периодически консультируйтесь у гематолога, иммунолога и других необходимых специалистов. Это не увеличит продолжительность жизни ребёнка до нормальных показателей, но, по крайней мере, улучшит её качество.
Синдром Чедиака-Хигаси - очень редкое наследственное заболевание, характеризующееся периодическими бактериальными респираторными и другими инфекциями и отсутствием пигмента в волосах, глазах и коже (альбинизм).
У людей с синдромом Чедиака-Хигаси обычно белая кожа, светлые или белые волосы и розовые или бледно-голубые глаза.
Врачи исследуют образец крови для исключения аномалий и выполняют генетические тесты, чтобы подтвердить диагноз.
Лечение включает для профилактики инфекций, другие препараты для улучшения функции иммунной системы и, по возможности, пересадку стволовых клеток.
Синдром Чедиака-Хигаси относится к первичным иммунодефицитным нарушениям. Данное заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу (наследование не сцеплено с полом). Это значит, что для развития заболевания ребенку нужно получить два дефектных гена - по одному от каждого родителя.
Люди с синдромом Чедиака-Хигаси более восприимчивы к инфекциям из-за нарушения функции фагоцитов. Фагоциты - это клетки, которые поглощают и уничтожают микроорганизмы.
Симптомы
При синдроме Чедиака-Хигаси пигмент меланин образуется в очень малых количествах либо не образуется совсем (это называется альбинизм). Меланин придает цвет коже, глазам и волосам. Как правило, кожа белая, волосы светлого или белого цвета, а глаза могут быть розовыми или бледно-серо-голубыми.
Заболевание может также вызывать проблемы со зрением. Например, острота зрения может быть снижена, а чувствительность глаз к свету (фоточувствительность) повышена. Часто встречается нистагм, который вызывает нечеткость зрения. При нистагме глаза постоянно движутся: они быстро поворачиваются в одном направлении, затем медленно возвращаются в исходное положение.
Синдром Чедиака-Хигаси также часто приводит к язвам в полости рта, гингивиту и заболеванием периодонта.
Для лиц с синдромом Чедиака-Хигаси также характерны частые инфекции. Инфекции обычно поражают дыхательные пути, кожу и оболочки, выстилающие полость рта.
Приблизительно у 80% пациентов синдром Чедиака-Хигаси прогрессирует, вызывая лихорадку, желтуху, увеличение печени, селезенки и лимфоузлов, а также склонность к кровотечениям и кровоподтекам. Заболевание может также поражать нервную систему, вызывая слабость, неуклюжесть движений, затруднения при ходьбе и . Как только развиваются эти симптомы, обычно в течение 30 месяцев наступает смерть от данного заболевания.
Диагностика
Генетический анализ
Берут образец крови и исследуют под микроскопом. Некоторые аномалии клеток крови указывают на синдром Чедиака-Хигаси.
Диагноз может быть подтвержден генетическим тестированием с использованием образца крови.
Синдром Чедиака-Хигаси – аутосомно-рецессивное заболевание, которое проявляется частичным альбинизмом кожи и глаз из-за неправильного распределения меланосом и плохого распределения пигмента, фотофобией, рецидивирующими клетками, склонностью к кровотечениям. Из-за нарушения фагоцитоза в клетках макрофагального и гранулоцитарного ряда при этой болезни замечается снижение иммунитета. Ярким признаком наличия этой болезни являются огромные цитоплазматические гранулы в нейтрофилах и эозинофилах. Также часто они бывают в цитоплазме нейронов и в циркулирующих лимфоцитах.
Главной причиной заболевания является мутация гена, который отвечает за синтез лизосомальных белков, после чего наблюдается нарушение хемотаксиса, то есть под удар попадает цитотоксическая активность лимфоцитов. Также у больных детей наблюдается склонность аутофагоцитозу.
Болезнь получила свое название в честь двух великих врачей – японца Хигаси и кубинца Чедиак. Которые независимо друг от друга изучали эту болезнь. Впервые о ней было упомянуто в 1943 году.
В основном ею заболевают дети младшего возраста, их смерть часто наступает до 10 лет из-за злокачественных опухолей. У грудничков болезнь может быстро прогрессировать, но с рецидивами инфекций. У большинства пациентов во время болезни наблюдается повышение температуры, желтуха, геморрагический диатез. Развитие этой болезни никак не зависит от пола ребенка, в группе риска в равной степени как мальчики, так и девочки. Смерть обычно наступает в течение 30 месяцев. Эта болезнь является очень редкой, примерно 1 заболевший на миллион здоровых.
Патогенез связан с аномалией клеточных мембран. Практически все клинические проявления могут быть связаны с аномальным распределением лизосомальных ферментов. От снижения активности кислородного метаболизма зависит тяжесть и частота пиогенных инфекций.
По тому как развивается болезнь, выделяют 3 формы синдрома Чедиака-Хигаси:
- Лейкопеническая – которая развивается при действии ионизирующего излучения токсинов и цитостатиков.
- Дисрегуляторная форма.
- Дисфункциональная – которая возникает при дефектах структуры мембранопатий, фагоцитов, ферментопатий… Эти дефекты могут быть как врожденными, так и приобретенными.
Основные симптомы:
- Нарушение пигментации на волосах, на глазах, а также в области шеи и закрытых участков кожи. Волосы имеют неестественный белый цвет, если присмотреться к зрачку, можно заметить, что он имеет красный оттенок.
- Патологический нистагм – непроизвольное движение глазных яблок, ребенок не может сосредоточить свой взгляд на одном предмете.
- Непереносимость яркого света – детям больно смотреть на слишком яркий свет.
- Низкий иммунитет – ребенок подвержен большому количеству вирусным и бактериальным инфекциям.
- Появление пустул и папул – характерное явление при болезни Чедиака-Хигаси. Также часто появляются язвы, которые долго не заживают.
- Повышенная температура, которая сопровождается ознобом и лихорадкой.
- Появление зуда и отечности.
- Бывают частые приступы рвоты и диареи.
- Поражается дыхательная система, что сопровождается приступами постоянного кашля и чихания. Если вовремя не принять меры, появятся четкие влажные хрипы во время вдоха и выдоха.
- Синдром Чедиака-Хигаси также влияет и на мочеиспускательную систему. Часто наблюдается ее затруднение. В моче можно заметить сгустки крови и гноя.
- Анемия – сопровождается бледностью кожи и слизистых оболочек. Часто замечается упадок работоспособности.
- Тромбоцитопения – явный признак этой болезни. Сопровождается внутренними или внешними кровотечениями из-за нарушенной работы внутренних органов.
- Часто селезенка увеличена из-за нарушения функций фагоцитов в селезенке.
- Также наблюдается нарушения умственного развития из-за мозжечковой дисфункции и периферической невропатии.
Диагностика
Для диагностики нужны результаты обследования больного и клинические данные. Для их получения нужно взять кровь для проведения общего анализа крови. При получении результатов, врачи больше всего обращают внимание на количество и состояние лейкоцитов (у больных Чедиака-Хигаси часто сильно снижено количество нейтрофилов из-за того, что они при этой болезни очень быстро разрушаются или являются дефектными и не могут полностью выполнять свои функции). Также врачи оценивают уровень почечных ферментов и уровень белка.
Более точные данные получают после проведения иммунологических исследований крови. Бывают случаи, когда состояние Т и В-лимфоцитов в норме, в то время как другие иммунодефицитные состояния имеют явные отклонения.
Обязательно пациент должен пройти рентген. При его прохождении врачи смотрят на состояние и работу сердца и легких. Также часто во время рентгена можно увидеть наличие каких-либо опухолей, которые являются явным признаком болезни у пациента.
С помощью рентгенографии часто производятся наблюдения и мочевыводящих путей, а в частности, наличие инфекций в них. Для диагностики органов брюшной полости проводят ультразвуковую диагностику. Выявление порока сердца возможно благодаря эхокардиограмме.
Также обязательны электрокардиографические исследования, благодаря им можно заметить увеличение частоты сердечных сокращений. УЗИ дает четкое представление о наличии раковых клеток в организме.
Профилактика
Из-за того, что этот синдром является хроническим, предупредить его развитие очень сложно, но все-таки возможно. Очень важно на каком этапе болезнь будет диагностирована, так как на первых этапах есть возможность его подавить. Необходимо при первых же симптомах обратиться к врачу.
Лечение синдрома Чедиака-Хигаси
Лечение этой болезни затруднено тем, что в каждом случаи она протекает индивидуально, поэтому стандартного подхода к ее лечению нет. Периодически назначают витамины С, Р, РР в больших дозах. Обязательно надо соблюдать световой режим, носить солнечные очки, закрытую одежду. При инфекционных заболеваниях назначаются антибиотики широкого спектра. Врачи могут назначить применение аскорбиновой кислоты в больших дозах. Проводится переливание компонентов крови.
Хирургическое вмешательство бывает крайне редко. Может быть назначен радикальный метод лечения – это аллогенная трансплантация костного мозга.
Чтобы избежать появление кожных опухолей, сепсиса и лимфопролиферативных заболеваний, больным следует избегать контакты с мутагенами и канцерогенами.
Прогноз
Прогноз не очень оптимистичен, так как 85% больных умирает в возрасте 10 лет. Основные причины смерти – это инфекционные заболевания и гемморагический синдром.
В 2006 году были опубликованы результаты трансплантаций пациентов с этой болезнью, которые проводились на протяжении более 20-ти лет. У 10-15 человек наблюдалась пятилетняя выживаемость, но у 2 из 10 выживших больных были замечены неврологические нарушения в раннем периоде, после трансплантации. И у еще 3 пациентов они появились на протяжении 20 лет, после трансплантации. У 1 пациентки симптомы появились только на 21 году жизни.
При редком аутосомно-рецессивном синдроме Чедиака-Хигаси
повышенная восприимчивость к инфекциям связана с нарушением дегрануляции нейтрофилов. Характерна легкая кровоточивость, депигментация кожи и глаз, прогрессирующая периферическая невропатия и гиперплазия лимфоидной ткани. В нейтрофилах, моноцитах и лимфоцитах обнаруживаются гигантские цитоплазматические гранулы. Депигментация волос, кожи и глазного дна обусловлена патологической агрегацией меланосом и связана с нарушением перекреста зрительных и слуховых нервов. Повышенная восприимчивость к инфекциям частично объясняется нарушениями хемотаксиса, дегрануляции и бактерицидной активности нейтрофилов.
Гигантские
гранулы в них препятствуют прохождению клеток в ткани через узкие межклеточные промежутки эндотелия.
Генетика и патогенез синдрома Чедиака-Хигаси . Мутантный ген, расположенный на хромосоме 1 (участок q2-q44), клонирован. Он гомологичен гену, ответственному за соответствующий синдром у мышей (фенотип beige); его продукт обладает структурным сходством с дрожжевым белком сортировки вакуолей, носящим название VPS15. Считается, что этот белок участвует в транспорте везикул и опосредует межбелковые взаимодействия и связь белков с мембранами.
Почти все клетки больных с содержат крупные лизосомы неправильного строения, плотные гранулы или везикулярные структуры. Из-за нарушения дисперсии гигантских меланосом они не поступают в кератиноциты и волосяные фолликулы, вследствие чего стержни волос лишаются пигментных гранул. В результате волосы и кожа больных выглядят светлее, чем у родителей. Те же нарушения меланоцитов обусловливают частичный глазной альбинизм, сопровождающийся светобоязнью.
Слияние гигантских первичных гранул друг с другом и с компонентами цитоплазматических мембран на ранних стадиях развития нейтрофилов приводит к образованию огромных вторичных лизосом с уменьшенным содержанием гидролитических ферментов - протеаз, эластазы и катепсина G. Это и может лежать в основе нарушенной бактерицидной активности нейтрофилов. Повышенная текучесть клеточных мембран при синдроме Чедиака-Хигаси сказывается на экспрессии рецепторов, приводя к повышению внутриклеточного уровня цАМФ, нарушению сборки микротрубочек и их взаимодействия с мембранами лизосом.
Клинические проявления синдрома Чедиака-Хигаси . Кожа у больных светлая, волосы имеют серебристый оттенок. Нередко отмечаются солнечные ожоги и светобоязнь. Характерны частые инфекции и невропатия. Инфекции поражают слизистые оболочки, кожу и дыхательные пути. Повышена восприимчивость как к грамположительным, так и грамотрицательным бактериям и грибам. Наиболее частый возбудитель S. aureus. Невропатия бывает сенсорной и моторной, приводя к атаксии. Нередко она развивается в подростковом возрасте и становится основной жалобой.
Время кровотечения увеличено; количество тромбоцитов нормально, но их агрегация (из-за дефицита плотных гранул, содержащих АДФ и серотонин) нарушена. Нарушена и функция NK-клеток.
Наиболее опасное осложнение синдрома Чедиака-Хигаси - ускорение пролиферации лимфоцитов с панцитопенией, высокой температурой тела и лимфогистиоцитарной инфильтрацией печени, селезенки и лимфатических узлов. Это может произойти в любом возрасте и, по-видимому, связано с отсутствием сопротивляемости вирусу Эпштейна-Барр. Клиническая картина в таких случаях напоминает вирусный гемофагоцитарный синдром. Пролиферация лимфоцитов сопровождается учащением бактериальных и вирусных инфекций и обычно приводит к смерти. Многочисленные лимфогистиоцитарные инфильтраты, обнаруживаемые при аутопсии в печени, селезенке и лимфатических узлах, лишены гистологических признаков злокачественности.
Лабораторные исследования синдрома Чедиака-Хигаси . Диагностическим признаком синдрома Чедиака-Хигаси служат крупные включения во всех ядерных клетках крови. Они видны при окраске мазков крови по Райту, но лучше выявляются на пероксидазе.
Лечение синдрома Чедиака-Хигаси . Некоторым больным в стабильной фазе синдрома помогают высокие дозы аскорбиновой кислоты (200 мг/сут для грудных детей и 2000 мг/сут для взрослых). Ее эффективность вызывает сомнения, но безопасность витамина С оправдывает его введение всем больным.
Единственно надежный метод лечения синдрома Чедиака-Хигаси при ускоренной пролиферации лимфоцитов - трансплантация костного мозга от HLA-идентичных родственников или доноров, совместимых по локусу D. Трансплантация костного мозга в таких случаях нормализует гемопоэтические и иммунологические функции и восполняет дефицит NK-клеток, но не излечивает и не предотвращает невропатию.
Синдром Чедиака-Хигаси (по-английски Chediak-Higashi syndrome, CHS) - заболевание с генерализованной клеточной дисфункцией. Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Обусловлено дефектом Lyst-протеина. Характерный признак этого синдрома - гигантские пероксидазоположительные гранулы в нейтрофилах, эозинофилах, моноцитах периферической крови и костного мозга, а также в клетках-предшественницах гранулоцитов. Гигантские гранулы обнаруживают также в циркулирующих лимфоцитах, цитоплазме нейронов и клетках соединительной ткани периневральной области.
Синдром Чедиака-Хигаши - редкое заболевание, характеризующееся тяжелыми повторными гнойными инфекциями, парциальным альбинизмом, прогрессирующей нейропатией, склонностью к кровотечениям, развитием лимфопролиферативного синдрома, а также наличием гигантских гранул во многих клетках, особенно в лейкоцитах периферической крови. Иммунодефицит при синдроме Чедиака-Хигаши обусловлен, в первую очередь, нарушением функции фагоцитоза в клетках гранулоцитарного и макрофагального ряда и проявляется склонностью к гнойным и грибковым инфекциям. Кровоточивость связана с дефектом высвобождения фомбоцитаркых гранул.
Первое упоминание о синдроме Чедиака-Хигаши относится к 1943 году {Beguez Cesar). Дальнейшие описания мы находим у Steinbrinck 1948, Chediak 1952 и, наконец, у Higashi 1954.
Патогенез синдрома Чедиака-Хигаши
Патогенез заболевания связывают с аномалией структуры клеточных мембран, нарушением системы собирательных микротрубочек и дефектом взаимодействия последних с мембранами лизосом. Большая часть клинических проявлений может быть объяснена аномальным распределением лизосомальных ферментов. Частота и тяжесть пиогенных инфекций обусловлена снижением активности кислородного метаболизма и внутриклеточного переваривания микробов в фагоцитах вследствие задержки и непостоянного высвобождения гидролитических лизосомальных ферментов из гигантских гранул в фагосомы. Кроме того, у больных снижены активность естественных киллеров и антителозависимая цитотоксичность лимфоцитов. Заболевание относят к первичным иммунодефицитам.
Симптомы синдрома Чедиака-Хигаси
Клинические проявления синдрома Чедиака-Хигаси - рецидивирующие пиогенные инфекции, характерны частичный альбинизм волос, кожи и глаз, фотофобия. Вскоре после рождения возникает торпидная фаза болезни, связанная с аномалией образования антител к вирусу Эпстайна-Барр. Клинически на фоне бактериальной или вирусной инфекции развивается вторичный гемофагоцитарный синдром; лихорадка, панцитопения с геморрагическим синдромом, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, неврологическая симптоматика - эпизоды судорог, нарушение чувствительности, парезы, мозжечковые нарушения, умственная отсталость. Прогноз неблагоприятен.
Диагностика синдрома Чедиака-Хигаши
Диагноз синдрома Чедиака-Хигаши ставится на основании обнаружения в мазке периферической крови характерных гигантских гранул в нейтрофилах, эозинофилах и других гранулосодержащих клетках. При исследовании мазка костного мозга в клетках-предшественниках лейкоцитарного ряда обнаруживаются гигантские включения, которые пероксидазопозитивны и содержат лизосомэльные ферменты, что говорит о том, что это гигантские лизосомы или в случае с меланоцитами - гигантские меланосомы.
