40. Основные принципы лекарственной терапии инфаркта миокарда.
основные средства, используемые при терапии инфаркта миокарда:
а) для восстановления коронарного кровотока
сердечные гликозиды (строфантин)
органические нитраты (нитроглицерин)
антикоагулянты (гепарин)
антиагреганты (аспирин)
фибринолитики (стрептокиназа, урокиназа)
б) для ограничения размеров очага поражения
нитроглицерин
в) для купирования болевого синдрома:
наркотические анальгетики (морфин, фентанил, промедол)
нейролептики (дроперидол)
г) для лечения осложнений
при аритмиях: лидокаин, бретилий, новокаинамид
при брадикардии: атропин, допамин, изопротеренол, адреналин
при асистолии: адреналин, атропин
при кардиогенном шоке: допамин, норэпинефрин, фенилэфрин
при острой сердечной недостаточности: допамид, добутамин, нитроглицерин, натрия нитропруссид, фуросемид
41. Антигипертензивные симпатоплегические и вазорелаксирующие средства.
основные цели антигипертензивной терапии.
1) длительная моно- или комбинированная терапия артериальной гипертензии эффективными ЛС, способная при длительном применении эффективно снижать АД:
улучшая (не ухудшая) перфузию органов
не изменяя гуморальные реакции
не изменяя электролитный обмен в организме
оказывая положительный субъективный эффект и улучшая качество жизни конкретного пациента.
2) лечение сопутствующих заболеваний (диабета, ИБС и т.д.)
3) изменение образа жизни и питания так, чтобы уменьшить тяжесть протекание АГ:
снизить избыточную массу тела
ограничить потребления алкоголя (не более 30 мл этанола в сутки) и поваренной соли (не более 6 г NaCl)
увеличить физическую активность (30–45 мин ежедневно)
прекратить или ограничить курение
снизить потребление продуктов, содержащих жиры и холестерин
основные группы антигипертензивных средств.
а) диуретики
б) ингибиторы РААС
в) -адреноблокаторы
г) блокаторы Са ++ -каналов
д) вазодилататоры
е) комбинированные препараты: ингибитор АПФ + диуретик (капозид, коренитол ), -блокатор + диуретик (вискальдикс ), и др. комбинации (адельфан-эзидрекс,трирезид, кристепин )
симпатоплегические средства.
а) центрального действия - клонидин, метилдопа (агонисты 2 -адрено- и I 1 - имидазолиновых рецепторов), моксонидин (селективный агонист I 1 - имидазолиновых рецепторов).
б) -Адреноблокаторы – пропранолол, бетаксолол, метопролол, ацебуталол, бисопролол, небиволол.
в) -Адреноблокаторы (доксазозин , празозин, ницерголин, фентоламин ).
г) смешанные адреноблокаторы (лабеталол, карведилол, проксодолол ).
д) блокаторы адренергических нейронов (симпатолитики - резерпин, гуанетидин ).
е) ганглиоблокаторы (триметафан (арфонад), гексаметоний, азаметоний ).
критерии выбора средств для индивидуальной терапии артериальных гипертензий.
выраженность гипотензивного эффекта
механизм действия
взаимодействие с другими препаратами
продолжительность действия
снижение частоты осложнений артериальной гипертензии
приемлемая цена
Особенности гемодинамического действия лабеталола.
Понижает АД и ОПСС, существенно не влияя на ЧСС и сердечный выброс
наиболее частые побочные эффекты лабеталола.
головокружение (как явление постуральной гипотензии), головная боль, чувство усталость
диспепсические явления (тошнота, запор или понос)
кожный зуд
Фармакологическое действие и побочные эффекты доксазозина.
Фармакологическое действие:
1) блокада α 1 -адренорецепторов сосудов → снижение ОПСС → снижение АД
2) вызывает обратное развитие гипертрофии левого желудочка
3) улучшает липидный состав крови (снижает уровень общего холестерина в крови за счет ЛПНП и повышает уровень ЛПВП)
4) повышает чувствительность тканей к инсулину, вызывает небольшое снижение уровня глюкозы в крови
5) улучшает мочеиспускание у больных с аденомой предстательной железы
6) снижает повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ
Побочные эффекты:
головокружение
слабость
сонливость
гипотензия
Нежелательные эффекты гуанетидина.
постуральная гипотензия
резкая брадикардия
задержка в организме натрия и воды
головокружение, слабость
набухание слизистой оболочки носа
Фармакологические эффекты клонидина (α 2 -адреностимулятор и I 1 -имидазолиновый агонист).
1) понижение АД за счет снижения сердечного выброса и ЧСС
2) расслабление емкостных сосудов
3) уменьшение ОПСС
4) угнетение нейронов сосудодвигательного центра
5) кратковременное седативное действие
6) анальгезирующее действие
7) понижение внутриглазного давления (связанно с уменьшением секреции и улучшением оттока водянистой влаги)
Основное применение и побочные эффекты клонидина.
Показания к применению:
артериальная гипертензия
гипертонический криз
для консервативного лечения больных первичной открытоугольной глаукомой
Побочные эффекты:
а) сердечно-сосудистая система: отеки, брадикардия, ортостатическая гипотензия (при внутривенном введении) б) пищеварительная система: снижение желудочной секреции, сухость во рту, редко запор. в) ЦНС и периферическая нервная система: чувство усталости, сонливость, замедление скорости психических и двигательных реакций, редко нервозность, беспокойство, депрессия, головокружение, парестезии. г) половая система: редко снижение либидо, импотенция. д) аллергические реакции: кожная сыпь, зуд. е) заложенность носа.
Механизмы антигипертензивного действия клонидина.
Стимуляция α 2 – и I 1 -имидазолиновых рецепторов → стимуляция ядер солитарного тракта продолговатого мозга → угнетение нейронов сосудодвигательного центра и снижение симпатической иннервации → уменьшение ОПСС, снижение сердечного выброса, урежение ЧСС → снижение АД.
Клонидин, моксонидин, пропранолол, бетаксолол, гуанетидин, доксазозин, лабеталол, азаметония бромид, гидралазин, миноксидил, натрия нитропруссид.
КЛОФЕЛИН (Сlophelinum). 2- (2, 6-Дихлорфениламино) -имидазолина гидрохлорид.
Синонимы: Гемитон, Катапресан, Хлофазолин, Atensina, Bapresan, Capresin, Catapres, Catapresan, Chlophazolin, Chlornidinum, Clonidini hydrochloridum, Clonidin hydrochlorid, Clonilon, Clonisin, Clonidine, Haemiton, Hemiton, Hyposyn, Ipotensinum, Namestin, Normopresan, Prescatan и др.
Клофелин является антигипертензивным средством, действие которого связано с характерным влиянием на нейрогенную регуляцию сосудистого тонуса.
По химической структуре он имеет элементы сходства с нафтизином (см.) и фентоламином (см.), являющимися соответственно адреномиметическим и a -адреноблокирующими средствами. Подобно нафтизину клофелин стимулирует периферические a 1 , -адренорецепторы и оказывает кратковременное прессорное воздействие. Но, проникая через гематоэнцефалический барьер, он стимулирует a 2 -адренорецепторы сосудодвигательных центров, уменьшает поток симпатических импульсов из ЦНС и снижает высвобождение норадреналина из нервных окончаний, оказывая таким образом в определенной мере симпатолитическое действие.
В связи с этим, основным проявлением действия клофелина является гипотензивный эффект. Стойкому гипотензивному действию может предшествовать кратковременное гипертензивное действие (вследствие возбуждения периферических a -адренорецепторов). Гипертензивная фаза (продолжающаяся несколько минут) обычно наблюдается лишь при быстром внутривенном введении и отсутствует при других путях введения или при медленном введении в вену. Гипотензивное влияние развивается обычно через 1 - 2 ч после приема препарата внутрь и продолжается после однократного приема 6 - 8 ч.
Гипотензивное воздействие клофелина сопровождается снижением сердечного выброса и уменьшением периферического сопротивления сосудов, в том числе сосудов почек.
Клофелин вызывает также понижение внутриглазного давления, связанное с уменьшением секреции и улучшением оттока водянистой влаги.
Препарат оказывает выраженный седативный, а также аналгезирующий эффект.
Важной особенностью клофелина является также его способность уменьшать (и снимать) соматовегетативные проявления опиатной и алкогольной абстиненции. Уменьшается чувство страха, постепенно проходят сердечно-сосудистые и другие расстройства. Полагают, что эти явления в значительной степени обусловлены снижением центральной адренергической активности, наступающей при блокаде клофелином a 2 -адренорецепторов.
Клофелин широко применяют в качестве антигипертензивного средства при различных формах гипертонической болезни и для купирования гипертонических кризов, а в офтальмологической практике - для консервативного лечения больных первичной открытоугольной глаукомой.
Препарат эффективен в весьма малых дозах. Дозы следует подбирать строго индивидуально.
У больных среднего и пожилого возраста, особенно с проявлениям склероза сосудов мозга, возможна повышенная чувствительность к препарату.
Продолжительность курса лечения составляет от нескольких недель до 6 - 12 мес и более.
При гипертензивных кризах и высоком давлении, когда прием таблеток не дает должного эффекта, клофелин назначают внутримышечно, подкожно или внутривенно. В тяжелых случаях можно вводить раствор клофелина парентерально 3 - 4 раза в день (только в условиях стационара). Во время парентерального введения и в течение 1, 5 - 2 ч после него, больной должен находиться в положении лежа (во избежание ортостатических явлений).
Имеются данные о применении клофелина при сердечной недостаточности, а также для купирования болевого синдрома у больных острым инфарктом миокарда.
В процессе лечения клофелином, регулярно измеряют АД в горизонтальном и вертикальном положении больного. Лечение не следует прекращать внезапно, так как это может привести к развитию гипертонического криза ("синдром отмены"). Перед отменой клофелина необходимо в течение 7 - 10 дней постепенно понижать дозы. При развитии "синдрома отмены" надо сразу вернуться к приему клофелина и в дальнейшем отменять его постепенно, заменяя другими антигипертензивными средствами.
При применении клофелина могут наблюдаться сухость во рту (особенно в первые дни), запор. В первые дни отмечаются также седативное действие, чувство усталости, сонливость.
В первые минуты после внутривенного введения в отдельных случаях может возникнуть кратковременное (на несколько минут) умеренное повышение АД.
Парентеральное применение клофелина должно проводиться только в условиях стационара.
Клофелин не следует назначать при кардиогенном шоке, артериальной гипотензии, внутрисердечной блокаде, резких изменениях сосудов мозга, у больных с выраженной депрессией.
Во время лечения клофелином запрещается употребление спиртных напитков. Наличие седативного эффекта и возможность замедления реакционной способности следует учитывать, если препарат принимают лица, занимающиеся вождением автомашины или профессия которых требует быстрой психической или физической реакции.
Необходимо учитывать, что превышение доз клофелина или применение не по показаниям может вызывать тяжелые явления: нарушение сознания, коллапс и др.
Клофелин не следует назначать больным, которые не могут принимать его регулярно (во избежание развития "синдрома отмены").
Не рекомендуется применять клофелин вместе с антидепрессантами (ослабление гипотензивного действия) и с большими дозами нейролептиков (усиление седативного эффекта). Гипотензивное действие клофелина уменьшается под влиянием нифедипина (антагонизм во влиянии на внутриклеточный ток ионов Са"~).
При алкогольной или опийной абстиненции, клофелин назначают внутрь в условиях стационара. При развитии побочных явлений, дозу постепенно уменьшают, понижая разовые дозы в течение 2- 3 дней, затем препарат при необходимости отменяют.
При глаукоме применяют клофелин местно в виде инстилляций в конъюнктивальный мешок глаза. Гипотензивный эффект клофелина при глаукоме объясняют местным адреномиметическим действием и частично резорбтивным действием, обусловленным его всасыванием слизистыми оболочками глаза. Препарат уменьшает секрецию, а также улучшает поток водянистой влаги. Миоза не вызывает.
Препарат можно назначать без миотиков, а при недостаточном эффекте - в комбинации с миотиками.
Продолжительность применения клофелина зависит от степени гипотензивного (внутриглазного) эффекта; при наличии эффекта, препарат применяют длительно (месяцы, годы). При отсутствии эффекта в течение первых 1 - 2 дней его отменяют.
Поскольку клофелин всасываетси слизистыми оболочками глаз, при его применении в виде глазных капель возможны понижение АД, брадикардия, сухость во рту, сонливость.
При резко выраженном атеросклерозе сосудов головного мозга и выраженной артериальной гипотензии глазные капли клонидина (клофелина) противопоказаны.
ОКТАДИН (Оctadinum) b -(N-Азациклооктил)-этилгуанидина сульфат.
Синонимы: Абапрессин, Изобарин, Исмелин, Санотензин, Abapressin, Antipres, Azetidin, Declidin, Eutensol, Guanethidini sulfas, Guanexil, Guanisol, Ipoctal, Ipoguanin, Iporal, Ismelin, Isobarin, Octatenzine, Oftalmotonil, Oktatensin, Pressedin, Sanotensin, Visutensil и др.
Симпатолитическое действие октадина обусловлено тем, что он избирательно накапливается в гранулах симпатических нервных окончаний и вытесняет из них адренергический медиатор - норадреналин. Часть, высвободившегося медиатора достигает постсинаптических a -адренорецепторов и оказывает кратковременное прессорное действие, однако основная часть медиатора подвергается разрушению под влиянием аксональной моноаминоксидазы. В результате истощения запасов норадреналина в адренергических окончаниях ослабляется или прекращается передача в них нервного возбуждения.
Нарушение передачи нервного возбуждения связано, кроме того, с тем, что, накапливаясь в нервных окончаниях, октадин оказывает на них местноанестезирующее действие. На сердечно-сосудистую систему октадин влияет двухфазно: вначале развивается транзиторная прессорная реакция с тахикардией и увеличением сердечного выброса, затем наступает прогрессирующее понижение систолического и диастолического АД, уменьшаются частота сердечных сокращений, минутный объем и пульсовое давление, а в дальнейшем (через 2 - 3 сут после перорального приема) наступает стойкая гипотензия. Первоначальная прессорная реакция может продолжаться до нескольких часов. При длительном применении препарата гипотензивное действие может уменьшаться в связи с постепенным увеличением сердечного выброса.
Применяют октадин как антигипертензивное средство. Препарат оказывает сильное гипотензивное действие и при правильном подборе доз может вызывать понижение АД у больных гипертензией в разных стадиях, включая тяжелые формы с высоким и стойким давлением.
Октадин эффективен при приеме внутрь. Всасывается медленно. Гипотензивный эффект при гипертонической болезни развивается постепенно; он начинает проявляться через 2 - 3 дня после начала приема препарата, достигает максимума на 7 - 8-й день лечения, а после прекращения приема продажается еще 4 - 14 дней. Препарат вызывает урежение сердечных сокращений, уменьшение венозного давления, а в ряде случаев и периферического сопротивления. В начале лечения возможно снижение фильтрационной функции почек и почечного кровотока, однако при дальнейшем лечении и стойком понижении АД эти показатели выравниваются (Н. А. Ратнер и др.).
Для лечения гипертонической болезни октадин назначают внутрь в виде таблеток. Дозы следует подбирать индивидуально в зависимости от стадии заболевания, общего состояния больного, переносимости препарата и т. п. Суточную дозу можно принять в 1 прием (утром). После достижения терапевтического эффекта подбирают индивидуально поддерживающую дозу. Лечение проводят длительно.
Лечение октадином предпочтительно начинать в стационаре. В поликлинических условиях препарат следует применять с осторожностью, при постоянном врачебном наблюдении. Необходимо учитывать возможность индивидуальных колебаний в чувствительности больных к октадину.
Больным пожилого и старческого возраста препарат назначают в меньших дозах.
При применении октадина могут возникать побочные явления: головокружение, общая слабость, адинамия, тошнота, рвота, набухание слизистой оболочки носа, боль в околоушной железе, понос (в связи с усилением перистальтики кишечника из-за подавления влияния симпатической иннервации), задержка жидкости тканями. Могут усилиться суточные колебания АД. Гипотензивное действие препарата часто сопровождается развитием ортостатической гипотензии, в некоторых случаях возможен ортостатический коллапс (особенно в первые недели лечения). Для предотвращения коллапса больные должны в течение 1, 5 - 2 ч после приема препарата находиться в горизонтальном положении и медленно переходить из положения лежа в положение стоя; в ряде случаев необходимо уменьшить дозу.
До появления новых антигипертензивных средств (клофелин, b -адреноблокаторы и др.) октадин был одним из основных препаратов для лечения гипертонической болезни. Однако и сейчас он не утратил своего значения и находит применение, особенно при тяжелых формах артериальной гипертензии. Препарат действует длительно. Побочные явления можно уменьшить, правильно подорав дозы. Диарею можно облегчить приемом холинолитических препаратов. Октадин можно назначать вместе с другими гипотензивными средствами (резерпин, апрессин, диуретики); одновременное применение с диуретиками усиливает гипотензивный эффект и предупреждает задержку жидкости в тканях. При комбинированном применении с другими препаратами дозу октадина уменьшают.
П ротивопоказания: резко выраженный атеросклероз, острые нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, гипотензия, выраженная недостаточность функции почек. Нельзя назначать октадин при феохромоцитоме, так как в начале действия препарат может вызвать повышение АД. Не следует назначать октадин одновременно с трициклическими антидепрессантами: аминазином, эфедрином. У больных, получавших ингибиторы МАО (см.), следует до приема октадина сделать перерыв продолжительностью 2 нед. Больные, подлежащие хирургическому вмешательству, должны прекратить прием препарата за несколько дней до операции.
В офтальмологической практике октадин применяют иногда для закапывания в конъюнктивальный мешок при первичной открытоугольной глаукоме. Препарат вызывает умеренный миоз, облегчает отток водянистой влаги, уменьшает ее продукцию и понижает внутриглазное давление. В отличие от холиномиметических веществ (пилокарпин и др.) октадин не влияет на аккомодацию; меньше нарушает остроту зрения и способность больных видеть при плохом освещении. У больных с закрытым и узким камерным углом, октадин не применяют, так как может наступить повышение офтальмотонуса. При острой глаукоме препарат не показан.
ЛАБЕТАЛОЛ (Lаbetalol)*. 5-этил]салициламид, или 2-гидрокси-5--2-[(1-метил-3-фенил-пропил)-амино]-этил] бензамид (гидрохлорид).
Cинонимы: Abetol, Albetol, Amipress, Ipolab, Labetol, Labrocol, Lamitol, Opercol, Presolol, Trandate, Trandol
Является b -адреноблокатором, оказывающим одновременно a 1 -адреноблокиющее действие.
Сочетание b -адреноблокирующего и периферического вазодилататорного действия обеспечивает надежный антигипертензивный эффект. Препарат существенно не влияет на величину сердечного выброса и частоту сердечных сокращений.
Применяют лабеталол для снижения артериального давления при гипертензии разной степени. В отличие от обычных b -адреноблокаторов он оказывает быстрый антигипертензивный эффект.
Лабеталол быстро всасывается при приеме внутрь. Время полувыведения из плазмы крови составляет около 4 ч. Выводится из организма в основном с мочой в виде неактивных метаболитов.
При гипертонических кризах вводят лабеталол внутривенно медленно. При необходимости повторяют инъекции с промежутками 10 мин. Предпочтительно вводить лабеталол в виде инфузии.
Внутривенные введения производят в условиях стационара при положении больного лежа (в связи с быстрым и значительным снижением артериального давления).
При применении лабеталола возможны головокружение (как явление постуральной гипотензии), головная боль, тошнота, запор или понос, чувство усталости, кожный зуд,
Лабеталол противопоказан больным с выраженной сердечной недостаточностью, атриовентрикулярной блокадой, хотя в последние годы появились данные о благоприятном влиянии внутривенного введения лабеталола на системную, внутрисердечную и регионарную гемодинамику у больных на ранних сроках инфаркта миокарда.
Бронхиолоспазма препарат обычно не вызывает, однако у больных бронхиальной астмой следует соблюдать осторожность.
ПЕНТАМИН (Реntaminum).
З-Метил-1, 5-бис-(N, N-диметил-N-этил-аммоний)-3-азапентана дибромид.
Синонимы: Аzamethonii bromidum, Аzamethonium bromidе, Реndiomid, Реntamethazene и др.
Пентамин относится к симметричным бисчетвертичным аммониевым соединениям.
Показания в основном такие же, как для других аналогичных ганглиоблокаторов (см. Бензогексоний). Имеется значительный опыт эффективного применения пентамина при гипертонических кризах, спазмах периферических сосудов, спазмах кишечника и желчных путей, почечной колике, бронхиальной астме (купирование острых приступов), при эклампсии, каузалгиях, при отеке легких, отеке мозга.
В урологической практике пентамин применяют при цистоскопии у мужчин для облегчения прохождения цистоскопа через уретру. В анестезиологической практике применяют для контролируемой гипотензии.
При гипертонических кризах, отеке легких, отеке мозга вводят в вену. Вводят медленно, под контролем АД и общего состояния. Можно вводить внутримышечно.
Для управляемой гипотензии вводят в вену перед операцией.
Возможные побочные явления и противопоказания такие же, как для всей группы ганглиоблокирующих препаратов.
АПРЕССИН (Арressinum). 1-Гидразинофталазина гидрохлорид.
Cинонимы: Anaspamine, Aprelazine, Apresolin, Appresoline, Aprezine, Deselazine, Dralzine, Eralazin, Hipoftalin, Homoton, Нydralazine, Hydralazini hydrochloridum, Hydrapress, Hypatol, Hyperazin, Hypophthalin, Idralazina, Ipolina, Lopress, Pressfall, Propectin, Radinol, Rolazine, Solesorin и др. Депрессан (Dерrеssаn) - сульфат 1-гидразинофталазина.
Апрессин относится к группе периферических вазодилататоров. Он уменьшает сопротивление резистентных сосудов (артериол) и вызывает снижение АД, нагрузку на миокард, усиливает сердечный выброс.
Действие апрессина обусловлено его спазмолитическим влиянием на миофибриллы артериол, а частично - понижением центрального симпатического тонуса. Спазмолитический эффект, возможно, связан с наличием в молекуле апрессина гипразиновой группы, способной задерживать инактивацию эндогенных сосудорасширяющих факторов, в том числе окиси (оксида) азота (NО).
Применяют при разных формах артериальной гипертензии (в том числе для купирования криза). Наиболее показан больным с гипокинетическим или резистивным типом кровообращения. Эффективен также при лечении эклампсии. Препарат усиливает почечный и мозговой кровоток. Рекомендуется при гипертонической болезни с почечной недостаточностью.
К особенностям действия апрессина относится его способность, рефлекторно активируя симпатическую нервную систему, усиливать сердечный выброс и вызывать тахикардию, что может привести у больных, страдающих коронарной недостаточностью, к усилению явлений стенокардии. Поэтому в последние годы апрессин сочетают с b -адреноблокаторами (см. Анаприлин), уменьшающими циркуляторный гиперкинез и тахикардию.
Принимают апрессин внутрь после еды.
Продолжительность лечения зависит от особенностей случая: обычно 1 курс продолжается 2 - 4 нед. В конце курса следует прерывать лечение не сразу, а постепенно, уменьшая дозу.
Обычно гипотензивный эффект сохраняется длительно после курса лечения.
При применении апрессина возможны головная боль, тахикардия, головокружение, боли в области сердца, приливы к голове, потливость, слезотечение, тошнота, рвота, эритематозные высыпания, отеки различной локализации, повышение температуры тела; может также развиться ортостатический коллапс.
Указанные явления отмечаются в начале лечения и при его продолжении обычно исчезают. Если они носят выраженный и стойкий характер, дозу апрессина следует уменьшить. При тошноте и рвоте, сильно беспокоящих больных, можно принять антацидные средства. В отдельных случаях побочные явления, вызванные апрессином, снимаются димедролом или другими противогистаминными препаратами. Иногда головную боль, возникающую при применении апрессина, удается купировать кофеином.
При длительном применении апрессина возможно развитие синдрома, напоминающего красную волчанку.
Противопоказания: идиосинкразия к препарату, рассеянная красная волчанка, периферические невропатии, резко выраженные атеросклеротические изменения сосудов сердца и мозга. Осторожность требуется у больных с коронарной недостаточностью.
МИНОКСИДИЛ (Minoxydin). 2, 4-Диамино-6-пиперидинопиримидин-3-оксид:
Синонимы: Ригейн, Lоniten, Lоnоlах, Lоnоten, Рrехidil, Regaine.
Оказывает периферическое вазодилататорное действие, расширяет резистентные сосуды (артериолы); снижает системное АД, уменьшает нагрузку на миокард.
Полагают, что сосудорасширяющее и гипотензивное действие миноксидила связано с тем, что он является агонистом (открывателем) калиевых каналов в гладких мышцах сосудов (см. Гипотензивные средства).
Применяют в основном при тяжелых формах артериальной гипертензии, резистентной к другим сосудорасширяющим средствам. Обычно назначают в сочетании с b -адреноблокаторами и диуретиками.
Принимают внутрь.
В процессе применения миноксидила было установлена, что во время приема препарата при облысении наблюдается усиление роста волос. В связи с этим фирмой, производящей миноксидил ("Апджон"), был выпущен специальный препарат для местного применения - ригейн (регейн), содержащий 2 % миноксидила (20 мг миноксидила в 1 мл 60 % этилового спирта с добавлением пропиленгликоля и воды). Препарарат наносят на пораженные участки головы по 1 мл 2 раза в день (утром и вечером) независимо от площади поражения. Лечение проводят длительно (до 1 года и более). У значительной части больных, с длительностью заболевания не более 3 - 5 лет, отмечен положительный эффект.
Продолжается изучение эффективности и переносимости препарата.
НАТРИЯ НИТРОПРУССИД (Natrium nitroprussid).
Натрий нитрозилпентацианоферрат.
Синонимы: Нанипрус, Ниприд, Нипрутон, Hypoten, Nanipruss, Natrium nitroprussicum, Nipride, Niprus, Nipruton, Sodium nitroprusside.
Выпускается для инъекций (с добавлением наполнителя) в виде лиофилизированной пористой массы или порошка от кремового до розоватокремового цвета. Легко растворим в воде.
Является высокоэффективным периферическим вазодилататором. Расширяет артериолы и частично вены. При внутривенном введении оказывает быстрый, сильный и относительно непродолжительный гипотензивный эффект; уменьшает нагрузку на сердце и потребность миокарда в кислороде.
Исходя из современных данных, механизм действия препарата связывают с вазодилататорным действием нитрозогруппы (NО), соединенной через группы СN с атомом железа.
Гипотензивный эффект после внутривенного введения развивается в первые 2 - 5 мин, а через 5- 15 мин после окончания введения АД возвращается к исходному уровню.
Применяют натрия нитропруссид в комплексной терапии при острой сердечной недостаточности, особенно в случаях, резистентных к обычным терапевтическим мероприятиям. Введение препарата быстро купирует признаки сердечной астмы и угрожающего отека легких и улучшает показатели сердечной гимодинамики.
Вводят натрия нитропруссид кратковременно, потом переходят на обычную терапию (диуретики, сердечные гликозиды и др.).
Применяют также при гипертонических кризах для быстрого понижения АД, особенно при гипертензии, осложненной острой сердечной недостаточностью, в том числе при остром инфаркте миокарда, гипертензивной энцефалопатии, церебральных кровотечениях, феохромоцитоме, иногда при синдроме Рейно и сосудистых спазмах, вызванных отравлением спорыньей.
Препарат вводят внутривенно; при приеме внутрь гипотензивного действия не оказывает.
Раствор натрия нитропруссида готовят непосредственно перед применением.
Применение неразведенного раствора не допускается.
При инфузиях, продолжающихся до 3 ч, рекомендуются следующие дозы из расчета на 1 кг массы тела в минуту: начальные 0, 3 - 1 мкг/кг в минуту, средняя 3 мкг/кг в минуту и максимальная у взрослых 8 мкг/кг в минуту и у детей 10 мкг/кг в минуту. При контролируемой гипотензии во время хирургической операции под наркозом или на фоне приема антигипертензивных препаратов за 3-часовую инфузию препарат обычно достаточно ввести в суммарной дозе 1 мг/кг,
При введении со скоростью 3 мкг/кг в минуту, АД обычно понижается до 60 - 70 % от исходного уровня, т. е, на 30 - 40 %. При долговременной инфузии (дни, недели) средняя скорость введения не должна превышать 2, 5 мкг/кг в минуту, что соответствует 3, 6 мг/кг в день. При этом необходимо постоянно следить за содержанием цианида в крови или плазме, концентрация которого не должна превышать в крови 1ОО мкг на 1ОО мл, а в плазме 8 мкг на 1ОО мл. Если инфузии продолжаются более 3 дней, следует контролировать также содержание тиоцианата, концентрация которого не должна превышать 6 мг в 1ОО мл сыворотки крови.
При тахифилаксии к натрия нитропруссиду, когда гипотензивный эффект препарата ослабевает вследствие компенсаторной реакции организма (чаще это встречается у людей молодого возраста), максимальные дозы, указанные выше, превышать нельзя.
Скорость инфузии, т. е. дозу препарата, поступающую в кровь за единицу времени, определяют индивидуально при постоянном контроле уровня АД.
Следует применять свежеприготовленные растворы. Сразу же после приготовления раствора и заполнения системы для капельного введения принимают меры к защите препарата от действия света, обертывая сосуд с раствором и прозрачные детали системы непрозрачной черной бумагой, пластиковой пленкой или металлической фольгой, приложенной к упаковке.
Натрия нитропруссид является высокоэффективным периферическим вазодилататором, но применять его надо с большой осторожностью.
Раствор необходимо вводить под тщательным контролем АД; систолическое давление должно снизиться не более чем до 100 - 110 мм рт. ст. При большой концентрации и быстром введении возможны быстрое понижение АД, тахикардия, рвота, головокружение, бессознательное состояние. Тогда дозу следует уменьшить (замедлить скорость введения) или полностью прекратить введение препарата.
Сильная передозировка может вызвать такие же явления, как и при отравлении цианидами. В этих случаях необходима специфическая антидотная терапия (применение метгемоглобинообразователей, метиленового синего, натрия тиосульфата).
В последнее время для этой цели рекомендован оксикобаламин (см.); он реагирует со свободным цианидом и превращается в цианокобаламин (витамин В)(см.). Для прекращения действия натрия нитропруссида приостанавливают его инфузию и вводят внутривенно (в течение 15 мин) раствор оксикобаламина в дозе, равной двойной суммариой дозе натрия нитропруссида. Инфузионный раствор оксикобаламина готовят разведением О, 1 г в 1ОО мл 5 % раствора глюкозы. Вслед за оксикобаламином вводят внутривенно (в течение 15 мин) раствор натрия тиосульфата (12, 5 г в 50 мл 5 % раствора глюкозы). В тяжелых случаях его вводят повторно.
Натрия нитропруссид следует применять с осторожностью у людей старческого возраста, при гипотиреозе, нарушении функции почек (препарат выводится из организма почками); он не рекомендуется детям и беременным.
Противопоказания: повышенное внутричерепное давление, артериовенозный шунт, коарктация аорты, атрофия зрительного нерва, глаукома. В экстренных ситуациях (по жизненным показаниям) эти противопоказания являются относительными.
Антигипертензивные средства, влияющие на электролитный баланс, ренин-ангиотензиновую систему и Ca - каналы.
ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы.
1. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента:
а) действующие 6-12 часов: каптоприл
б) действующие примерно 24 часа: эналаприл , лизиноприл, рамиприл, беназепр и л , периндоприл, хинаприл.
2. Антагонисты ангиотензина II (лозартан, ирбесартан, вальсартан ).
ИАПФ, которые можно назначать пациентам с тяжёлой патологией печени.
Лизиноприл, каптоприл.
основные показания для назначения ИАПФ.
1) эссенциальная (первичная, или идиопатическая) артериальная гипертензия
2) хроническая сердечная недостаточность
3) ишемическая болезнь сердца
Механизм антигипертензивного действия ИАПФ.
а) острый эффект:
уменьшение уровня АТII (эндогенный вазоконстриктор) → накопление в эндотелии брадикинина → уменьшение тонуса ГМК сосудов (брадикинин – эндогенный вазодилататор, деградирующий под действием АПФ до неактивных метаболитов) и высвобождение других эндогенных вазодилататоров (NO, PGE 2) под действием брадикинина → уменьшенение ОПСС и снижение АД → снижение перфузии почек → повышение образования ренина клетками юкста-гломерулярного аппарата → «феномен ускальзывания» - уменьшение гипотензивного действия ИАПФ в течение 10 дней.
б) хронический эффект:
торможение пролиферации и роста ГМК артерий → увеличение просвета артерий → уменьшение ОПСС, восстановление эластичности сосудистой стенки → снижение АД, нормализация центральной гемодинамики.
побочные эффекты ИАПФ.
а) специфические:
сухой кашель (за счет повышения концентрации брадикинина в бронхах)
ортостатическая гипотензия
ухудшение клубочковой фильтрации у больных сердечной недостаточностью и со скрытой патологией почек
гиперкалиемия
ангионевротический отек Квинке
б) неспецифические
нарушения вкуса
дерматиты
диспепсия
лейкопения
противопоказания к применению ИАПФ.
двусторонний стеноз почечной артерии
тяжелая почечная недостаточность
выраженная гиперкалиемия
беременность, детский возраст
гиперчувствительность к ИАПФ
Преимущества использования ИАПФ в качестве антигипертензивных средств.
1) не оказывают отрицательного влияния на состояние ЦНС и АНС , что позволяет сохранять хорошее качество жизни (нормальная сексуальная активность, реакция на физическую нагрузку), в том числе при применении у лиц пожилого возраста.
2) метаболически нейтральные препараты : на фоне их применения нет изменений липидного профиля, мочевой кислоты, уровня глюкозы в крови и инсулинорезистентности
3) благоприятно влиянют на некоторые параметры гемостаза : снижение уровня ингибитора тканевого активатора плазминогена, увеличение тканевого активатора плазминогена.
4) обладают органопротективным эффектом :
антипротеинурическое действие и замедление/предотвращение развития терминальной почечной недостаточности
уменьшение гипертрофированного миокарда левого желудочка и замедление/предупреждение развития систолической дисфункции левого желудочка, в том числе после инфаркта миокарда
улучшение эластических характеристик крупных артерий и преодоление сосудистого ремоделирования мелких и резистивных артерий (восстановление нормального соотношения – толщина сосудистой стенки/просвет сосуда)
антиатеросклеротическое действие (не связанное с влиянием на липидный профиль)
5) могут использоваться у больных, которым диуретики и бета-блокаторы противопоказаны , неэффективны или вызывают побочные эффекты.
Молекулярный и гемодинамические механизмы антигипертензивного действия лозартана, брадикинина.
А. Лозартан - селективный блокатор АТ 1 -рецепторов (препятствует действию АТII на АТ 1 -рецепторы):
а) снижает повышенное АД за счет:
вазодилатации
уменьшения освобождения альдостерона и катехоламинов
уменьшения реабсорбции натрия и воды
уменьшения секреции альдостерона, вазопрессина, эндотелина, норадреналина
б) улучшают почечную функцию при диабетической нефропатии
в) уменьшает гипертрофию миокарда левого желудочка и улучшает показатели центральной гемодинамики при ХСН
г) снижают пролиферативный эффект АТII на ГМК сосудов, фибробластов, кардиомиоциты
д) способен проникать через ГЭБ и уменьшать выброс НА, блокируя пресинаптические АТ 1 -рецепторы.
е) предполагается влияние на АТ 2 -рецепторы, которые вызывают вазодилатация и подавление пролиферации ГМК через повышенный синтез оксида азота (NO) и брадикинина.
Объяснение: высвобождение ренина контролируется по принципу обратной отрицательной связи АТ 1 -рецепторами на клетках ЮГА (когда АТ 1 - рецептор стимулируется, ренин ингибируется). Блокада этих рецепторов препятствует ингибированию ренина, его концентрация увеличивается, это приводит к генерации большего количества АТII, который в условиях блокады АТ 1 -рецепторов стимулирует АТ 2 – рецепторы.
Б. Брадикинин – естественный вазодилататор, который в норме деградирует под действием АПФ.
а) непосредственно вызывает дилатацию периферических сосудов
б) вызывает высвобождение эндотелиального релаксирующего фактора NO и PGE 2 .
Гидрохлоротиазид, индапамид, каптоприл, эналаприл, лизиноприл, лозартан, ирбесартан, нифедипин, амлодипин.
ДИХЛОТИАЗИД (Dichlothiazidum). 6-Хлор-7-сульфамоил-3, 4-дигидро-2Н-1, 2, 4-бензотиадиазин-1, 1диоксид.
Синонимы: Гидрохлортиазид, Гипотиазид, Дигидрохлортиазид, Нефрикс, Dichlotride, Dihydran, Dihydrochlorthiazid, Disalunil, Esidrex, Esidrix, Hidrosaluretil, Hydrex, Hydril, Hydrochlorthiazide, Hydro-Diuril, Hydro-Saluric, Hydrothide, Hypothiazid, Nefrix, Novodiurex, Oretic, Panurin, Unazid, Urodiazin, Vetidrex и др.
Дихлотиазид является высокоактивным диуретическим средством, действующим при пероральном применении. По химическому строению, относится к группе производных бензотиадиазина, содержащих в положении С 7 , сульфонамидную группу. Наличие этой группы роднит дихлотиазид с диакарбом. Однако, как диуретик, дихлотиазид значительно более эффективен, а карбоангидразу он угнетает в значительно меньшей степени, чем диакарб.
Диуретическое действие дихлотиазида, так же как других диуретиков группы бензотиадиазина, обусловлено уменьшением реабсорбции ионов натрия и хлора в проксимальной (а частично и в дистальной) части извитых канальцев почек; реабсорбция калия и бикарбонатов также угнетается, однако в меньшей степени. В связи с сильным увеличением натрийуреза при одновременном усилении выведения хлоридов дихлотиазид рассматривается как активное салуретическое средство; натрий и хлор выделяются из организма в эквилалентном количестве. Препарат оказывает диуретическое действие как при ацидозе, так и при алкалозе. Диуретический эффект при длительном применении дихлотиазида не снижается.
При несахарном мочеизнурении дихлотиазид, так же как и другие диуретики бензотиадиазинового ряда, оказывает "парадоксальный" эффект, вызывая понижение полиурии. Наблюдается также уменьшение жажды. Сильно понижается повышенное осмотическое давление плазмы крови, сопровождающее это заболевание. Механизм этого эффекта недостаточно ясен. Он частично связан с улучшением концентрационной способности почек и угнетением активности центра жажды.
Дихлотиазид оказывает также гипотензивное действие, которое обычно наблюдается при повышенном АД.
Применяют дихлотиазид в качестве диуретического (салуретического) средства при застойных явлениях в малом и большом круге кровообращения, связанных с сердечно-сосудистой недостаточностью; циррозах печени с явлениями портальной гипертензии; нефрозах и нефритах (за исключением тяжелых прогрессирующих форм с уменьшением скорости клубочковой фильтрации); токсикозах беременных (нефропатии, отеки, эклампсии); предменструальных состояниях, сопровождающихся застойными явлениями.
Дихлотиазид препятствует задержке в организме ионов натрия и воды, сопровождающей применение минералокортикоидов, поэтому его назначают также при отеках, вызванных гормонами коры надпочечников и адренокортикотропным гормоном гипофиза. Дихлотиазид предупреждает или уменьшает вызываемое этими препаратами повышение АД.
Дихлотиазид быстро всасывается. Диуретический эффект после приема дихлотиазида развивается быстро (в течение первых 1 - 2 ч) и длится после однократной дозы до 10 - 12 ч и более.
Препарат является ценным средством для лечения гипертонической болезни, особенно сопровождающейся недостаточностью кровообращения. Так как дихлотиазид обычно потенцирует действие гипотензивных средств, то его часто назначают в комбинации с этими препаратами, особенно больным с высоким артериальным давлением. Комбинированное лечение может быть эффективно и при злокачественном течении гипертонической болезни. Дозы гипотензивных препаратов при комбинированном применении с дихлотиазидом могут быть уменьшены.
Гипотензивное действие дихлотиазида несколько усиливается при соблюдении бессолевой диеты, однако сильно ограничивать прием соли не рекомендуется.
В ряде случаев дихлотиазид понижает внутриглазное давление и нормализует офтальмотонус при глаукоме (преимущественно при субкомпенсированных формах). Эффект наступает через 24 - 48 ч после приема препарата. Обычно дихлотиазид (гипотиазид) комбинируют с закапыванием в конъюнктивальный мешок глаза миотиков или других антиглаукоматозных средств.
Назначают дихлотиазид внутрь в таблетках (во время или после еды). Дозы подбирают индивидуально в зависимости от тяжести заболевания и оказываемого эффекта.
Дихлотиазид обычно хорошо переносится, однако при длительном применении могут развиться гипокалиемия (чаще умеренная) и гипохлоремический алкалоз. Гипокалиемия чаще возникает у больных циррозом печени и нефрозом. Гипохлоремический алкалоз чаще наблюдается при бессолевой диете или потере хлоридов в связи с рвотой или диареей. Лечение дихлотиазидом рекомендуется проводить на фоне диеты, богатой солями калия (Соли калия содержатся в относительно большом количестве в картофеле, моркови, свекле, абрикосах, фасоли, горохе, овсяной крупе, пшене, говядине.). При появлении симптомов гипокалиемии следует назначить папангин, соли калия (раствор калия хлорида из расчета 2 г препарата в сутки) (см. Калия хлорид). Соли калия рекомендуется также назначать больным, получающим одновременно с дихлотиазидом препараты наперстянки и кортикостероиды. При гипохлоремическом алкалозе назначают натрия хлорид.
Во избежание гипокалиемии можно принимать гипотиазид (так же как и другие салуретики) вместе с калийсберегающими диуретиками.
При заболеваниях почек комбинировать дихлотиазид с калийсберегающими и калийсодержащими препаратами не следует.
При приеме дихлотиазида (и других тиазидных диуретиков) могут наблюдаться уменьшение выделения мочевой кислоты из организма и обострение латентной подагры. В этих случаях, одновременно с тиазидами можно назначать аллопуринол (см.). Тиазиды могут также вызывать гипергликемию и обострение сахарного диабета.
При применении больших доз дихлотиазида иногда возможны слабость, тошнота, рвота, понос; эти явления проходят при уменьшении дозы или коротком перерыве в приеме препарата. В редких случаях наблюдаются дерматиты.
При комбинировании с ганглиоблокирующими препаратами следует учитывать возможность усиления постуральной гипотензии.
Противопоказания: тяжелая почечная недостаточность, выраженные поражения печени, тяжелые формы сахарного диабета и подагры.
В процессе лечения дихлотиазидом необходимо следить за уровнем диуреза, электролитным составом крови, АД.
Не следует назначать препарат в первой половине беременности.
ИНДАПАМИД (Indараmidе). 4-Хлор-N-(2-метил-1-индолинил)-3-сульфамоил бензамид.
Синонимы: Arifоn, Еxtur, Fludeх, Indaflех, Ipamix, Lоrvаs, Меtindamide, Nаtriliх, Таndiх и др.
По структуре и действию близок к клопамиду; является его индолинильным аналогом.
Подобно клопамиду оказывает диуретическое и антигипертензивное действие. У больных гипертонической болезнью снижает тонус периферических сосудов и общее периферическое сопротивление.
Назначают в основном при гипертонической болезни I и II стадии.
Препарат обычно хорошо переносится, однако необходимо соблюдать такие же меры предосторожности, как при применении других аналогичных диуретиков.
КАПТОПРИЛ (Сарtорril). 1-[(2S)-3-Меркапто-2-метилпропионил]-L-пролин.
Синонимы: Капотен, Тензиомин, Acepril, Aceten, Alopresin, Capoten, Capril, Captolane, Captoril, Catopil, Lopirin, Properil, Tensiomin, Tensoprel и др.
Каптоприл - первый синтетический ингибитор ангиотензин-конвертирующего фермента, применяемый в медицинской практике. До сих пор он является основным представителем этой группы лекарственных средств.
Назначают каптоприл для лечения гипертонической болезни и застойной сердечной недостаточности.
Как антигипертензивное средство применяют при различных формах артериальной гипертензии, в том числе в случаях, резистентных к другим антигипертензивным препаратам, при реноваскулярной гипертензии.
Имеются данные об эффективности каптоприла при артериальной гипертензии у больных с хроническим нефритом. Однако необходимо учитывать, что при применении препарата возможно развитие протеинурии и нефрозоподобного синдрома.
Каптоприл эффективен при застойной сердечной недостаточности, включая случаи, резистентные к другим лекарственным средствам (диуретикам, сердечным гликозидам и др.), при сочетании сердечной недостаточиости с артериальной гипертензией, сердечной недостаточности у больных ИБС, бронхоспастических состояниях.
Каптоприл приводит к расширению периферических (главным образом резистентных) сосудов, снижению АД, уменьшению пред- и постнагрузки на миокард и сердечной недостаточности, улучшению кровообращения в малом круге и функции дыхания, снижению сопротивления почечных сосудов и улучшению кровообращения в почках.
Имеются данные об усилении каптоприлом антиангинального действия нитросорбида; рекомендуется назначать каптоприл с нитратами при резистентности к последним и для уменьшения развития толерантности.
Назначают каптоприл внутрь.
Длительность лечения зависит от течения заболевания, эффективности и переносимости препарата (20 - 30 дней и более) .
При гипертонических кризах возможно сублингвальное применение.
При правильном подборе доз, каптоприл обычно хорошо переносится. При больших дозах может сильно снизиться АД. Возможны тахикардия, головная боль, потеря аппетита, нарушение вкусовых ощущений, кожные аллергические реакции, нейтропения. Кроме того, может наблюдаться протеинурия и нефрозоподобный синдром.
Противопоказания: беременность, кормление грудью, лейко- и тромбопения.
НИФЕДИПИН (Nifedipinе). 2, 6-Диметил-4-(2"-нитрофенил)- 1, 4-дигидропиридин-"З, 5дикарбоновой кислоты диметиловый эфир.
Синонимы: Адалат, Кордафен, Кордипин, Коринфар, Нифангин, Нифекард, Adalat, Adarat, Calcigard, Cordafen, Cordipin, Corinfar, Nifangin, Nifacard, Nifelat, Procardia и др.
Соответствующий отечественный препарат - фенигидин (Phenyhydinum; Рhenigidin, Рhenihidin). Желтый кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде, трудно растворим в спирте.
Нифедипин (фенигидин) является основным представителем антагонистов ионов кальция - производных 1, 4-дигидропиридина.
Подобно верапамилу и другим антагонистам ионов кальция нифедипин расширяет коронарные и периферические (главным образом артериальные) сосуды, оказывает отрицательное инотропное действие, уменьшает потребность миокарда в кислороде. В отличие от верапамила не оказывает угнетающего влияния на проводящую систему сердца и обладает слабой антиаритмической активностью. По сравнению с верапамилом сильнее уменьшает периферическое сосудистое сопротивление и более значительно снижает АД.
Препарат быстро всасывается при приеме внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови наблюдается через 1/2 - 1 ч после приема. Имеет короткий период полувыведения - 2 - 4 ч. Около 80 % выводится почками в виде неактивных метаболитов, около 15 % - с калом. Установлено, что при длительном приеме (2 - 3 мес) развивается толерантность (в отличие от верапамила) к действию препарата.
Применяют нифедипин (фенигидин) в качестве антиангинального средства при ИБС с приступами стенокардии, для снижения АД при различных видах гипертензии, включая почечную гипертензию. Имеются указания, что нифедипин (и верапамил) при нефрогенной гипертензии замедляет прогрессирование почечной недостаточности.
Применяют также в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности. Ранее считали, что нифедипин и другие антагонисты ионов кальция не показаны при сердечной недостаточности из-за отрицательного инотропного эффекта. В последнее время установлено, что все эти препараты благодаря периферическому вазодилататорному действию улучшают функцию сердца и способствуют уменьшению его размеров при хронической сердечной недостаточности. Наблюдается также снижение давления в легочной артерии. Однако не следует исключать возможность отрицательного инотропного действия нифедипина, необходимо проявлять осторожность при выраженной сердечной недостаточности. В самое последнее время появились сообщения о нецелесообразности применения нифедипина при артериальной гипертензии, в связи с увеличением риска развития инфаркта миокарда, а также с возможностью увеличения риска летальных исходов у больных ишемической болезнью сердца при длительном применении иденфата.
Касается это в основном применения "обычного" нифедипина (короткого действия), но не его пролонгированных лекарственных форм и дигидропиридинов длительного действия (например, амлодипина). Вопрос этот, однако, остается дискуссионным.
Имеются данные о положительном влиянии нифедипина на церебральную гемодинамику, его эффективности при болезни Рейно. У больных бронхиальной астмой значительного бронхорасширяющего действия не отмечено, но препарат может применяться в сочетании с другими бронхорасширяющими средствами (симпатомиметиками) для поддерживающей терапии.
Для купирования гипертоничсского криза (а иногда при приступах стенокардии) применяют препарат сублингвально. Для ускорения эффекта таблетку фенигидина разжевывают и держат, не проглатывая, под языком. При этом способе, больные в течение 30 - 60 мин должны находиться в положении лежа. При необходимости через 20 - 30 мин повторяют прием препарата. После купирования приступов переходят на пероральное применение.
Фенигидин (нифедипин) обычно хорошо переносится. Однако относительно часто наблюдаются покраснение лица и кожи верхней части туловища, головная боль, вероятно, связанная со снижением тонуса церебральных сосудов мозга (главным образом емкостных) и их растяжением вследствие увеличения притока крови по артериовенозным анастомозам. В этих случаях, дозу уменьшают или препарат принимают после еды.
Возможны также сердцебиение, тошнота, головокружение, отек нижних конечностей, гипотензия, сонливость.
Противопоказания: тяжелые формы сердечной недостаточности, синдром слабости синусного узла, выраженная артериальная гипотензия. При умеренной гипотензии назначают препарат в уменьшенных дозах под обязательным контролем АД.
Нифедипин (фенигидин) противопоказан при беременности и кормлении грудью.
Осторожность нужна при назначении препарата водителям транспорта и лицам других профессий, требующих быстрой психической и физической реакции.
Средства, влияющие на аппетит и процессы пищеварения.
| " |
Согласно рекомендациям Национальной программы обучения и профилактики бронхиальной астмы (National Asthma Education and Prevention Program - NAEPP) США, до начала лечения определяют тяжесть заболевания по четырем параметрам: 1) частота приступов в дневное время; 2) частота приступов в ночное время; 3) степень обструкции дыхательных путей по данным спирометрии и/или 4) вариабельность ПОСВ. Различают легкую периодическую и постоянную бронхиальную астму, последнюю подразделяют на легкую, умеренной тяжести и тяжелую.
Главной целью такой классификации является выявление всех больных с постоянной бронхиальной астмой и лечение их противовоспалительными средствами. При этом следует руководствоваться правилом «троек»: ежедневная поддерживающая терапия необходима, если симптомы бронхиальной астмы у ребенка требуют применения быстродействующих средств более 3 раз в неделю, если больной из-за астмы просыпается по ночам более 3 раз в месяц или если быстродействующие ингаляционные препараты приходится назначать больному более 3 раз в год.
При легкой постоянной бронхиальной астме в качестве поддерживающих средств используют малые дозы ингаляционных глюкокортикоидов, модуляторов лейкотриенов или кромолина/недокромила. Альтернативой служат депопрепараты теофиллина. При постоянной астме умеренной тяжести рекомендуются средние дозы ингаляционных глюкокортикоидов или малые их дозы в сочетании с ингаляционными длительно действующими р-адреностимуляторами (ДДБС) либо модуляторами лейкотриенов. Альтернативой опять-таки служат депо-препараты теофиллина или ДДБС для приема внутрь. Больные с тяжелой формой постоянной астмы должны получать высокие дозы ингаляционных глюкокортикоидов, длительно действующие бронходилататоры и, при необходимости, пероральные глюкокортикоиды.
Единственная форма бронхиальной астмы , при которой повседневная поддерживающая терапия не показана, - это легкая периодическая астма. Таким больным быстродействующие ингаляционные b-адреностимуляторы рекомендуются только для снятия приступа или предотвращения бронхоспазма при физическом напряжении. Быстродействующие b-адреностимуляторы применяются для снятия приступа при бронхиальной астме любой степени тяжести.
Принцип постепенности в лечении детской бронхиальной астмы . Постепенность в лечении бронхиальной астмы, согласно рекомендациям NAEPP, означает использование максимальных доз поддерживающей терапии для достижения быстрой компенсации заболевания, после чего интенсивность терапии поэтапно ослабляют вплоть до ее полной отмены.
Метод ингаляции при лечении детской . Дозу препарата, выделяемую при каждом нажатии на ингалятор-дозатор, следует медленно, в течение 5 с вдохнуть, а затем задержать дыхание на 5-10 с. После этого можно сразу же проводить повторную ингаляцию. Во всех случаях используется простой и недорогой дозатор, который позволяет: 1) облегчить саму процедуру ингаляции, что особенно важно для маленьких детей; 2) обеспечить попадание препарата в нижние дыхательные пути, что увеличивает его эффективность; 3) снизить риск системного воздействия глюкокортикоидов (т. е. их побочных эффектов). После ингаляции рекомендуется прополоскать рот, чтобы смыть попавшие на слизистую оболочку глюкокортикоиды.
Комбинированная фармакотерапия при детской бронхиальной астме . У большинства детей для хорошей компенсации бронхиальной астмы достаточно одного поддерживающего средства. В тех случаях, когда ингаляционная глюкокортикоидная терапия в низких или умеренных дозах не устраняет симптомы заболевания, большего эффекта можно достичь не удвоением ее доз, я добавлением к прежней дозе ДДБС или модуляторов лейкотриенов. Это позволяет компенсировать проявления заболевания, улучшить функцию (легких и в то же время избежать риска системных эффектов глюкокортикоидов. Соблюдение режима терапии. Бронхиальная астма - заболевание хроническое, которое лучше всего компенсируется ежедневным применением (медикаментозных средств.
Однако такой режим терапии детской бронхиальной астмы не всегда соблюдается. В специальных исследованиях показано, что больные дети недостаточно используют обычную ингаляционную глюкокортикоидную терапию на протяжении большей Части суток (60%).
В наименьшей степени (< 15% времени) она используется теми, кому для снятия приступа требуется прием глюкокортикоидов внутрь. Показано также, что режим ингаляционной терапии хуже соблюдается при необходимости частых (3-4 раза в сутки) ингаляций. Поэтому режим лечения следует подбирать с таким расчетом, чтобы частота использования медикаментозных средств не превышала 1-2 раз в сутки.
2572
Дата публикации:
Июль 30, 2013
Цели лечения – контроль симптомов, достижения наилучших функций легких и поддерживание лучших функций легких с минимальной эффективной дозой препарата с как можно меньшими побочными эффектами. У взрослых и детей, рисунок резкости и уровень контроля астмы будет определять, какой режим является наиболее необходимым для достижения этих целей. Хороший контроль астмы определяется всеми из следующих действий:
- минимальные симптомы во время дня и ночи
- минимальная потребность в препаратах неотложной помощи
- отсутствие обострений
- отсутствует ограничений физической активности
- нормальная функция легких (ОФВ1 и / или пик выдоха потока (ПСВ)> 80% от должного уровня или лучше).
Для тех у кого тяжелая астма медицинские специалисты должны внимательно рассмотреть компромисс между контролем симптомов, безопасностью (особенно предотвращение от опасных для жизни эпизодов астмы), побочными эффектами и рисками от приема лекарств.
Принципы работы препаратов в лечении астмы у взрослых
Важной целью лекарственной терапии является достижение лучших функций легких. Медикаментозная терапия должна быть начата как можно раньше. Всем пациентам с симптомами астмы должны быть предписаны ингаляционные препараты быстрого действия – бета2 агонисты как средства краткосрочной терапии.
- короткого действия бета 2 агонисты (SABA) рекомендуются для большинства пациентов.
- допустим прием комбинации будесонида и еформотерола.
Управление прерывистой астмы
Ингаляционные SABA необходимо назначать как препараты краткосрочной терапии для всех пациентов. В настоящее время есть мало доказательств высокого качества, чтобы говорить о том, есть ли преимущество от начала лечения ранних симптомов или нет. Последовательный прием SABA более чем одного раза в день означает, что у пациента есть плохо контролируемая астма. Пациенты с частым использованием SABA должны пересмотреть свою терапию с доктором. Если для контроля симптомов, человеку необходимо принимать все больше и больше препаратов, то это говорит об ухудшении астмы.
Регулирование стойкой астмы
Большинство взрослых с астмой потребуют постоянного и регулярного ежедневного управления с терапией превентора в дополнение к SABA терапии. Превенторная терапия с ICS, в отдельности или в комбинации с LABA, рекомендуется для пациентов с легкой, средней или тяжелой персистирующей астмой. Антагонисты рецепторов лейкотриена (LTRA), могут рассматриваться в качестве альтернативы ICS, когда есть основания избегать ICS или в соответствии с предпочтениями пациента. У лиц со стойкими симптомами астмы, лечение ICS:
- уменьшает симптомы
- уменьшает потребность в неотложной помощи
- улучшает функцию легких
- уменьшает обострения
- уменьшает потребность госпитализации.
Когда нужно начинать терапию ICS
Лечение ингаляционными кортикостероидами (ICS) должно рассматриваться для пациентов с любым из следующих состояний:
- обострение астмы в течение последних двух лет
- использование SABA три раза в неделю или чаще
- симптомы астмы происходят три раза в неделю или более
- пробуждение ночью от астмы
Симптомы
- нарушение функций легких.
Пациенты с легкой персистирующей астмой могут также извлечь выгоду от регулярного использования ICS. Лечение с ICS не должно откладываться у людей с стойкими симптомами и нарушениями функций легких. Степень остаточного нарушения функции легких может сохраняться, несмотря на оптимальность терапии.
ICS начальная доза
Соответствующие исходные дозы ICS зависят от типа астмы.
- у взрослых с легкой и среднетяжелой бронхиальной астмой, разумная начальная доза, как правило, 80-160 мкг циклесонида (CIC), 100-200 мкг флутиказона пропионата (ФП) или беклометазондипропионат (BDP-HFA), или 200-400 мкг будесонида (BUD).
- терапевтические эффекты от ICS обычно появляются в течение 3-4 недель после начала симптомов.
- для пациентов с тяжелой персистирующей астмой, более высокие ICS дозы (1000 мкг BDP-HFA или эквивалент в сутки) могут вызвать значительное улучшение функций легких, но не обязательно улучшат контроль симптомов.
- лица, которые используют непрерывно оральные кортикостероиды в дозах 2000 мкг BDP-HFA или эквивалент в сутки, может принимать более низкие дозы пероральных кортикостероидов.
Регулярный осмотр
- оценка контроля астмы должна включать измерение функции внешнего дыхания, а также опрос о последних симптомах. Исходный анализ должен быть проведен в пределах от нескольких дней до нескольких недель, в зависимости от тяжести симптомов.
- важно проверять соблюдение правильного использования лекарств, оценить побочные эффекты и определить триггер.
Регулировка поддерживающей терапии
После того как астма находится под контролем, рекомендуется снижать дозу. Хотя это рекомендуется, это правило часто не выполняется. Пациентам следует поддерживаться на уровне минимальной эффективной дозы ICS. Существует мало доказательств в определении наиболее подходящего способа, которым можно уйти от лекарств.
- понижение дозы следует рассматривать после достижения эффективного контроля в течение 612 недель, уменьшение дозы примерно на 25-50% каждый период времени.
- точный временной интервал и объем понижения должны проводиться на индивидуальной основе.
- снижение дозы ICS должно быть медленным, в течении нескольких месяцев, так как у пациентов состояние может ухудшиться.
- всегда проверяйте контроль симптомов и функции легких прежде чем принять решение.
- пороговая доза, ниже которой ICS не должна уменьшаться не была определена и будет отличаться между лицами.
Некоторые пациенты очень чувствительны к низким дозам, в то время как другие могут требовать более высокую дозу для поддержания контроля над астмой. У пациентов, у которых адекватный контроль астмы не достигнут, несмотря на низкие дозы ICS лечения, LABA (еформотерол или сальметеролом) должен быть первым выбором для дополнительной терапии после исключения плохого соблюдения техники приема препаратов. Добавление к LABA ICS улучшает функцию легких и симптомы и снижает обострения в значительно большей степени, чем увеличение дозы ICS.
- добавление к LABA ICS у симптоматических пациентов может также в конечном счете позволить использовать более низкие дозы ICS.
- у людей, принимающих ICS, LABAs более эффективны, чем регулярное использование SABAS в управлении симптомов
- продолжительность испытания дополнительной терапии будет зависеть от целевых результатов; например профилактика ночных пробуждений может потребовать относительно короткого испытания (дни или недели), в то время как предотвращение обострений астмы может потребовать больших испытаний (несколько недель или месяцев).
- сочетание будесонида и еформотерола может быть использовано либо в качестве поддерживающей терапии или в качестве поддерживающей терапии и для купирования.
- сочетание флутиказона и сальметерола используется только в качестве поддерживающей терапии.
Если ответ на дополнительные терапии является недостаточным
- дозу ICS увеличивают и подключают LABA
- если нет ответа на LABA, пересмотреть диагноз.
В настоящее время, самые сильные доказательства выгоды с ингалятором появляются у тех, кто ежедневно принимает ICS и симптоматические препараты в умеренных дозах (200-400 мкг BDP-HFA или эквивалент). Однако значительные эффекты могут также рассматриваться у пациентов, принимающих более низкие дозы ICS. Начальная доза комбинированной терапии может быть использована для расчета минимальной конечной поддерживающей дозы. Цель состоит в том, чтобы постепенно уменьшать дозу комбинации лекарств как только управление симптомами будет достигнуто.
Оценка контроля астмы
Оценка контроля астмы через 6-12 недель после начала лечения.
- если пациенты испытывают стойкие симптомы или по прежнему требуют препараты неотложной помощи на ежедневной основе, стоит рассмотреть другие способствующие причины / триггеры.
- соблюдение ингаляторной техники должно проверяться во время каждого визита.
- у пациентов, у которых астма хорошо контролируется и стабильна от комбинированной терапии, стоит снизить все дозы лекарств.
Джон Л. О у те. Грант Р. Вилкинсон (John A. Oates, Grant R. Wilkinson)
Количественные факторы, определяющие действие лекарственных средств
Безопасное и эффективное применение лекарственных средств предусматривает доставку их к тканям-мишеням в таких находящихся в достаточно узком диапазоне концентрациях, которые обеспечивали бы эффективность действия без проявлений токсичности. Это обеспечивается соблюдением режимов его введения, основанных на кинетических свойствах данного лекарственного средства и механизмах его доставки к мишеням. В этой главе изложены принципы выведения из организма и распределения лекарственного средства в органах и тканях, лежащие в основе оптимальных режимов введения больному нагрузочных и поддерживающих доз данного препарата, и рассмотрены случаи нарушения выведения лекарственного средства из организма (например, при почечной недостаточности). Уделено внимание также кинетическим основам оптимального использования данных об уровне содержания лекарственных средств в плазме крови.
Содержание лекарственного препарата в плазме крови после введения единичной дозы. Уменьшение уровня содержания лидокаина в плазме крови после его внутривенного введения, как показано на рис. 64-1, имеет двухфазный характер; такое снижение концентрации типично для многих лекарственных средств. Сразу после быстрого введения в организм по существу весь лекарственный препарат находится в плазме крови, а затем переносится в ткани, и отрезок времени, в течение которого происходит этот перенос, называется фазой распределения. Для лидокаина она составляет 30 мин, после чего происходит медленное снижение уровня содержания препарата, называемое фазой уравновешивания, или выведения, в течение которой уровни содержания лекарственного препарата в плазме крови и тканях находятся в псевдоравновесии.
Фаза распределения. Процессы, происходящие во время фазы распределения, зависят от того, будет ли уровень содержания лекарственного средства в месте локализации его рецептора близок к уровню его содержания в плазме крови. Если это условие будет соблюдено, то фармакологическое действие препарата в этот период (благоприятное либо неблагоприятное) может оказаться чрезмерным. Например, после введения небольшой дозы (50 мг) лидокаина его противоаритмическое действие проявится в раннем периоде фазы распределения, но прекратится, как только уровень содержания лидокаина упадет ниже минимально эффективного, даже в том случае, если равновесие между уровнями его содержания в плазме крови и в тканях достигнуто не будет. Таким образом, для достижения такого эффекта, который бы поддерживался и во время фазы уравновешивания, следует вводить большую единичную дозу или несколько маленьких доз. Однако токсичность высоких концентраций некоторых лекарственных средств, проявляющаяся во время фазы распределения, препятствует внутривенному введению такой единичной нагрузочной дозы, которая обеспечивала бы терапевтический уровень содержания препарата в течение фазы уравновешивания. Например, введение нагрузочной дозы фенитоина в виде однократной внутривенной инъекции может вызвать сердечно-сосудистый коллапс, обусловленный высокими уровнями содержания фенитоина во время фазы распределения. Если нагрузочная доза фенитоина вводится внутривенно, это следует делать дробно, с интервалами, достаточными для распределения предыдущей дозы препарата, прежде чем будет введена последующая (например, по 100 мг через каждые 3-5 мин). По этим же причинам нагрузочную дозу при внутривенном введении многих сильнодействующих лекарственных средств, быстро достигающих равновесных концентраций в местах локализации их рецепторов, вводят по частям.
Рис. 64-1. Концентрации лидокаина в плазме крови после внутривенного введения 50 мг препарата.
Время полувыведения (108 мин) - это время, необходимое для уменьшения любого заданного уровня содержания лидокаина во время фазы уравновешивания (Срначальное) до,половины первоначального значения. Ср0 представляет собой гипотетическое значение концентрации лидокаина в плазме крови в точке времени 0 в том случае, если бы равновесное состояние было достигнуто мгновенно.
При пероральном введении единичной дозы препарата, обеспечивающей попадание в систему кровообращени
я эквивалентного количества лекарственного средства, уровни его содержания в плазме крови во время фазы распределения возрастают не так резко, как после внутривенного введения. Поскольку абсорбция лекарственного препарата после перорального введения происходит постепенно и он попадает в систему кровообращения достаточно медленно, распределение большей части препарата будет окончено к тому времени, когда завершится его абсорбция. Так, новокаинамид, который почти полностью абсорбируется после перорального введения, можно вводить перорально в виде единичной нагрузочной дозы, равной 750 мг, почти не рискуя вызвать развитие гипотонии; тогда как внутривенно эту дозу препарата безопаснее вводить частями, примерно по 100 мг каждая, с интервалом в 5 мин, чтобы предотвратить развитие гипотонии во время фазы распределения в случае единовременного введения всей нагрузочной дозы.
Другие лекарственные средства поступают к местам их фармакологического действия во время фазы распределения медленно. Например, уровень содержания дигоксина в месте локализации его рецепторов (и его фармакологического действия) не соответствует уровню его содержания в плазме крови во время фазы распределения. Дигоксин транспортируется к своим сердечным рецепторам (или связывается с ними) на протяжении всей фазы распределения. Таким образом, уровень его содержания в плазме крови снижается в течение фазы распределения, длящейся несколько часов, в то время как уровень содержания в месте его действия и фармакологического эффекта возрастает. Только к концу фазы распределения, когда будет достигнуто равновесие уровней содержания дигоксина в плазме крови и на месте локализации рецепторов, концентрация препарата в плазме крови будет действительно отражать его фармакологический эффект. Должно пройти яе менее 6-8 ч, пока не закончится фаза распределения и можно будет ориентироваться на концентрацию дигоксина в плазме крови в качестве реального показателя для оценки лечебного эффекта.
Фаза уравновешивания. После того как распределение завершается достижением равновесия концентраций лекарственного препарата в плазме крови и в тканях, уровни содержания его начинают снижаться с одинаковой скоростью по мере того, как препарат выводится из организма. Поэтому фазу уравновешивания иногда называют также фазой выведения.
Выведение большинства лекарственных средств происходит как процесс первого порядка. Для процесса первого порядка во время фазы уравновешивания характерно то, что время, необходимое для уменьшения уровня содержания лекарственного препарата в плазме крови до половины его начального значения (период полувыведения, ti/,), одинаково независимо от того, какая именно точка на кривой изменения концентрации препарата в плазме крови будет выбрана в качестве начальной точки для выполнения измерения. Другой характерной чертой процесса первого порядка во время фазы уравновешивания является линейная зависимость величины концентрации препарата в плазме крови от времени на полулогарифмическом графике. Из графика, отражающего снижение концентрации лидокаина (см. рис. 64-1), видно, что время его полувыведения составляет 108 мин.
Теоретически процесс выведения никогда не завершается полностью. Однако с клинической точки зрения выведение можно считать завершенным после того, как будет выведено 90% введенной дозы. Поэтому в практике процесс выведения первого порядка считают завершенным по истечении 3- 4 периодов полувыведения.
Накопление лекарственного средства - нагрузочная и поддерживающая дозы. При повторном введении лекарственного средства количество его в организме будет накапливаться, если выведение первой дозы не завершено до введения второй, и как количество препарата в организме, так и его фармакологическое действие будут возрастать в случае продолжающегося введения до тех пор, пока их значения не достигнут плато. Накопление в организме дигоксина, вводимого в повторных поддерживающих дозах (без нагрузочной дозы), проиллюстрировано на рис. 64-2. Так как период полувыведения дигоксина составляет приблизительно 1,6 сут у больного с нормальной функцией почек, то к концу первых суток в организме останется 65% введенной дозы препарата. Таким образом, вторая доза увеличит количество дигоксина в организме (и средний уровень его содержания в плазме крови) до 165% того количества, которое осталось в организме после введения первой дозы. Каждая последующая доза будет приводить к накоплению все большего количества препарата в организме до тех пор, пока не будет достигнуто плато. При достижении плато, устойчивого состояния, в единицу времени в организм
Рис. 64-2. Накопление дигоксина во времени при введении единичной ежедневной поддерживающей дозы в отсутствие нагрузочной дозы.
Независимо от величины нагрузочной дозы после проведения поддерживающей терапии в течение времени, соответствующего 3-4 периодам полувыведения, количество лекарственного средства в организме определяется величиной поддерживающей дозы. Независимость уровней содержания лекарственного средства в плазме крови при устойчивом состоянии от его нагрузочной дозы проиллюстрировано на рис. 64-3, из которого видно, что выведение любого лекарственного средства практически завершается через 3-4 периода его полувыведения.
Факторы, определяющие уровни содержания лекарственного средства в плазме крови в течение фазы уравновешивания. Важным фактором, определяющим уровень содержания лекарственного средства в плазме крови в течение фазы уравновешивания после введения единичной дозы, является степень распределения его в организме. Например, если распределение дозы в 3 мг крупномолекулярного лекарственного средства ограничивается объемом плазмы крови, равным 3 л, то его концентрация в плазме будет составлять 1 мг/л. Однако если лекарственное средство распределяется таким образом, что 90% его количества покидает плазму, то в 3 литрах ее объема останется только 0,3 мг, и концентрация этого лекарственного средства в плазме крови будет составлять 0,1 мг/л. Степень внесосудистого распределения в фазе уравновешивания может быть выражена кажущимся объемом распределения, или Vd, выражающим зависимость между количеством лекарственного средства в организме и его концентрацией в плазме крови в фазе уравновешивания:
Количество лекарственного средства в организме выражается в единицах массы (например, в миллиграммах), а его концентрация в плазме крови-в единицах массы, приходящейся на единицу объема (например, в миллиграммах на литр). Таким образом, Vd-это гипотетический объем, в котором было бы распределено некоторое количество лекарственного средства, если бы его концентрация во всем этом объеме была равна его концентрации в плазме крови. Хотя эта величина не отражает реальный объем, она представляется важной, поскольку определяет долю общего количества лекарственного средства, содержащегося в плазме крови, а следовательно, и ту его долю, которая будет выведена из организма. Приближенное значение Vd в фазе уравновешивания можно получить путем определения концентрации лекарственного средства в плазме крови во временной точке 0 (Ср0) при помощи обратной экстраполяции кривой фазы уравновешивания к временной точке 0 (см. рис. 64-1). Сразу после внутривенного введения лекарственного средства, когда его количество в организме во временной точке будет равно введенной дозе:
При введении крупномолекулярного лекарственного средства, упомянутого выше, величина Ср0 в 1 мг/л после введения дозы 3 мг, согласно формуле, указывает на то, что Vd - это реальный объем, равный объему плазмы крови. Однако этот случай является исключением, так как для большинства лекарственных средств величина Vd будет больше, чем объем плазмы крови; поглощение многих лекарственных средств клетками настолько значительно, что уровни их содержания в тканях превышают соответствующие значения в плазме крови. Для таких лекарственных средств гипотетическая величина Vd велика и превышает объем всей жидкости в организме. Например, величина Ср0, полученная путем экстраполяции после введения 50 мг лидоксина, составляет 0,42 мг/л, откуда следует, что величина Vd равна 119 л (см. рис. 64-1).
Поскольку выведение лекарственных средств из организма осуществляется главным образом почками и печенью, целесообразно рассматривать этот вопрос в соответствии с понятием клиренса. Например, в почках независимо от того, в какой степени выведение лекарственного препарата обусловливается фильтрацией, секрецией или реабсорбцией, конечным результатом является уменьшение концентрации лекарственного средства в плазме крови по мере его прохождения через этот орган. Степень уменьшения концентрации лекарственного средства выражается в виде коэффициента экстракции, или Е, который является постоянной величиной в течение всего времени, пока происходит выведение как процесс первого порядка:
Где Са - концентрация в плазме артериальной крови; Св - концентрация в плазме венозной крови.
Если экстракция завершена, то Е= 1. Если суммарный протекающий через почки в единицу времени поток равен Q (мл/мин), то общий объем плазмы, из которого полностью удаляется лекарственное средство в единицу времени (клиренс из организма, С1), определяется как Спочек = QE.
Если коэффициент почечной экстракции пенициллина равен 0,5, а поток плазмы через почки составляет 680 мл/мин, то почечный клиренс пенициллина будет равен 340 мл/мин. Если коэффициент экстракции высок, как в случае почечной экстракции аминогиппурата или печеночной экстракции пропранолола, то клиренс будет являться функцией кровотока в данном органе.
Клиренс лекарственного средства из организма - сумма клиренсов из всех органов выведения - служит самой лучшей мерой эффективности процессов выведения. Если лекарственное средство выводится и почками, и печенью, то:
Cl=Clпочек + Сlпечени
Таким образом, если у здорового человека пенициллин выводится посредством почечного клиренса, равного 340 мл/мин, и печеночного, равного 36 мл/мин, то общий клиренс составит 376 мл/мин. Если почечный клиренс снизится наполовину, то величина общего клиренса составит 170-1-36, или-206 мл/мин. При анурии общий клиренс будет равен печеночному клиренсу.
Во время каждого прохождения крови через орган выведения из организма может быть удалена только та доля лекарственного средства, которая находится в плазме крови. Чтобы установить влияние клиренса плазмы одним или несколькими органами на скорость выведения лекарственного препарата из организма, необходимо связать клиренс с объемом «плазменных эквивалентов», подлежащих очищению, т. е. с объемом распределения. Если объем распределения составляет 10000 мл, а клиренс равен 1000 мл/мин, то за 1 мин будет выводиться 1/10 доля всего количества лекарственного средства, находящегося в организме. Эту величину, Cl/Vd, называют константой долевой скорости выведения и обозначают символом k:
Умножив величину k на общее количество лекарственного средства, находящегося в организме, можно определить фактическую скорость выведения в любой данный момент времени:
Это общее для всех процессов первого порядка уравнение гласит, что скорость выведения вещества пропорциональна уменьшению его количества.
Поскольку период полувыведения t1/2 является временным выражением экспоненциального процесса первого порядка, он связан с константой долевой скорости выведения k следующим образом:
Если лекарственное средство присутствует в форменных элементах крови, расчет его экстракции и клиренса из крови более физиологичен, чем из плазмы; поскольку
Линейная зависимость между k и клиренсом креатинина дает возможность использовать k для расчета изменений в выведении лекарственного средства при уменьшении клиренса креатинина в случае почечной недостаточности. Период полувыведения связан с величиной клиренса нелинейной зависимостью. Зависимость
Отражает влияние клиренса и объема распределения на период полувыведения. Так, период полувыведения укорачивается при стимулировании фенобарбиталом активности ферментов, ответственных за печеночный клиренс лекарственного средства, и удлиняется, если почечный клиренс лекарственного средства снижается вследствие почечной недостаточности. Кроме того, укорочению периода полувыведения некоторых лекарственных средств способствует уменьшение объема их распределения. Так, например, если при сердечной недостаточности объем распределения уменьшается параллельно с уменьшением клиренса, снижение клиренса вызовет лишь очень небольшие изменения в продолжительности периода полувыведения лекарственного препарата, но уровень его содержания в плазме крови возрастет, как это происходит в случае с лидокаином. При лечении больных после передозировки лекарственных средств влияние гемодиализа на их выведение будет зависеть от объема распространения. Если объем распространения велик, как в случае трициклических антидепрессантов , выведение такого препарата, даже с помощью диализатора с высоким клиренсом, будет происходить медленно.
Величина доли лекарственного вещества, экстракция которой обеспечивается органами выведения, также определяется степенью связывания лекарственного средства с белками плазмы крови. Однако изменение степени связывания с белками будет значительно влиять на коэффициент экстракции только в тех случаях, когда выведение ограничивается не связанной с белками (свободной) фракцией лекарственного вещества в плазме. Степень влияния связывания лекарственного средства с белком на выведение зависит от его относительного сродства к процессу связывания с белками плазмы и к процессу выведения. Так, высокая степень сродства транспортной анионной системы почечных канальцев со многими лекарственными средствами обусловливает выведение как связанной, так и несвязанной их фракции из плазмы крови, а эффективность процесса удаления из крови большей части пропранолола печенью обеспечивается высокой степенью связывания препарата с белками плазмы.
Устойчивое состояние. При непрерывном введении лекарственного средства в условиях устойчивого состояния скорость введения будет равна скорости его выведения. Следовательно,
При соответствующих размерностях единиц количества, объема и времени.
Таким образом, если известен клиренс (С1), можно вычислить скорость введения, необходимую для достижения данного уровня содержания лекарственного средства в плазме крови. Определение клиренса лекарственного средства обсуждается в разделе, посвященном заболеваниям почек.
В том случае, если лекарственное средство вводят дробно, приведенную выше зависимость между его концентрацией в плазме крови и количеством, вводимым за один междозовый интервал, можно выразить следующим образом:
Средняя концентрация лекарственного средства в плазме крови (Срсредняя) отражает возможные колебания уровня содержания лекарственного средства в плазме крови (выше или ниже его среднего значения) во время междолевого интервала (см. рис. 64-2).
При пероральном введении лекарственного средства только некоторая доля (F) введенной дозы может попасть в систему кровообращения. Низкая биодоступность его может быть обусловлена неудачным изготовлением лекарственной формы, которая не распадается или не растворяется в жидкостях пищеварительного тракта. Существующие стандарты контроля за изготовлением лекарственных форм снизили остроту этой проблемы. Абсорбция лекарственных средств после перорального введения может подавляться взаимодействием различных препаратов. Биодоступность снижается также в результате метаболизма лекарственного средства в пищеварительном тракте и/или в печени во время процесса абсорбции, что носит название эффекта первичного происхождения и представляет особенно важную проблему для тех лекарственных веществ, которые обильно экстрагируются этими органами. Часто это приводит к значительной разнице в степени биодоступности таких лекарственных средств у разных больных. Лидокаин, применяемый для купирования аритмий, не назначают перорально именно вследствие наличия у него высокого эффекта первичного прохождения. Лекарственные средства, вводимые внутримышечно, также могут иметь низкую биодоступность (например, фенитоин). При возникновении-какой-либо неожиданной реакции на введение лекарственного средства следует рассмотреть в качестве возможной причины этого вопрос о его биодоступности. Это также следует учитывать при расчете дозового режима:
Выведение лекарственных средств, не следующих кинетике процессов первого порядка. Выведение некоторых лекарственных средств, таких как фенитоин, салицилаты и теофиллин, не следует кинетическим закономерностям процессов первого порядка в тех случаях, когда их количества в организме находятся в терапевтическом диапазоне. Клиренс подобных лекарственных препаратов изменяется по мере снижения уровней их содержания в организме во время процесса выведения или после изменений вводимой дозы. Такой процесс выведения называют дозозависимым. В соответствии с этим продолжительность времени, в течение которого концентрация лекарственного средства снижается наполовину, уменьшается по мере снижения уровня его содержания в плазме крови; это половинное время не является истинным периодом полувыведения, поскольку термин «период полувыведения» относится к кинетическим закономерностям процессов первого порядка и является величиной постоянной. Выведение фенитоина-дозозависимый процесс, и при очень высоких уровнях его содержания (в токсическом диапазоне) половинное время выведения может превышать 72 ч. По мере снижения концентрации препарата в плазме крови клиренс увеличивается и двукратное снижение концентрации его в плазме будет достигнуто через 20-30 ч. Если выведение лекарственного средства следует кинетическим закономерностям процессов первого порядка, между уровнем его содержания в плазме крови при устойчивом состоянии и величиной поддерживающей дозы существует прямая зависимость и удвоение дозы препарата должно привести к удвоению уровня его содержания в плазме крови. Однако если выведение лекарственных средств происходит в соответствии с кинетическими закономерностями дозозависимых процессов, увеличение вводимой дозы может сопровождаться непропорционально высоким возрастанием уровня содержания его в плазме крови. Так, при увеличении суточной дозы фенитоина с 300 до 400 мг уровень его содержания в плазме возрастает более чем на 33%. Степень этого увеличения непредсказуема, так как степень отклонения клиренса от закономерностей процесса первого порядка различна у разных больных. Выведение салицилатов при высоких уровнях их содержания в плазме крови также следует кинетическим закономерностям дозозависимого процесса, поэтому следует соблюдать осторожность при введении их в больших дозах, особенно детям. Метаболизм этанола также является дозозависимым процессом, что влечет за собой очевидные последствия. Механизмы, обусловлю вающие кинетические закономерности дозозависимых процессов, могут включать в себя насыщение, лимитирующее скорость метаболизма, или обратное угнетение продуктом реакции фермента, лимитирующего скорость метаболизма.
Индивидуализация лекарственной терапии
Для успешного проведения лечения очень важно знать факторы, модифицирующие действие того или иного лекарственного средства, поскольку это в значительной степени может обеспечить максимальную пользу и минимальный риск для каждого больного.
Изменение дозы лекарственного средства при заболеваниях почек. Если основным путем выведения лекарственного средства из организма является экскреция с мочой, то почечная недостаточность может приводить к уменьшению его клиренса и, следовательно, к замедлению выведения из организма. В таких случаях введение обычной дозы препарата приведет к большему накоплению его и повышенной вероятности токсических реакций. Для предотвращения этого следует так изменить дозировку, чтобы средняя концентрация лекарственного средства в плазме крови больного, страдающего почечной недостаточностью, была такой же, как у больного с нормальной функцией почек, а устойчивое состояние наступало примерно через такой же промежуток времени. Это особенно важно в случае применения лекарственных средств, обладающих большим периодом полувыведения и узким диапазоном терапевтических доз (например, дигоксина).
Один из подходов состоит в том, чтобы вычислить долю нормальной дозы, которую следует вводить с обычным междозовым интервалом. Величину этой доли можно определить исходя или из клиренса данного лекарственного средства (Сl), или из константы (k) скорости выведения доли его дозы, основываясь на том, что и почечный клиренс, и величина k пропорциональны клиренсу креатинина (Сlкр). Клиренс креатинина лучше всего определять непосредственно, однако можно использовать и показатель содержания креатинина в сыворотке крови (Скр). Определяют величину клиренса с помощью следующего уравнения (для мужчин):
При расчете величины клиренса для женщин, полученную с помощью этого уравнения, величину следует умножить на 0,85. Такой способ расчета величины С1кр не пригоден для больных, страдающих тяжелой почечной недостаточностью (Скр> 5 мг/дл), или в случае быстро изменяющейся функции почек.
Расчет дозы исходя из величины клиренса. Расчет дозы лекарственного средства точнее всего производится на основе известного клиренса этого вещества. По имеющимся данным о клиренсе какого-либо лекарственного средства его дозу при почечной недостаточности (Дозапн) можно вычислить из следующего соотношения:
С1 = С1почечный + С1непочечный; где пн - почечная недостаточность,
Доза - поддерживающая доза при нормальной функции почек
(Clкp прибл. равно 100 мл/мин),
Сl - клиренс из всего организма при нормальной функции почек, Сlпн - клиренс из всего организма при почечной недостаточности. Величины клиренса в норме и клиренса при почечной недостаточности можно определить, используя приведенные в табл. 64-1 данные, из следующих соотношений:
Таблица 64-1. Клиренс лекарственных средств
Нормальные значения почечного клиренса - это не значения, которые соответствуют клиревсу креатинина, равному 100 мл/мин.
Доля дигоксина, абсорбируемая после его перорального введения, (F) равна приблизительно 0,75, а F ампициллина - 0,5. Один микрограмм пенициллина G=1,6ЕД.
Значения Сlпочечный, приведенные в табл. 64-1, определены при Сlкр=100 мл/мин, а значения почечного клиренса лекарственного средства при почечной недостаточности получены путем умножения Сlпочечный на частное от деления измеренного Сlкр (в мл/мин) на 100 мл/мин.
Для гентамицина в норме при значениях Сlпочечный 78 мл/мин и Сlнепочечный 3 мл/мин общий клиренс (Сl) равен 81 мл/мин. Следовательно, при Сlкр 12 мл/мин, Сlпн = 78 (12/100) + 3 = 12,4 мл/мин. Если доза гентамицина сульфата в случае какого-либо заболевания при сохранной нормальной функции почек равна 1,5 мг/кг за 8 ч, то
Для больного с почечной недостаточностью эта расчетная доза будет обеспечивать такой же средний уровень содержания лекарственного средства в плазме крови в течение междозового интервала, как и при нормальной функции почек; однако разница в величинах концентраций между их пиковыми и нижними значениями будет менее выраженной.
В некоторых случаях желательно вычислить такую величину дозы, которая обеспечивала бы определенный уровень содержания лекарственного средства в плазме крови при устойчивом состоянии. Такой подход наиболее целесообразен в случае непрерывного внутривенного вливания лекарственного средства, при котором 100% вводимой дозы попадают в систему кровообращения. После того как клиренс данного лекарственного средства у больного с почечной недостаточностью будет рассчитан приведенным выше способом, необходимая доза определится из соотношения:
Где время, количество лекарственного средства и объем представлены в однородных единицах измерения:
Если поставленной при лечении задачей является поддержание у больного, обладающего клиренсом креатинина, равным 25 мл/мин, концентрации карбенициллина динатриевой соли в плазме крови на уровне 100 мкг/мл, то скорость введения (на основе данных табл. 64-1) рассчитывается следующим образом:
Таблица 64-2. Вычисленные значения доли обычной дозы лекарственного средства, необходимой для больного с клиренсом креатинина, равным 0 (долевая доза0), и средние значения константы суммарной долевой скорости выведения для больного с нормальной функцией почек (k)
Рис. 64-4. Номограмма для определения величины долевой дозы у страдающих почечной недостаточностью больных (способ пользования номограммой описан в тексте).
Следовательно, карбенициллина динатриевую соль следует вводить со скоростью 2700 мкг/мин.
Если метод расчета дозы, основанный на достижении желательного уровня содержания лекарственного средства в плазме крови, будет применен при интермиттирующем его введении, то особое внимание следует уделить тому, что этот расчет базируется на среднем уровне содержания лекарственного средства в плазме и пиковые уровни его содержания будут выше. Кроме того, если вводимое перорально лекарственное средство не полностью абсорбируется, то полученную расчетом дозу следует разделить на значение доли (F), попадающей в систему кровообращения (см. выше).
Расчет дозы исходя из величины константы долевой скорости выведения (k). Для многих лекарственных средств отсутствуют данные об их клиренсе при почечной недостаточности. В этих случаях долю нормальной дозы, необходимую для такого больного, можно приблизительно рассчитать, основываясь на величине отношения константы долевой скорости выведения из организма при почечной недостаточности (kпн) к аналогичной константе при нормальной функции почек (k). Такой подход предполагает, что заболевание почек не влияет на распределение лекарственного средства (Vd), и его доза может быть рассчитана исходя из величины клиренса:
Поскольку отношение kпн/k представляет собой долю обычной дозы, применяемой при данной степени тяжести почечной недостаточности, его называют долевой дозой; определяется оно на основе данных, приведенных в табл. 64-2, и на соответствующей номограмме (рис. 64-4). В табл. 64-2 приведены значения доли обычной дозы лекарственного средства, требуемой при клиренсе креатинина, равном 0 (долевая дозао). На номограмме долевая доза представлена в виде функции клиренса креатинина.
Для расчета долевой дозыпн в табл. 64-2 находят соответствующую величину долевой дозы0, наносят ее значение на левую ось ординат номограммы, приведенной на рис. 64-4, и соединяют эту точку прямой линией с правым верхним углом номограммы. Полученная линия показывает величину долевой дозы в диапазоне значений клиренса креатинина от 0 до 100 мл/мин. Точка пересечения перпендикуляра, восстановленного из точки измененного клиренса креатинина (на оси абсцисс), и линии долевой дозы представляет собой координату величины долевой дозы (на оси ординат), соответствующей этому конкретному значению клиренса креатинина. Например, если больному, обладающему клиренсом креатинина, равным 20 мл/мин, требуется введение пенициллина G для лечения инфекции, которая у больного с нормальной функцией почек лечится введением 10000000 ЕД в сутки, то соответствующая доза будет равна 2800000 ЕД в сутки. Эта доза получается путем нанесения на ось ординат величины долевой дозы0 пенициллина G (0,1) и соединения ее прямой линией с верхним правым углом номограммы (см. рис. 64-4). На этой линии долевой дозы для пенициллина G координата для величины клиренса креатинина, равной 20 мл/мин, соответствует величине долевой дозы, равной 0,28 на оси ординат. Следовательно, требуемая доза будет равна 0,28 10000000 ЕД в сутки.
Нагрузочная доза. В дополнение к корректировке поддерживающей дозы при почечной недостаточности необходимо уделить внимание также нагрузочной дозе. Поскольку эта доза предназначена для быстрого доведения концентрации лекарственного средства в плазме крови или, в особенности, уровня его содержания в организме до уровней, соответствующих устойчивому состоянию, нет необходимости изменять обычную нагрузочную дозу, если ее применяют в норме. Выведение многих лекарственных средств происходит достаточно быстро, так что время, необходимое для достижения устойчивого состояния, невелико, и не возникает необходимости применять нагрузочную дозу. С другой стороны, при почечной недостаточности, когда период полувыведения может значительно увеличиться, период накопления может стать недопустимо длительным. В таком случае нагрузочную дозу можно вычислить приведенным выше способом (см. подраздел «Накопление лекарственного средства») применительно к дробному введению лекарственного средства. Примерную величину нагрузочной дозы для непрерывного введения можно определить (когда все единицы согласуются между собой) следующим образом:
Общие соображения относительно определения величины дозы при почечной недостаточности. Вследствие различий в объемах распределения и скорости метаболизма вычисленные значения доз лекарственных средств при почечной недостаточности представляют определенную ценность как позволяющие предотвратить использование завышенных или заниженных доз лекарственных препаратов для большинства больных. Однако наиболее адекватными величины поддерживающих доз будут в том случае, если при необходимости корректировки дозы учитываются действительные уровни содержания лекарственного средства в плазме крови.
При выполнении всех приведенных выше расчетов предполагается, что непочечный клиренс и непочечное значение k при почечной недостаточности - величины постоянные. Фактически же в случае, если почечной недостаточности сопутствует сердечная недостаточность, метаболический клиренс многих лекарственных средств будет сниженным. Соответственно, если при сердечной недостаточности используют лекарственный препарат с узким терапевтическим индексом, такой как дигоксин, было бы разумной предосторожностью при расчете дозы приблизительно наполовину снизить величину непочечного клиренса (или k).
При почечной недостаточности также может происходить накопление активных или токсичных метаболитов лекарственных средств. Например, меперидин (лидол) выводится из организма главным образом посредством метаболизма, и его концентрации в плазме крови при почечной недостаточности меняются мало. Однако концентрация одного из его метаболитов (нормеперидина) в плазме крови заметно возрастает при нарушении его почечного выведения. Так как нормеперидин обладает большей судорожной активностью, чем меперидин, его накопление в организме больных с почечной недостаточностью, возможно, является причиной появления таких признаков возбуждения центральной нервной системы, как раздражительность, подергивание и судорожные припадки, развивающиеся в результате введения больших доз меперидина.
Метаболит новокаинамида М-ацетилновокаинамид действует на сердце аналогично действию его родительского препарата. Поскольку М-ацетилпрокаинамид выводится почти полностью почками, его концентрация в плазме крови возрастает при почечной недостаточности. Таким образом, нельзя оценить токсический эффект прокаинамида при почечной недостаточности, не учитывая действия его метаболитов.
Болезни печени. В отличие от предсказуемого уменьшения почечного клиренса лекарственных средств в случае снижения клубочковой фильтрации невозможно сделать общий прогноз влияния поражений печени на биотрансформацию лекарственных средств (гл. 243). Например, при гепатите и циррозе диапазон изменений клиренса лекарственного средства может уменьшаться или увеличиваться. Даже при запущенной гепатоцеллюлярной недостаточности величина клиренса лекарственного средства обычно уменьшается в 2-5 раз по сравнению с нормой. Однако степень таких изменений невозможно предсказать по результатам обычных исследований функции печени. Следовательно, даже в тех случаях, когда есть подозрение на нарушение печеночного клиренса лекарственного средства, нет оснований для корректировки дозового режима его введения, кроме оценки клинической реакции и определения его концентрации в плазме крови.
Особая ситуация возникает при портокавальном шунтировании, поскольку в этом случае уменьшается эффективный печеночный кровоток. В большей степени это оказывает влияние на те лекарственные средства, которые в норме имеют высокий индекс печеночной экстракции, поскольку их клиренс является главным образом функцией кровотока и уменьшение его приводит к снижению клиренса таких лекарственных средств (например, пропранолола и лидокаина). Кроме того, доля введенной перорально дозы лекарственного препарата, достигающая системы кровообращения, увеличивается, поскольку лекарственное средство минует печень во время процесса абсорбции, избегая тем самым метаболизма первичного прохождения в этом органе (например, меперидин, пентазоцин).
Нарушения кровообращения - сердечная недостаточность и шок. В условиях сниженной перфузии тканей происходит перераспределение минутного объема сердца таким образом, чтобы сохранить приток крови к сердцу и головному мозгу за счет других тканей (гл. 29). Вследствие этого лекарственное средство локализуется в меньшем объеме распределения, повышается концентрация его в плазме крови и в результате ткани подвергаются воздействию этой более высокой концентрации. Если головной мозг или сердце чувствительны к этому лекарственному препарату, их реакция на введение его меняется.
Кроме того, снижение перфузии почек и печени прямо или опосредованно нарушает выведение лекарственного средства этими органами. Таким образом, при тяжелой застойной сердечной недостаточности, геморрагическом или кардио-генном шоке реакция на обычную дозу лекарственного средства может быть чрезмерной, что потребует изменения величины дозы. Например, при сердечной недостаточности клиренс лидокаина снижается приблизительно на 50% и терапевтические уровни содержания его в плазме крови достигаются при скорости введения, равной примерно половине от необходимой в обычных условиях. Наблюдается также значительное уменьшение объема распределения лидокаина, что приводит к необходимости снижения нагрузочной дозы. Считают, что подобные ситуации характерны для прокаинамида, теофиллина и, возможно, хинидина. К сожалению, не существует прогностических признаков изменений фармакокинетики такого типа. Поэтому нагрузочные дозы должны быть заниженными и длительное лечение следует осуществлять при тщательном контроле клинических признаков токсичности и уровней содержания лекарственного средства в плазме крови.
Нарушение процессов связывания лекарственного средства с белками плазмы. Многие лекарственные средства циркулируют в плазме крови, будучи частично связанными с белками плазмы. Поскольку лишь несвязанное, или свободное, лекарственное средство может быть доставлено в фазе распределения к месту его фармакологического действия, лечебный эффект будет определяться не общей концентрацией циркулирующего в крови лекарственного средства, а концентрацией его свободной фракции. В большинстве случаев степень связывания лекарственного средства с белками постоянна во всем диапазоне терапевтических концентраций, так что индивидуализация терапии на основе общих уровней содержания лекарственного средства в плазме крови не вызовет значительной ошибки. Однако в случае таких состояний, как гипоальбуминемия, заболевания печени и почек, степень связывания, в особенности кислых или нейтральных лекарственных средств, снижается, и поэтому при любом значении уровня содержания препарата в плазме крови концентрация его свободной фракции повышается и возрастает риск токсического действия. При других состояниях, например инфаркте миокарда, хирургических операциях, злокачественных заболеваниях, ревматоидном артрите и ожогах, приводящих к повышению в плазме крови концентрации реактанта острой фазы - ?1-кислого гликопротеина, возникнет противоположный эффект от основных лекарственных средств, связанных с этой макромолекулой. К числу лекарственных средств, для которых подобные изменения играют важную роль, относятся те, у которых в норме с белками плазмы связана большая их часть (>90%), поскольку небольшие колебания в степени связывания вызывают значительное изменение в количестве лекарственного средства, находящегося в свободном состоянии.
Последствия этих изменений в степени связывания с белками, особенно в отношении общего уровня содержания в плазме, определяются тем, зависят ли клиренс и распределение лекарственного средства от концентрации несвязанной фракции или же от общей концентрации в плазме крови. Для многих лекарственных средств выведение и распределение ограничиваются в основном их несвязанной фракцией, и поэтому снижение степени связывания ведет к увеличению клиренса и распределения. В результате этих изменений уменьшается период полувыведения. Изменение дозового режима в условиях пониженной степени связывания лекарственного средства с белками плазмы сводится к тому, что суточную дозу следует вводить не однократно, а разделив ее на части, с интервалами. Индивидуализация терапии в подобных случаях должна основываться на клинических, реакциях больного или на концентрации несвязанной фракции лекарственного средства в плазме крови. При этом важно, чтобы больному не вводилось лекарственное средство в количествах, рассчитанных на основе обычного терапевтического диапазона доз, определяемых по общей концентрации лекарственного средства в плазме крови, поскольку это приведет к чрезмерным реакциям организма на препарат и к возможным токсическим эффектам.
В том случае, если лекарственные средства связываются с ai-кислым гликопротеином, вызванное заболеванием увеличение степени связывания вызовет противоположный эффект-снижение клиренса лекарственного средства и его распределения. В соответствии с этим введение лидокаина с постоянной скоростью для купирования аритмии после инфаркта миокарда приводит к его накоплению в организме. Однако клиренс свободной и фармакологически активной фракции лекарственного средства остается по существу неизмененным. Крайне важно, чтобы необходимая для больного доза не определялась на основе общей концентрации препарата в плазме крови, поскольку это было бы связано с субтерапевтическими уровнями содержания его несвязанной фракции.
Взаимодействие между различными лекарственными средствами
Действие некоторых лекарственных средств может быть существенно изменено введением других веществ. Такое взаимодействие может воспрепятствовать достижению поставленных перед лечением целей, вызвав усиление действия лекарственного препарата (с неблагоприятными последствиями) или же, напротив, снизив его эффективность. Взаимодействие лекарственных средств следует учитывать при дифференциальной диагностике непредвиденных реакций больного на их введение, имея в виду, что больной часто приходит к врачу, уже имея достаточный опыт приема разных лекарственных средств по поводу предшествующих заболеваний. Детальное ознакомление с историей употребления больным различных лекарств сведет к минимуму элементы непредсказуемости при проведении лечения; следует проверить применявшиеся больным лекарственные средства, а в случае необходимости обратиться к фармакологу для уточнения медикаментозного анамнеза.
Существует два основных типа взаимодействия между лекарственными средствами. фармакокинетические взаимодействия - возникающие в результате изменения доставки лекарственных средств к местам их действия и фармакодинамические - при которых способность органов или систем-мишеней реагировать на данное лекарственное средство оказывается измененной воздействием других веществ.
Индекс взаимодействия лекарственных средств, обсуждаемых в этой главе, приведен в табл. 64-3. В нее включены те типы взаимодействий, влияние которых на больных подтверждено и проверено, а также несколько потенциально опасных типов, сведения о которых взяты из экспериментальных данных или сообщений об отдельных случаях, позволяющих предположить вероятность их существования.
I. Фармакокинетические взаимодействия, вызывающие сниженное поступление лекарственного средства к месту его действия. А. Нарушение всасывания в пищеварительном тракте. Холестирамин (ионообменная смола) связывает тироксин, трийодтиронин и сердечные гликозиды с достаточно высокой степенью сродства, нарушая тем самым процесс их всасывания из пищеварительного тракта. Возможно, что подобное действие холестирамина распространяется и на другие лекарственные средства, в связи с чем применять его больному в течение 2 ч после введения лекарственных препаратов не рекомендуется. Ионы алюминия, присутствующие в антацидных средствах, образуют нерастворимые комплексы с тетрациклинами, предотвращая тем самым их всасывание. Абсорбцию тетрациклинов таким же образом блокируют ионы железа. Суспензии каолин-пектина связывают дигоксин, и в тех случаях, когда эти препараты вводят одновременно, абсорбция дигоксина снижается почти вдвое. Однако если каолин-пектин ввести через 2 ч после применения дигоксина, абсорбция его не изменится.
Кетоконазол (Ketoconazole) как слабое основание хорошо растворяется только при кислом значении рН. Таким образом, антагонисты 2-гистамина, например циметидин, нейтрализуя рН желудочного содержимого, нарушают процесс растворения и последующей абсорбции кетоконазола. Аминосалицилат при пероральном введении препятствует абсорбции рифампицина, механизм этого взаимодействия неизвестен.
Нарушение всасывания приводит к уменьшению общего количества абсорбируемого лекарственного средства, снижает площадь под кривой уровней его содержания в плазме крови, пиковые концентрации в плазме, а также уменьшает концентрацию препарата при устойчивом состоянии.
Б. Индуцирование печеночных ферментов, метаболизирующих лекарственные средства. В тех случаях, когда выведение лекарственного средства из организма обусловлено главным образом его метаболизмом, увеличение скорости метаболизма уменьшает количество лекарственного препарата, достигающего места своего воздействия. Преобразование большинства лекарственных средств благодаря достаточно большой массе органа, обильному кровотоку и концентрации метаболизирующих ферментов осуществляется в печени. Начальный этап метаболизма многих лекарственных средств происходит в эндоплазматической сети вследствие наличия группы изоферментов оксидазы смешанного действия. Эти системы ферментов, содержащие цитохром Р450, посредством различных реакций, включающих ароматическое гидроксилирование, N-деметилирование, О-деметилирование и сульфооксидирование, окисляют молекулу лекарственного вещества. Продукты этих реакций, как правило, более полярны и в результате с большей легкостью экскретируются почками.
Биосинтез некоторых изоферментов оксидазы смешанного действия находится под регуляторным контролем на транскрипционном уровне, и их содержание в печени может быть индуцировано некоторыми лекарственными средствами. Фенобарбитал является прототипом таких индукторов, а все барбитураты, применяемые в клинической практике, способствуют увеличению количества изоферментов оксидазы смешанного действия. Индуцирование фенобарбиталом происходит при использовании его в дозах, составляющих всего лишь 60 мг в сутки. В результате воздействия на организм человека хлорорганических инсектицидов (например, ДДТ) и хронического употребления алкоголя индукцию оксидаз смешанного действия могут также вызывать рифампицин, карбамазепин, фенитоин и ноксирон.
Под действием фенобарбитала и других индукторов снижаются уровни содержания в плазме крови таких лекарственных средств, как варфарин, дигитоксин, хинидин, циклоспорин, дексаметазон, преднизолон (активный метаболит преднизона), пероральные противозачаточные стероиды, метадон, метронидазол и метирапон. Все эти взаимодействия имеют несомненное клиническое значение. Введение больному кумариновых антикоагулянтов достаточно рискованно в тех случаях, когда достижение соответствующего уровня активности противосвертывающей системы крови обеспечивается сочетанным действием кумаринового препарата и какого-либо лекарственного средства, индуцирующего ферменты печени. Если прекратить введение подобного индуктора, то концентрация кумаринового антикоагулянта в плазме крови возрастает, а это приведет к чрезмерному понижению свертываемости крови. Барбитураты понижают уровень содержания фенитоина в плазме крови у некоторых больных, но клинически действие таких пониженных концентраций этого препарата может не проявляться, возможно, за счет противосудорожной активности самого фенобарбитала.
Степень индуцирования метаболизма того или иного лекарственного средства неодинакова у разных индивидов. Так, у одних больных фенобарбитал вызывает заметное ускорение метаболизма, в то время как у других - весьма незначительное.
Помимо индуцирования определенных изоферментов оксидазы смешанного действия, фенобарбитал увеличивает приток крови к печени и ток желчи, активизирует гепатоцеллюлярный транспорт органических анионов. Индуцирующие вещества могут также усиливать конъюгацию лекарственных средств и билирубина.
В. Угнетение целлюлярного поглощения лекарственного средства или его связывания. Антигипертензивные лекарственные средства гуанидинового ряда - октадин и??нидин - транспортируются к месту их действия в адренергических нейронах посредством мембранной транспортной системы биогенных аминов, основная физиологическая функция которой состоит в повторном поглощении адренергического нейромедиатора. Эта транспортировка требует определенных энергетических затрат и осуществляется в зависимости от градиента концентрации. Ингибиторы поглощения норадреналина предотвращают поступление антигипертензивных средств гуанидинового ряда в адренергические нейроны, блокируя тем самым их фармакологическое действие. Поскольку трициклические антидепрессанты являются сильнодействующими ингибиторами поглощения норадреналина, сопутствующее введение клинических доз этих препаратов, включая дезипрамин, протриптилин, нортриптилин и амитриптилин, почти полностью блокирует антигипертензивное действие октадина и??нидина. Хотя доксепин и аминазин - не столь сильнодействующие ингибиторы поглощения норадреналина, как трициклические антидепрессанты, при введении их в дозах, равных или превышающих 100 мг/сут, они начинают действовать как антагонисты антигипертензивных препаратов гуанидинового ряда, причем этот эффект определяется величиной дозы. У больных с тяжелой формой гипертензии утрата контроля над величиной артериального давления в результате подобного взаимодействия этих лекарственных средств может привести к инсульту и развитию злокачественной гипертензии.
Фенамин также противодействует антигипертензивному эффекту октадина, вытесняя последний из места его действия в адренергическом нейроне (гл. 196). Эфедрин - компонент многих лекарственных сочетаний, применяемых при лечении бронхиальной астмы,-также противодействует фармакологическому эффекту октадина, вероятно, как посредством угнетения его поглощения, так и путем вытеснения из нейрона.
Антигипертензивное действие клофелина, снижающего артериальное давление посредством уменьшения выхода симпатолитических средств из регулирующих артериальное давление центров, расположенных в заднем мозге (гл. 196), также частично ослабляется трициклическими антидепрессантами.
II. Фармакокинетические взаимодействия, вызывающие повышенное поступление лекарственных средств. А. Угнетение метаболизма лекарственного средства. Если активная форма лекарственного препарата выводится главным образом в результате биотрансформации, угнетение его метаболизма приведет к уменьшению клиренса, увеличению периода полувыведения и накоплению в организме при проведении поддерживающей терапии, что вызовет развитие серьезных неблагоприятных эффектов.
Циметидин служит сильнодействующим ингибитором окислительного метаболизма варфарина, хинидина, нифедипина, лидокаина, теофиллина, фенитоина и анаприлина. Применение этих лекарственных препаратов в сочетании с циметидином приводит к развитию множества неблагоприятных реакций, чаще тяжелых. Циметидин - более сильнодействующий ингибитор оксидаз смешанного действия, чем ранитидин - антагонист - 2-гистамина. Поэтому введение ранитидина в дозах по 150 мг два раза в сутки" не вызывает угнетения окислительного метаболизма большинства лекарственных средств; в тех же случаях, когда элиминация лекарственного средства снижается, действие ранитидина менее выражено, чем действие циметидина, и не влечет за собой ощутимых фармакодинамических последствий. Однако если дозы ранитидина превышают 150 мг, наступает значительное угнетение окисления лекарственного средства.
Метаболизм фенитоица нарушается под влиянием целого ряда лекарственных препаратов. Клофибрат, фенилбутазон, хлорамфеникол, дикумарин и изониазид более чем в два раза увеличивают уровень его содержания в плазме крови при устойчивом состоянии. Расстройство метаболизма бутамида с развитием тяжелой гипогликемии может быть результатом сочетанного введения клофибрата, бутадиона и левомицетина. Нарушение свертываемости крови под действием варфарина может возникать в результате угнетения его метаболизма тетурамом, метронидазолом или бутадионом или вследствие употребления алкоголя. Варфарин вводят в организм в виде рацемической смеси, и его изомер S (-) обладает в пять раз более сильным противосвертывающим действием, чем изомер R (+). Бутадион селективно угнетает метаболизм изомера S(-), и только специальные исследования позволяют выявить значительное понижение его метаболизма, вызванное фенилбутазоном.
Азатиоприн легко превращается в организме в активный метаболит - 6-меркаптопурин, который в свою очередь окисляется ксантиноксидазой до 6-тиомочевой кислоты. Совместное введение аллопуринола (сильнодействующий ингибитор ксантиноксидазы) с азатиоприном или с 6-меркаптопурином в стандартных дозах приводит к развитию угрожающей жизни больного, токсичности (угнетению костного мозга).
Б. Угнетение выведения лекарственного средства почками. Выделение из организма целого ряда лекарственных средств осуществляется транспортными системами почечных канальцев для органических анионов. Угнетение этой канальцевой транспортной системы может привести к чрезмерному накоплению лекарственного препарата в организме. Бутадион, пробенецид, салицилаты и дикумарин конкурентно угнетают эту транспортную систему. Например, салицилат уменьшает почечный клиренс метотрексата, обусловливая тем самым его токсическое действие. Выведение пенициллина в значительной степени обеспечивается деятельностью почечных канальцев; пробенецид может угнетать эти процессы.
Угнетение циметидином канальцевой транспортной системы для катионов препятствует почечному клиренсу новокаинамида и его активного метаболита М-ацетилновокаинамида.
В. Снижение клиренса вследствие одновременного действия нескольких механизмов. Концентрации дигоксина и дигитоксина в плазме крови возрастают под действием хинидина. Происходит это главным образом по причине угнетения им почечного выведения и отчасти угнетения непочечного клиренса. Амиодарон и верапамил также увеличивают концентрацию дигоксина в плазме крови. Советанное введение хинидина с каким-либо сердечным гликозидом вызывает усиление аритмии сердца.
III. Фармакодинамические и другие взаимодействия между лекарственными средствами. В тех случаях, когда результат сочетанного действия двух лекарственных средств превышает уровень действия каждого из них, введенного по отдельности, есть основания говорить о положительном терапевтическом эффекте от взаимодействия лекарственных средств. Такие благоприятные сочетания лекарственных препаратов описаны в специальных терапевтических разделах этой книги, а настоящая глава посвящена взаимодействиям, усиливающим нежеланные эффекты. Два лекарственных средства могут совместно действовать на различные составляющие общего процесса с большим эффектом, чем любой из них в отдельности. Например, небольшие дозы ацетилсалициловой кислоты (аспирин) (менее 1 г в сутки) не изменяют заметно величину протромбинового времени у больных, получающих лечение варфарином. Однако дополнительное назначение аспирина подобным больным увеличивает риск развития у них кровотечения, поскольку аспирин угнетает агрегацию тромбоцитов. Таким образом, сочетание нарушенной функции тромбоцитов и угнетения системы свертывания крови увеличивает вероятность геморрагических осложнений у больных, получающих лечение варфарином.
Индометацин, пироксикам и, возможно, другие нестероидные противовоспалительные препараты препятствуют проявлению антигипертензивного действия блокаторов р-адренорецепторов, диуретиков, ингибиторов конвертирующего фермента и других лекарственных средств, вызывая тем самым повышение артериального давления, чаще всего значительное. Однако аспирин и сулиндак (Sulindac) не увеличивают артериальное давление у принимающих антигипертензивные препараты больных.
Введение в организм большого количества калия ведет к развитию более частой и более тяжелой гиперкалиемии, особенно в тех случаях, когда выведение калия уменьшается под влиянием сопутствующего лечения спиронолактоном или триамтереном.
Вариабельность действия лекарственных средств в зависимости от генетических различий в их метаболизме
Ацетилирование. Изониазид, апрессин, новокаинамид и ряд других лекарственных средств метаболизируются путем ацетилирования гидразино- или аминогруппы. Эта реакция катализируется N-ацетилтрансферазой-ферментом, содержащимся в цитозоле печени и переносящим ацетильную группу из ацетилкофермента А к лекарственному средству. Скорость ацетилирования лекарственных средств у разных людей различна (существует бимодальное распределение популяции людей на «быстро ацетилирующих» и «медленно ацетилирующих») и находится под генетическим контролем; быстрое ацетилирование - это аутосомно-доминантный признак.
Фенотипом ацетилирования определяется реакция на лечение апрессином. Гипотензивное действие апрессина сильнее проявляется у больных, медленно ацетилирующих это лекарственное средство, и у подобных больных развивается также вызванный апрессином синдром, сходный с красной волчанкой. Таким образом, знание фенотипа ацетилирования служит ценным прогностическим признаком, с помощью которого можно прогнозировать последствия лечения больных гипертонией повышенными дозами апрессина (дозой, которую можно безопасно использовать для большей части населения, считается 200 мг в сутки).
Фенотип ацетилирования можно определить с помощью проверочной дозы диафенилсульфона (дапсона) и сульфадимезина путем измерения соотношения в плазме крови и в моче ацетилированного и неацетилированного количества этих препаратов. Отношение концентрации моноацетилдапсона к концентрации дапсона в плазме крови через 6 ч после введения препарата менее 0,35 характерно для людей с медленным типом ацетилирования, а более 0,35-для «быстро ацетилирующих». Наличие менее 25% сульфадимезина в плазме через 6 ч и менее 70% в моче, собранной через 5-6 ч после введения препарата, в ацетилированном виде характерно для людей с медленным типом ацетилирования, а более 25% и 70% соответственно-для «быстро ацетилирующих».
Метаболизм с помощью оксидаз смешанного действия. У практически здоровых людей основным фактором, определяющим скорость метаболизма лекарственных средств содержащимися в печени оксидазами смешанного действия, является генетический фактор. Печеночная эндоплазматическая сеть содержит семейство изоферментов цитохрома Р45о, специфичных для различных субстратов. Многие лекарственные средства подвергаются метаболизму посредством окисления более чем одним изоферментом, и концентрации таких лекарственных средств в плазме крови в устойчивом состоянии являются функцией суммы каталитических активностей этих и других метаболизирующих ферментов. Когда лекарственное средство метаболизируется несколькими путями, каталитическая активность участвующих в этом процессе ферментов регулируется рядом генов таким образом, что распространенность определенных значений скорости клиренса и концентрации этого лекарственного средства в устойчивом состоянии имеет тенденцию к унимодальному распределению внутри популяции. Уровень каталитической активности у разных индивидуумов может различаться в десять и более раз, как это происходит в случае аминазина. Способа сделать предварительное прогнозирование скорости метаболизма не существует.
Для определенных путей метаболизма характерно бимодальное распределение каталитической активности, что позволяет предположить наличие контроля, осуществляемого одиночным геном; выявлено несколько видов полиморфизма. Аналогично ситуации с N-ацетилированием (см. выше) существуют две фенотипические субпопуляции. Большинство членов популяции относятся к типу с активным уровнем метаболизма (AM), а меньшая-к фенотипу с низким уровнем метаболизма (НМ) и имеют нарушения (если не полное отсутствие) способности к биотрансформации лекарственных средств.
Например, около 8-10% представителей белой расы не способны образовывать 4-гидроксиметаболит в тесте с дебрисоквином (Debrisoquin), и эта особенность наследуется как аутосомно-рецессивный признак. Важно отметить, что предположительно участвующий в этом изофермент цитохрома Р45о также участвует в биотрансформацин других лекарственных средств, продукт метаболизма которых, следовательно, будет характеризоваться той же особенностью, что и продукт метаболизма дебрисоквина. Это справедливо по отношению и к другим видам окислительного полиморфизма, характеризующим метаболизм бутамида, мефенитоина (Mephenytoin) и нифедипина. Ситуация в значительной степени осложняется межэтническими различиями в распространенности полиморфизма разных видов. Например, нарушение гидроксилирования мефенитоина отмечают только у 3-5% представителей белой расы, а у людей, имеющих среди предков лиц японской национальности, частота этого нарушения составляет около 20%; таким же образом частота распространения в популяционных группах фенотипа НМ в отношении гидроксилирования дебрисоквина, по-видимому, уменьшается по мере продвижения с запада (8-10%) на восток (0-1%).
Полиморфизм в способности метаболизировать лекарственные средства обусловлен различиями в предрасположенности отдельных лиц к тому или иному препарату; в большей степени это проявляется в том случае, если данный путь метаболизма вносит свой вклад в общий процесс выведения этого лекарственного вещества. Например, клиренс употребляемого перорально мефенитоина различается в 100-200 раз у лиц с фенотипами AM и НМ. В результате этого пиковые концентрации мефенитоина в плазме крови и его биодоступность после перорального употребления могут быть значительно повышенными, а скорость выведения-сниженной у лиц с фенотипом ПМ. Это в свою очередь приводит к накоплению лекарственного средства в организме и к преувеличенным фармакологическим реакциям, включая токсические, в случае применения обычных доз этого лекарственного препарата больным с фенотипом ПМ. Эффективная индивидуализация лекарственной терапии еще более важна, если используются такие лекарственные средства, для которых присущ метаболический полиморфизм.
Концентрация лекарственного средства в плазме крови - ориентир для проведения терапии
Оптимальной индивидуализации лечения помогает измерение концентраций определенных лекарственных средств в плазме крови. Совместное действие генетически детерминированных особенностей выведения, взаимодействия лекарственных препаратов друг с другом, нарушения процессов выведения и распределения, а также других факторов обусловливает наличие широкого диапазона уровней содержания лекарственного средства в плазме крови у разных больных при введении им одной и той же его дозы. Несоблюдение предписанных дозовых режимов во время длительного лечения является эндемической и трудноуловимой причиной неэффективного лечения (см. ниже). Дозу некоторых лекарственных средств в желательных пределах помогают определить клинические признаки, и никакое химическое исследование не может заменить тщательное наблюдение за реакцией больного на лечение. Однако лечебные и сопутствующие нежелательные эффекты невозможно точно определить в количественном отношении для всех лекарственных средств, и в сложных клинических ситуациях можно дать неверную оценку действию лекарственного препарата. Например, существовавшее ранее неврологическое заболевание может замаскировать неврологические последствия интоксикации фенитоином. Поскольку клиренс, период полувыведения, накопление и уровни содержания лекарственного вещества в организме трудно прогнозировать, то измерение концентрации его в плазме крови часто оказывается полезным ориентиром для определения оптимальной дозы препарата. Это особенно справедливо в тех случаях, когда диапазон значений уровней содержания лекарственного средства, обеспечивающих лечебное действие, и уровней, вызывающих неблагоприятные эффекты, достаточно узок. Для лекарственных средств, имеющих именно такие характеристики, как, например, дигоксин, теофиллин, лидокаин, аминогликозиды и противосудорожные средства, разработаны многочисленные методы их дозировки с целью улучшения соотношения между дозой препарата, концентрацией его в плазме крови и реакцией. Некоторые из этих методов точны и полезны, как, например, метод обратной связи Bayesian, тогда как другие недостаточно точны или обоснованы. Необходимы дальнейшие исследования эффективности этих методов, чтобы установить их место в повседневной практике ухода за больным.
Необходимо определить вариабельность реакций на определенные уровни содержания лекарственных препаратов в плазме крови у разных людей. Это проиллюстрировано кривой доза - эффект для гипотетической популяции (рис. 64-5) и ее взаимосвязью с лечебным диапазоном доз, или терапевтическим окном желательных концентраций лекарственного средства. Определенное терапевтическое «окно» должно включать в себя такие уровни содержания препарата в плазме крови, которые обеспечивали бы желаемый фармакологический эффект у большинства больных. Сложность заключается в том, что одни люди настолько чувствительны к лечебному действию большинства лекарственных средств, что реагируют на низкие уровни их содержания в организме, тогда как другие до такой степени невосприимчивы, что желаемый лечебный эффект обеспечивается чрезмерно высокими дозами лекарственного препарата, что создает вероятность неблагоприятных воздействий. Например, некоторым больным с обширным судорожным очагом для контролирования судорожных припадков необходимы концентрации фенитоина в плазме крови, превышающие 20 мкг/мл, что достигается применением соответствующих, достаточно больших, доз препарата.
Рис. 64-5. Вариабельность реакций на определенные уровни содержания лекарственных препаратов в плазме крови у разных людей.
Представлена совокупная процентная доля больных, у которых возрастающие уровни содержания лекарственного средства в плазме крови оказывают как лечебное действие, так и вызывают неблагоприятные эффекты. Терапевтическое окно определяет диапазон таких концентраций лекарственного средства, которые будут обеспечивать достижение лечебного эффекта у большинства больных и вызывать неблагоприятные эффекты у меньшинства.
В табл. 64-4 приведены концентрации некоторых лекарственных средств в плазме крови, обеспечивающие лечебное воздействие и приводящие к возможному развитию неблагоприятных эффектов у большинства больных. Использование этой таблицы в свете рассмотренных выше ориентиров должно способствовать более результативному и безопасному лечению тех больных, которые выпадают из разряда «усредненных».
Участие больного в программах лечения. Измерение концентрации лекарственного средства в плазме крови является наиболее эффективным способом контроля за соблюдением больным медикаментозного режима. Подобная проблема чаще всего возникает в случае долгосрочного лечения таких заболеваний, как гипертония и эпилепсия, и отмечается более чем у 25% больных в случае отсутствия целенаправленных усилий на развитие у человека чувства собственной ответственности за состояние своего здоровья. Иногда подобное несоблюдение режима лекарственной терапии может быть обнаружено путем сочувственного, не носящего обвинительного характера опроса больного, но чаще оно выявляется только после установления того, что концентрация лекарственного средства в плазме крови недопустимо низка или равна нулю. В таких случаях целесообразно сравнить, уровень содержания лекарственного вещества на момент исследования с полученными у этого больного во время нахождения его на лечении в стационаре, чтобы убедиться в том, что несоблюдение режима лекарственной терапии действительно имеет место. После того как врач убедится в нарушении больным предписанного режима лечения, проведение доброжелательного и спокойного обсуждения этой проблемы с больным поможет прояснить причину такого поведения и послужит основой для более деятельного участия больного в дальнейшем лечении. Было опробовано много различных подходов с целью повысить у больного чувство ответственности за состояние своего здоровья; большинство из них основано на сообщении больному более детальной информации относительно характера его заболевания и ожидаемых результатов как в случае успешного лечения, так и в случае неудачи, связанной с его прекращением. Больному следует разъяснить различные проблемы, связанные с лечением и его результатами. Целесообразно максимально упростить режим лекарственной, терапии как в отношении количества назначаемых лекарственных препаратов, так и частоты их введения. Обучение больных тому, чтобы они приняли как должное важность их собственной роли в заботе о своем здоровье, требует сочетания медицинского искусства с медицинской наукой.
Таблица 64-4. Концентрации лекарственных средств в плазме крови: взаимосвязь с лечебным воздействием и неблагоприятными эффектами
" Лечебное воздействие при уровнях содержания ниже приведенных регистрируется редко или является очень слабым.
Частота развития неблагоприятных эффектов резко возрастает при превышении этих концентраций.
Минимальная подавляющая концентрация (МПК) для большинства штаммов Pseudomonas aeruginosa. МПК для других, более чувствительных микроорганизмов будут меньше приведенной.
Зависит от МПК. Более высокие концентрации (до 8 мкг/мл) могут быть желательны в случае нарушенных защитных механизмов организма хозяина. Существует широкий диапазон МПК пенициллина для различных микроорганизмов, а МПК для всех тех микроорганизмов, против которых применяется пенициллин, составляет
Основные принципы лекарственной терапии АГ
- 1. Применять низкие дозы антигипертензивных средств на начальном этапе лечения, начиная с наименьшей дозировки препарата, с целью уменьшить неблагоприятные побочные эффекты. Если имеется хорошая реакция на низкую дозу данного препарата, но контроль АД все еще недостаточен, целесообразно увеличить дозировку этого препарата при условии его хорошей переносимости.
- 2. При недостаточной эффективности первого препарата предпочтительнее добавление малой дозы второго препарата. Перспективно использование фиксированных комбинаций препаратов в низких дозировках
- 3. При возможности применять препараты длительного действия. Это снижает вариабельность АД в течение суток за счет более мягкого и продолжительного эффекта, а также упрощает соблюдение больными режима приема препаратов.
- 4. Комбинировать антигипертснзивные препараты с препаратами, корригирующими другие факторы риска, прежде всего с антиагрегантами, гиполипидемическими и гипогликемическими препаратами.
- 5. При отсутствии должного антигипертензивного эффекта возможно добавление третьего препарата (один из препаратов должен быть мочегонным средством).
- 6. У больных из группы высокого и очень высокого риска лечение может начинаться сразу с применения двух препаратов.
- 7. АГ считается резистентной, если АД сохраняется более 140 и 90 мм рт. ст. при терапии тремя препаратами в субмаксимальных дозах. При резистентной АГ важно исключить возможность не диагностированной вторичной АГ. Нужно обратить внимание на возможное несоблюдение больными режима приема препаратов или рекомендаций по изменению образа жизни, например избыточное употребление соли, прием сопутствующих препаратов, ослабляющих эффект терапии.
- 8. При стойкой нормализации АД в течение года в группах низкого и среднего риска возможно постепенное уменьшение количества и доз применяемых препаратов на фоне тщательного контроля АД.
- 9. Оценка состояния органов-мишеней рекомендуется не только до начала лечения (для стратификации риска), но и в динамике.
Важное значение имеет сопутствующая лекарственная терапия для коррекции имеющихся факторов риска.
Лекарственная терапия для коррекции имеющихся факторов риска
Статины назначают для достижения целевых уровней: общий холестерин (ОХС) < 4,5 ммоль/л и ХС ЛНП < 2,5 ммоль/л при наличии ССЗ, МС, СД а также при высоком и очень высоком риске ССО.
Гипогликемические средства. У больных с АГ и СД нормальный уровень глюкозы в крови достигается соблюдением диеты и (или) медикаментозной терапией. При этом необходимо стремиться к удержанию уровня глюкозы в плазме крови натощак менее 6 ммоль/л и гликированного гемоглобина менее 6,5%.
Лекарственная терапия для лечения гипертонического криза
Гипертонический криз – резкое внезапное повышение АД до индивидуально высоких величин, осложнение ГБ, сопровождающееся нарушениями функций нервной, сердечно-сосудистой и мочевыделительной систем. Больным должна быть оказана неотложная помощь. Тактика оказания неотложной помощи зависит от выраженности симптоматики, высоты и стойкости АД, от причины, вызвавшей повышение АД, и характера осложнений. Основная цель терапии – плавное снижение АД.
Внезапное повышение АД, не сопровождающееся бурной клинической картиной, развитием осложнений, при отсутствии значительной тахикардии служит показанием к применению нифедипина под язык в дозе 5– 20 мг с повторением приема через 30 мин при отсутствии эффекта. В случае непереносимости нифедипина показан прием каптоприла под язык в дозе 25–50 мг. При внезапном повышении АД и тахикардии показан прием под язык 10–20 мг пропранолола или 25–50 мг метопролола.
Если это не помогает, вводят внутривенно один из гипотензивных препаратов (Дибазол, Обзидан, Клофелин, Нигропруссид натрия, Нимодипин, Фуросемид). Все больные с осложненными кризами обязательно должны быть госпитализированы.
При рвоте показано внутривенное введение бендазола (Дибазола р-р (амп.) 0,5% и 1%, 1,2 и 5 мл). Дибазол является производным бензимидазола. Он оказывает спазмолитическое действие в отношении всех гладкомышечных органов, расширяет сосуды, снижает артериальное давление (в результате расширения периферических сосудов и уменьшения сердечного выброса). Гипотензивная активность дибазола умеренная, эффект его непродолжителен. При гипертонической болезни его обычно назначают в сочетании с другими препаратами, понижающими артериальное давление. Для лечения криза дибазол вводят внутривенно. Переносится он хорошо. Побочные эффекты наблюдаются редко.
Папаверина гидрохлорид нередко сочетают с дибазолом или используют самостоятельно в виде 2%-ного раствора в ампулах по 2 мл. Блокирует фосфодиэстеразу, вызывает накопление цАМФ и снижение содержания кальция в клетке, расслабляет гладкие мышцы. Показания: спазмы сосудов головного мозга, стенокардия. Используется в комплексной терапии болевого синдрома (спастические боли в животе при холецистите, спастическом колите, почечной колике). Побочные действия: АВ-блокада, желудочковая экстрасистолия, гипотония, запоры, сопливость. Противопоказание: АВ-блокада.
Магния сульфат (Магния сульфат р-р д/ин. (амп.) 25%, 5 и 10 мл) показан при гипертоническом кризе с судорожным синдромом, эклампсии. Основной путь введения – внутривенный, допустимо глубокое внутримышечное введение в теплом виде с последующим прогреванием места инъекции. Мягкий, постепенно развивающийся эффект делает препарат удобным в лечении гипертонического криза. Положительным свойством является безопасность применения при беременности. Однако в случае превышения дозировки возможно угнетение дыхательного центра, нельзя вводить препарат непосредственно перед родами. Угнетение ионами магния ЦНС проявляется успокаивающим, противосудорожным, а в больших дозах наркотическим эффектом. Широта наркотического действия мала, и при передозировке быстро наступает депрессия центра дыхания. При введении магния сульфата в больших дозах угнетается нервно-мышечная передача (снижается количество ацетилхолина, выделяющегося из окончаний двигательных волокон).
Парентерально магния сульфат применяют также при сердечных аритмиях. Антагонистами ионов магния являются ионы кальция. В связи с этим при передозировке магния сульфата вводят кальция хлорид.
При введении внутрь гипотензивное действие магния сульфата не проявляется, так как препарат очень плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Внутрь магния сульфат назначают как слабительное и желчегонное средство (см. соответствующие разделы).
Клонидин (Клофелин) проявляет быстрый эффект, прием внутрь позволяет избегать инъекций. При быстром введении возможны гипертензия, коллапс, брадикардия.
Пропранолол: отмечается сочетание гипотензивного с антиангинальным и антиаритмическим действием. Нельзя применять препарат при блокадах проводимости, беременности, обструкции бронхов и спазмах периферических сосудов.
Фуросемид проявляет быстрый эффект. Показан при гипертоническом кризе с острой левожелудочковой недостаточностью. Требуется осторожность в применении у пожилых больных.
Нитропруссид натрия – донатор оксида азота (NO); оказывает прямое миотропное действие, расширяет артериолы, венозные сосуды, уменьшает ОПС и преднагрузку. Принцип сосудорасширяющего действия нитропрус – сида натрия представлен на рис. 4.10. Точно контролируемый быстрый эффект, благоприятное действие на ЦНС и гемодинамику делают его эффективным препаратом для снятия гипертонического криза. Однако назначение препарата требует постоянного мониторирования, раствор нестабилен на свету.
Показания: гипертонический криз, острая сердечная недостаточность, управляемая гипотензия в хирургии.
Противопоказания: тяжелая почечная недостаточность, выраженный дефицит витамина В12, атрофия зрительного нерва, ОНМК, компенсаторная АГ (артериовенозный шунт, коарктация аорты).
Рис. 4.10.
Побочные эффекты обычно связаны с быстрым снижением АД (следует снизить скорость инфузии): головная боль, головокружение, тошнота, рвота, боль в животе, потливость, сердцебиение, чувство страха, дискомфорт за грудиной. Редко отмечают снижение содержания тромбоцитов, острые флебиты.
Ганглиоблокаторы используют для купирования гипертонических кризов, при отеке легких на фоне повышенного АД, в хирургической практике для управляемой гипотензии и предотвращения нежелательных вегетативных реакций, связанных с операцией. Введение ганглиоблокаторов сопряжено с опасностью возникновения выраженной артериальной гипотензии. В связи с появлением новых, более эффективных и безопасных лекарственных средств, применение препаратов этой группы ограничено.
Азаметония бромид (Пентамина р-р д/ин. (амп.) 5%, 1 и 2 мл) применяют при гипертоническом кризе; эклампсии, отеке мозга и легких на фоне высокого АД; при спазме периферических артерий; кишечной, желчной и почечной коликах; бронхоспазме; для управляемой гипотензии.
Пентамин вводят внутривенно медленно 0,2–0,75 мл 5%-ного р-ра, разведенного в 20 мл 0,9% р-ра NaCI или 5%-ного р-ра глюкозы, тщательно контролируя АД, внутримышечно: 0,3–1 мл 5%-ного р-ра, при необходимости до 3 мл. Побочные эффекты: сухость во рту, слабость, головокружение, тахикардия, чрезмерная и ортостатическая гипотензия, мидриаз, атония мочевого пузыря и кишечника, кратковременное снижение памяти.
Противопоказан препарат при артериальной гипотензии, гиповолемии и шоке, остром ИМ, закрытоугольной глаукоме, печеночной и (или) почечной недостаточности, тромбозах, дегенеративных изменениях ЦНС.
Урапидил (Эбрантил) оказывает гипотензивное действие, снижает периферическое сосудистое сопротивление. Эффект частично обусловлен уменьшением потока центральных симпатических сосудосуживающих импульсов, частично – периферическим α1-адреноблокирующим действием. В основном препарат применяют для снижения артериального давления при гипертонических кризах, а также при тяжело протекающих формах артериальной гипертензии, в том числе в случаях, резистентных к действию других антигипертензивных средств. Назначают внутривенно и внутрь. При быстром внутривенном введении может развиться коллап- тоидное состояние. При приеме внутрь урапидил обычно хорошо переносится, однако возможны головокружение, головная боль, общая слабость, сердцебиение, желудочно-кишечные расстройства, сухость во рту; кроме того, явления ортостатического коллапса. Иногда наблюдаются кожные аллергические реакции. Препарат противопоказан при беременности. Его не назначают детям. Лечение больных пожилого возраста начинают с назначения меньших доз. Другие гипотензивные препараты могут усилить действие урапидила. Не рекомендуется (в связи с отсутствием достаточного опыта) применять урапидил одновременно с ингибиторами ангиотензинконвертирующего фермента.
Для профилактики кризов необходимо своевременно диагносцировать артериальную гипертензию, выяснять ее причины, в том числе при таких заболеваниях, как феохромоцитома. МРТ при феохромоцитоме правого надпочечника представлена на рис. 4.11. Необходимо устранять причины вторичных гипертензий.
Рис. 4.11.
Важно постоянно лечить артериальную гипертензию, выяснить условия и причины возникновения кризовых состояний и избегать их.
Фитопрофилактика включает настои листьев березы, плодов боярышника кроваво-красного, травы донника лекарственного, мелиссы, сушеницы болотной, хвоща полевого, побегов омелы белой, плодов рябины черноплодной.
