В случае кровотечения, угрожающего для жизни, необходимо назначить переливания тромбоцитов, внутривенных кортикостероидов, внутривенного анти-D иммуноглобулина и ВВИГ.
ИТП обычно возникает в результате действия аутоантител, направленных против структурных антигенов тромбоцитов. В детстве ИТП, аутоантитело может быть связано с вирусными антигенами. Триггер у взрослых неизвестен.
Симптомы и признаки иммунной тромбоцитопении
Симптомами и признаками являются петехии, пурпура и кровотечение слизистой. Желудочно-кишечные кровотечения и гематурия при ИТП являются редкостью. Селезенка не увеличена, за исключением случаев заражения сопутствующей детской вирусной инфекцией. ИТП также связана с повышенным риском тромбоза.
Диагностика иммунной тромбоцитопении
ИТП подозревают у пациентов с изолированной тромбоцитопенией. Поскольку отсутствуют конкретные проявления ИТП, то причины изолированной тромбоцитопении (например, лекарства, алкоголь, лимфопролиферативные заболевания, другие аутоиммунные заболевания, вирусные инфекции) должны быть исключены при проведении клинической оценки и тестирования. Как правило, больным назначают исследования коагуляции, печеночные пробы и анализы на гепатит С и ВИЧ. Тест на антитромбоцитарные антитела является бессмысленным для диагностики и лечения.
Для постановки диагноза исследования костного мозга не требуется, но его следует провести в случаях, когда в крови или мазке крови в дополнение к тромбоцитопении обнаружены аномалии; когда клинические признаки не являются типичными. У пациентов с ИТП исследование костного мозга выявляет нормальное или немного повышенное число мегакариоцитов в остальном нормального образца костного мозга.
Прогноз иммунной тромбоцитопении
Дети обычно выздоравливают спонтанно (даже от тяжелой тромбоцитопении) в течение нескольких недель или месяцев.
У взрослых может возникнуть спонтанная ремиссия, но это редко происходит после первого года заболевания. Однако у многих пациентов заболевание протекает в мягкой форме (т.е. количество тромбоцитов >30 000 /мкл) с минимальным кровотечением или вообще без него; такие случаи встречаются чаще, чем считалось ранее, многие из них, ранее обнаруженные при автоматизированном подсчете тромбоцитов, сейчас определяются с помощью общего анализа крови. У других больных наблюдается значительная симптоматическая тромбоцитопения, хотя случаи опасных для жизни кровотечений и смерти редки.
Лечение иммунной тромбоцитопении
- Пероральные кортикостероиды.
- Внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ).
- Внутривенный анти-D иммуноглобулин.
- Спленэктомия.
- Агонисты тромбопоэтина.
- Ритуксимаб.
- Другие иммунодепрессанты.
- При тяжелых кровотечениях: ВВИГ, внутривенное введение анти-D иммуноглобулина, внутривенное введение кортикостероидов и/или переливание тромбоцитов.
Взрослым с кровотечением и количеством тромбоцитов <30 000/мкл на начальном этапе обычно назначают пероральные кортикостероиды. Альтернативой (но менее эффективной) кортикостероидному режиму является дексаметазон. Если присутствует сильное кровотечение или есть необходимость быстро увеличить количество тромбоцитов, то к кортикостероидам может быть добавлен ВВИГ или внутривенный анти-D иммуноглобулин, У большинства пациентов количество тромбоцитов увеличивается через 2-4 недели; однако при постепенном уменьшении применения кортикостероида у пациентов возникает рецидив. Повторное лечение кортикостероидами может быть эффективным, но увеличивает риск побочных эффектов. Прием кортикостероидов следует прекратить после первых нескольких месяцев; нужно попробовать другие препараты для избежания спленэктомии.
При спленэктомии можно достичь полной ремиссии примерно у двух третей пациентов с рецидивом, но, как правило, она проводится больным с тяжелой тромбоцитопенией, кровотечениями и может не подходить больным с легкой формой заболевания. Если тромбоцитопению можно контролировать при помощи медикаментозной терапии, спленэктомию часто откладывают на 6-12 месяцев, чтобы обеспечить возможность спонтанной ремиссии.
Вторая линия медицинской терапии предназначена для пациентов, которые стремятся отложить спленэктомию в надежде на спонтанную ремиссию; тех, кто не является кандидатами для спленэктомии или отказывается от нее, и тех, для кого спленэктомия неэффективна. У таких пациентов, как правило, количество тромбоцитов <10 000 до 20 000/мкл (и, следовательно, подвержены риску кровотечения). Вторая линия медицинской терапии включает агонисты тромбопоэтина, ритуксимаб и другие иммунодепрессанты. Уровень восприимчивости к агонистам тромбоэтина, таким как ромипластин и эльтромбопаг, более 85%. Тем не менее, агонисты тромбоэтина нужно вводить непрерывно, чтобы поддерживать число тромбоцитов >50 000 / мкл. Восприимчивость к ритуксимабу достигает 57%, но только 21% взрослых пациентов остаются в ремиссии после 5 лет. Пациентам с тяжелой симптоматической тромбоцитопенией, не восприимчивым к другим препаратам, могут потребоваться интенсивные иммуносупрессии с такими лекарствами, как циклофосфамид и азатиоприн.
Детям, как правило, назначают поддерживающее лечение, т.к. большинство из них выздоравливает спонтанно. Даже после нескольких месяцев или лет тромбоцитопении у большинства детей наблюдаются спонтанные ремиссии. При возникновении кровотечений слизистой могут быть назначены кортикостероиды или ВВИГ. Применение кортикостероидов и ВВИГ является спорным, т.к. увеличившееся количество тромбоцитов может не улучшить клинический исход. Спленэктомия детям делается редко. Однако если в течение 6 и более месяцев наблюдается тяжелая симптоматическая тромбоцитопения, то начинают рассматривать возможность проведения спленэктомии.
Фагоцитарная блокада достигается применением ВВИГ или анти-D иммуноглобулина. Высокодозированный метилпреднизолон дешевле ВВИГ или внутривенного анти-D иммуноглобулина, более прост в применении, но менее эффективен. Пациентам с ИТП и опасными для жизни кровотечениями также назначают переливания тромбоцитов. Переливание тромбоцитов не используют в профилактических целях.
Пероральные кортикостероиды, ВВИГ или внутривенный анти-D иммуноглобулин также могут применяться при временном повышении количества тромбоцитов, необходимом при удалении зубов, родах или других инвазивных процедурах.
ИДИОПАТИЧЕСКАЯ АУТОИММУННАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЯИАТ - заболевание, характеризующееся изолированным снижением количества тромбоцитов периферической крови (менее 150х10*9/л) вследствие реакции аутоантител с антигенами тромбоцитов и последующего разрушения в РЭС, особенно в селезенке, и уменьшения продолжительности жизни тромбоцитов.
Эпидемиология.
Частота встречаемости ИАТ составляет в среднем 60 случаев на 1 млн населения. Женщины болеют чаще мужчин.
Этиология
не установлена.
Отмечается связь возникновения ИАТ с вирусной или, реже, бактериальной инфекцией.
Патогенез.
ИАТ - антительное (аутоиммунное) и иммунокомплексное (гетероиммунное) заболевание. Развивается в результате воздействия на тромбоциты антитромбоцитарных AT, которые относятся к Fg класса G.
Основное место выработки антитромбонитарных AT - селезенка.
Она же служит и основным местом разрушения нагруженных AT тромбоцитов.
Срок жизни тромбоцитов при ИАТ сокращен до нескольких часов, тогда как в норме составляет 8-10 дней.
Клинические проявления
геморрагического диатеза петехиально-пятнистого типа развиваются при тромбоцитопений менее 30x10*9/л.
Характерно появление на коже и слизистых оболочках безболезненных, без признаков воспаления, мелкоточечных геморрагических высыпаний - петехий и (или) пятнистых (диаметром около 1-2 см), не напряженных, не расслаивающих ткани геморрагии - «синячков».
Имеют место повторные носовые кровотечения, кровотечения из ЖКТ, маточные кровотечения, гематурия, кровоизлияния в сетчатку глаз с потерей зрения и кровоизлияния в головной мозг и его оболочки, другие внутренние кровотечения.
Типична локализация геморрагических высыпаний на нижних конечностях и нижней половине туловища, главным образом по передней поверхности брюшной стенки. Особенно часто геморрагии впервые появляются в местах сжатия или трения кожи одеждой.
ИАТ может быть острой (чаще у детей) и хронической (взрослые).
Диагностика.
Проявления геморрагического диатеза петехиально-пятнистого типа. Периферическая кровь: за наличие ИАТ будет говорить изолированное снижение количества тромбоцитов без изменения других показателей гемограммы, часто размер тромбоцитов увеличен.
При объемных кровопотерях могут развиться ретикулоцитоз и гипохромная (микроцитарная) анемия.
СОЭ обычно повышена.
Длительность кровотечения по Дьюку увеличена.
Время свертывания крови по методу Ли-Уайта остается в пределах нормы. Ретракция кровяного сгустка замедлена.
Необходимо помнить о возможности псевдотромбоцитопений (артефакт) при автоматическом подсчете числа тромбоцитов на анализаторе с использованием ЭДТА.
Наличие циркулирующих аутоантител выявляется менее чем у 50% пациентов.
Отсутствие антител к тромбоцитам не отвергает диагноз ИАТ.
Для окончательной верификации диагноза необходимо выполнить морфологическое исследование костного мозга и иммунологическое исследование.
Патоморфология
костного мозга: гиперплазия мегакариоцитарных элементов без признаков дисплазии.
Отсутствуют изменения эритроидного и миелоидных ростков.
Количество зрелых мегакариоцитов увеличено, среди них преобладают клетки с крупным ядром и широкой цитоплазмой, от которой активно «отшнуровываются» тромбоциты.
При ИТ с числом тромбоцитов менее (20-10)х10*9/л в костном мозге преобладают мегакариоциты без признаков активной «отшнуровки», что связано не с нарушением функции мегакариоцитов, а с эффектом повышенного потребления.
Дифференциальная диагностика.
Диагноз ИАТ ставится на основании тромбоцитопений, если все другие возможные причины исключены:
1. Врожденные неиммунные тромбоцитопений.
2. Вторичные аутоиммунные тромбоцитопений при ВИЧ-инфекции, других аутоиммунных заболеваниях (коллагенозы, особенно СКВ, ХАГ), хронических лимфопролиферациях, на фоне приема лекарственных препаратов, индуцирующих аутоиммунные тромбоцитопении (гепарин-инду- цированные тромбоцитопении).
3. Приобретенные иммунные тромбоцитопении (посттрансфузионная тромбоцитопения, индуцированная лекарственными препаратами, - кинин, кинидин, золото, сульфаниламиды, дигитоксин, тиазиды и др.).
4. Приобретенные неиммунные тромбоцитопении (тяжелые инфекции, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, ДВС, укусами змей, гипоксии, пороки сердца, ожоги, гиперспленизм, лекарства).
5. Тромбоцитопении на фоне злокачественных заболеваний.
Лечение.
Требуются поиск и санация очагов инфекции.
Пациенты с уровнем тромбоцитов выше 30x10*9/л не требуют лечения, если они не подвергаются вмешательствам с возможным развитием кровотечений (операции, экстракции зубов, роды).
Допустимые уровни тромбоцитов при различных вмешательствах:
1. Стоматология - более 10х10*9/л
2. Экстракция зуба - более 30x10*9/л
3. Малые операции - более 50х10*9/л
4. Большие операции - более 80х10*9/л.
Однако, используя вышеперечисленные критерии, необходимо учитывать индивидуальный подход к пациенту и наличие проявлений геморрагического диатеза.
В качестве препаратов первой линии назначают ГКС - перорально преднизолон в дозе 2 мг/кг массы тела в сутки в течение 2-4 нед. Признаками эффективности терапии является отсутствие новых геморрагических высыпаний и (или) прекращение кровотечения. Содержание тромбоцитов начинает повышаться на 5-6-й день после начала лечения.
После нормализации показателей периферической крови дозу преднизолона начинают медленно снижать до полной его отмены.
При парентеральном введении дозировка ГКС должна быть увеличена (при в/в введении доза увеличивается в три раза по сравнению с дозой, получаемой перорально).
В/м способ введения любых лекарственных препаратов при тромбоцитопениях любой этиологии неприемлем из-за высокого риска развития внутримышечных гематом.
Если в установленные сроки не наблюдается эффекта от проводимой терапии, или результат ее является неудовлетворительным, то дозу преднизолона увеличивают в полтора-два раза.
При достижении эффекта - снижают до полной его отмены.
У 2/3 пациентов терапия ГКС позволяет добиться полного ответа.
Если после отмены препарата или при попытке снижения дозы возникает рецидив заболевания, необходим возврат к исходным или более высоким дозам гормонов.
Терапия кортикостероидами должна быть прекращена у пациентов с отсутствием эффекта после 4 нед терапии.
При неполном или неудовлетворительном эффекте от терапии ГКС в течение нескольких месяцев (обычно 3-4) возникают показания к использованию мероприятий второй линии терапии - спленэктомии, которая дает стойкий положительный эффект более чем у 3/4 больных с ИТ.
Прогностически благоприятным признаком эффективности спленэктомии является хороший, но нестойкий эффект терапии ГКС.
Место спленэктомии в терапии ИАТ в настоящее время является спорным. Многими клиниками спленэктомия по-прежнему используется в качестве второй линии терапии у пациентов, резистентных к терапии ГКС или с ранними рецидивами после ГКС.
Другие авторы предпочитают использовать спленэктомию в качестве третьей и даже четвертой линии после использования мабтеры и иммуноглобулинов.
Спленэктомия выполняется при уровне тромбоцитов 30x10*9/л и выше.
Для пациентов с более низкими показателями требуется терапия ГКС (преднизолон 1-2 мг/кг/день или дексаметазон 40 мг/ день х 4 дня) или в/в иммуноглобулином.
В некоторых случаях необходима заместительная терапия тромбоцитарной взвесью или свежезамороженной плазмой во время операции.
При спленэктомии подъем уровня тромбоцитов отмечается практически сразу после наложения лигатуры на сосуды селезенки, а в первые дни после спленэктомии часто наблюдается тромбоцитоз, который является прогностически благоприятным признаком.
Иммуноглобулины.
В некоторых странах иммуноглобулины в сочетании с ГКС применяются в качестве первой линии терапии.
Показано также использование иммуноглобулинов в качестве второй линии.
В/в иммуноглобулины эффективны у 75% пациентов, к сожалению, эффект монотерапии иммуноглобулинами у большинства больных не превышает 3-4 нед, в связи с чем основным показанием к данной терапии является необходимость быстрого увеличения уровня тромбоцитов перед планируемыми операциями.
Ритуксимаб (мабтера) - МКА к антигену В-лимфоцитов CD20, в настоящее время все чаще используется в качестве второй или третьей линии до спленэктомии: 375 мг/м2 в/в капелъно 1 раз в нел до 4 инфузий.
Терапия пациентов с рецидивами ИАТ после спленэктомии или при наличии противопоказаний (отказе) к спленэктомии включает:
1. Высокие дозы ГКС
А. Дексаметазон 40 мг х 4 дня перорально каждые 28 дней х 6 курсов. Б. Метилпреднизолон 30 мг/кг/день в/в х 3 дня с последующим снижением дозы до 20 мг/кг/день в течение 4-х дней; 5 мг/кг/день х 1 нед; 2 мг/кг/день х 1 нед; 1 мг/кг/день х 1 нед.
Уровень тромбоцитов увеличивается на 3-5 день у всех пациентов, однако длительность эффекта не превышает нескольких недель и сравнима с иммуноглобулинами.
Рекомендуется для быстрого транзиторного повышения уровня тромбоцитов.
2. Высокие дозы в/в иммуноглобулинов: 1 г/кг в день х 2 дня, часто в сочетании с ГКС.
Внутривенный анти-D иммуноглобулин показан только Rh+ пациентам и повышает уровень тромбоцитов у 79-90% взрослых больных.
3. Алкалоиды барвинка розового (винкристин, винбластин).
Винкристин 1 мг в/в 1 раз в нед х 4-6 нед.
Винбластин 5-10 мг в/в еженедельно х 4-6 нед.
4. Даназол 200 мг х 2-4 раза в день не менее 2 мес.
Ответ наблюдается у 60% пациентов.
При постоянном приеме более года ремиссии сохраняются даже после отмены препарата.
При применении в течение 6 мес и менее наблюдаются частые рецидивы.
5. Иммуносупрессанты: азатиоприн 2 мг/кг (максимум 150 мг/день) или циклофосфамид по 200-400 мг/сут в курсовой дозе 6-8 г.
Циклоспорин А; дапсон - 75- 100 мг/день перорально, ответ наблюдается у 50% больных.
6. Интерферон-а.
7. Ритуксимаб (мабтера) МКА к CD20.
8. Кампас (campath-lH) МКА к CD 56.
9. Селл-септ (Mecophenolate mofetil).
Возможно также проведение иммуноадсорбции и ллазмофереза.
Симптоматическое лечение геморрагического диатеза включает в основном местные средства: гемостатическую губку, криотерапию, электрокоагуляцию, тампоны с е-аминокапроновой кислотой.
В ряде случаев можно использовать препараты, улучшающие агрегашдатромбоцитов, - этамзилат или дицинон.
Трансфузию тромбоцитной массы необходимо проводить только по строгим показаниям, таким как угроза кровоизлияния в головной мозг или тяжелое некупируемое кровотечение.
Необходимо использовать высококачественную (максимально очищенную от остальных клеточных элементов периферической крови) тромбоцитарную массу, полученную методом аппаратного тромбоцитафереза от минимального числа доноров.
Прогноз.
При адекватной терапии прогноз больных с ИАТ благоприятный. Летальность составляет около 10%.
Основная причина гибели больных - кровоизлияние в головной мозг.
Профилактика. Эффективной профилактики ИАТ не существует.
Риск развития ИАТ как следствия приема медикаментов можно снизить рациональным использованием лекарств, у которых известно такое побочное действие, как ИАТ.
Характеристика вещества Ритуксимаб
Представляет собой синтетические (генно-инженерные) химерные моноклональные антитела мыши/человека, обладающие специфичностью к CD20 антигену, обнаруживаемому на поверхности нормальных и малигнизированных В-лимфоцитов. По структуре ритуксимаб относится к иммуноглобулинам класса G 1 (IgG 1 каппа), его молекула содержит мышиные вариабельные фрагменты легких и тяжелых цепей и человеческий постоянный сегмент. Ритуксимаб состоит из 2 тяжелых цепей из 451 аминокислот и 2 легких цепей из 213 аминокислот и имеет молекулярную массу примерно 145 кД. Аффинность ритуксимаба к CD20 антигену примерно 8 нМ. Химерные анти-CD20 антитела продуцируются находящимися в питательной среде клетками млекопитающих (культура клеток китайского хомячка), в которые был внедрен полученный путем генной инженерии химерный ген.
Фармакология
Фармакологическое действие - противоопухолевое .Ритуксимаб специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20 (гидрофобный белок с молекулярной массой 35 кД). Этот антиген локализуется на поверхности пре-В-лимфоцитов и зрелых B-лимфоцитов, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-B-клетках, нормальных плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. Этот антиген экспрессируется более чем в 90% В-клеточных неходжкинских лимфом. CD20 антиген регулирует все стадии созревания В-лимфоцитов, начиная с ранних стадий, а также функционирует как регулятор транспорта ионов кальция через клеточную мембрану. После связывания с антителом молекула CD20 не сбрасывается с клеточной поверхности во внеклеточное пространство и не интернализуется, CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена.
Механизм антинеопластического действия: Fab-фрагмент ритуксимаба связывается с CD20-антигеном на лимфоцитах и при участии Fc-домена инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток (показано in vitro ). Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплементзависимую цитотоксичность (КЗЦТ) и антителозависимую клеточноопосредованную цитотоксичность (АЗЦТ). Показано также, что ритуксимаб индуцирует апоптоз в клетках линии DHL-4 человеческой В-клеточной лимфомы.
Ритуксимаб связывается с лимфоидными клетками тимуса, белой пульпы селезенки и большинством В-лимфоцитов периферической крови и лимфатических узлов.
Медиана числа B-клеток в периферической крови после первого введения ритуксимаба снижается до уровня ниже нормы, а через 6-9 мес начинает восстанавливаться, возвращаясь к норме к 12 мес после завершения терапии.
Человеческие антихимерные антитела были обнаружены у 4 из 356 пациентов (примерно 1% больных), у 3 пациентов наблюдался объективный клинический ответ.
Фармакокинетика
У пациентов, получавших путем в/в инфузии однократные дозы ритуксимаба 10, 50, 100, 250 или 500 мг/м 2 , сывороточные уровни и T 1/2 ритуксимаба возрастали пропорционально дозе. У 14 пациентов при в/в инфузии в дозе 375 мг/м 2 , получавших терапию в течение 4 нед , после первой инфузии средний T 1/2 из сыворотки составил 76,3 ч (в диапазоне 31,5-152,6 ч), после четвертой инфузии — 205,8 ч (в диапазоне 83,9-407,0 ч). Широкий диапазон времени полужизни может отражать вариабельность опухолевой массы у разных пациентов и изменения в популяции CD20-позитивных (нормальные и малигнизированные) В-клеток после повторных введений. При введении ритуксимаба в дозе 375 мг/м 2 в виде в/в инфузии с недельным интервалом 203 пациентам среднее значение С max после четвертого введения составляло 486 мкг/мл (в диапазоне 77,5-996,6 мкг/мл). Сывороточные уровни ритуксимаба отрицательно коррелировали с величиной опухолевой нагрузки. Медиана сывороточного уровня в равновесном состоянии была выше у респондеров по сравнению с нонреспондерами, однако не было найдено различий в скорости элиминации (измерение сывороточного T 1/2 ). Ритуксимаб способен к кумуляции, обнаруживается в организме в течение 3-6 мес после окончания лечения.
Клинические исследования
В исследования были включены больные (N=296) c рецидивирующей или резистентной к терапии B-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной. Режимы дозирования были различными: больные получали ритуксимаб в дозе 375 мг/м 2 в виде в/в инфузий, проводимых с интервалом в одну неделю, — 4 инфузии (N=166), либо 8 (N=37). Клинически эти исследования также различались, как первоначальное лечение, первоначальное лечение при большой опухолевой массе, повторное лечение.
Начальная терапия, 4 еженедельных введения. В мультицентровом открытом исследовании при проведении 4 инфузий ритуксимаба (N=166), критериями исключения из которого были большие опухоли (более 10 см) или число лимфоцитов периферической крови более 5000 клеток/мкл. Суммарная частота ремиссии составила 48%, полной ремиссии — 6%, частичной ремиссии — 42%. Медиана времени до начала ответа на терапию была 50 дней и медиана времени до прогрессирования заболевания у больных, отвечающих на терапию, равнялась 11,2 мес (диапазон от 1,9 до 42,1+, «+» означает текущий ответ). Связанные с заболеванием признаки и симптомы (включая В-симптомы) присутствовали у 23% (39/166) пациентов в начале исследования и исчезали у 64% (25/39) из этих пациентов.
Многовариантный анализ показал, что суммарная частота ремиссии у пациентов с гистологическими подтипами опухоли B, C и D (по классификации IWF — International Working Formulation) была выше, чем с подтипом A (58 и 12% соответственно); у больных с наибольшим опухолевым очагом диаметром менее 5 см — выше, чем с очагом диаметром более 7 см (53 и 38%) и у больных с химиочувствительным рецидивом — выше, чем с химиоустойчивым (определяемым как продолжительность ремиссии менее 3 мес) (53 и 36% соответственно). Суммарная частота ремиссии у пациентов, ранее перенесших аутологическую пересадку костного мозга, достигала 78% (18/23). Такие факторы, как возраст ≥60 лет, экстранодальная локализация поражений, предшествующая терапия антрациклинами и поражение костного мозга, не коррелировали с более низкой частотой ремиссии.
Начальная терапия, 8 еженедельных введений. В мультицентровом исследовании, аналогичном предыдущему, при проведении 8 инфузий ритуксимаба (N=37), суммарная частота ремиссии составила 57%, полной ремиссии — 14%, частичной ремиссии — 43%, медиана времени до прогрессирования заболевания у больных, отвечающих на терапию — 13,4 мес (диапазон от 2,5 до 36,5+).
Эффективность терапии у пациентов с большой (более 10 см в диаметре) опухолевой массой (N=39) несколько ниже (суммарная частота ремиссии — 36%), при повторном лечении (N=60) она также несколько ниже (38%).
Применение у пациентов пожилого возраста. При проведении клинических испытаний 24% больных были в возрасте от 65 до 75 лет, 5% — от 75 лет и старше. Значимых различий в продолжительности времени ответа на терапию и частоте и выраженности побочных эффектов у пожилых людей по сравнению с этими же параметрами в возрастной группе пациентов до 65 лет не обнаружено.
Применение вещества Ритуксимаб
B-клеточные неходжкинские лимфомы (рецидивирующие или химиоустойчивые, низкой степени злокачественности или фолликулярные) у взрослых.
Противопоказания
Гиперчувствительность к ритуксимабу или к белкам мыши.
Ограничения к применению
Высокая опухолевая нагрузка (размеры очагов более 10 см), опухолевая инфильтрация легких, легочная недостаточность в анамнезе, сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия, аритмия), нейтропения (менее 1500 клеток/мкл), тромбоцитопения (менее 75000 клеток/мкл), детский возраст (безопасность и эффективность применения у детей не установлены).
Применение при беременности и кормлении грудью
Назначать беременным женщинам можно лишь в том случае, если преимущества терапии превышают потенциальный риск для плода. Не проводилось длительных исследований на животных для установления потенциальной канцерогенности, мутагенности, влияния на фертильность, не изучалось токсическое действие ритуксимаба на репродуктивную систему животных. Может ли ритуксимаб оказывать повреждающее действие на плод при назначении беременным женщинам и влияет ли на способность к деторождению, неизвестно. Известно, что иммуноглобулины класса IgG проходят через плацентарный барьер, поэтому ритуксимаб может вызвать истощение пула B-клеток у плода. Во время и в течение 12 месяцев после окончания лечения ритуксимабом женщинам детородного возраста необходимо использовать эффективные методы контрацепции.
Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком у женщин. Однако с учетом того, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, в грудное молоко попадают, ритуксимаб не следует назначать кормящим матерям.
Побочные действия вещества Ритуксимаб
Фатальные инфузионные реакции. Имеются сообщения о летальных исходах в течение 24 ч после инфузии ритуксимаба. Эти летальные случаи были следствием развития комплекса инфузионных реакций, включая гипоксию, инфильтрацию легких, острый респираторный дистресс-синдром, инфаркт миокарда, фибрилляцию желудочков или кардиогенный шок. Примерно 80% фатальных инфузионных реакций наблюдались в течение первой инфузии (см. «Инфузионные реакции » и «Меры предосторожности»).
Синдром лизиса опухоли. Сообщалось об острой почечной недостаточности, развившейся при лечении ритуксимабом и требующей проведения диализа, имеются летальные случаи (см. «Осложнения со стороны почек » и «Меры предосторожности»).
Ритуксимаб вызывает быстрый лизис доброкачественных и злокачественных CD20-положительных клеток. Описано появление симптомов, характерных для синдрома лизиса опухоли (острая почечная недостаточность, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперурикемия, гиперфосфатемия), в течение 12-24 ч после первой инфузии ритуксимаба.
Осложнения со стороны почек. Введение ритуксимаба иногда сопровождалось тяжелой почечной токсичностью, включая острую почечную недостаточность с необходимостью проведения диализа и в нескольких случаях повлекшую за собой летальный исход. Частота развития почечной токсичности была выше у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов и при высокой опухолевой нагрузке (см. Синдром лизиса опухоли ), а также у пациентов, которым при проведении клинических испытаний одновременно назначали цисплатин. Комбинация цисплатина с ритуксимабом не является рекомендованной. В случае использования такой комбинации необходима чрезвычайная осторожность и тщательное наблюдение за пациентами для своевременного выявления повышения уровня сывороточного креатинина или олигурии.
Тяжелые реакции со стороны слизистых оболочек и кожи. Описаны выраженные реакции, иногда сопровождавшиеся смертью, в связи с лечением ритуксимабом (см. «Меры предосторожности»). Эти реакции включают паранеопластическую пузырчатку (редко встречающееся заболевание, которое проявляется у пациентов со злокачественными новообразованиями), синдром Стивенса-Джонсона, лихеноидный дерматит, везикулезно-буллезный дерматит, токсический эпидермальный некролиз. Начало проявления этих реакций в отмеченных случаях варьировало от 1 до 13 нед после введения ритуксимаба. Пациенты с тяжелыми кожными реакциями не должны получать когда-либо в дальнейшем инфузии ритуксимаба (безопасность повторного введения ритуксимаба у этой группы пациентов не оценивали).
Большинство серьезных побочных реакций, вызванных ритуксимабом, включает: инфузионные реакции, синдром лизиса опухоли, реакции со стороны слизистых оболочек и кожи, реакции гиперчувствительности, сердечные аритмии, стенокардию, почечную недостаточность. Наиболее часто встречаются инфузионные реакции и лимфопения.
Монотерапия ритуксимабом
В таблице 1 представлены данные о побочных эффектах, которые наблюдались у пациентов, получавших ритуксимаб в качестве монотерапии (N=356), при проведении нерандомизированных несравнительных исследований. Большинство пациентов получали ритуксимаб в дозе 375 мг/м 2 1 раз в неделю в течение 4 недель. В числе этих пациентов у 39 были большие опухоли (величина ≥10 см) и 60 пациентов, которые получили более 1 курса терапии ритуксимабом. Побочные эффекты наибольшей выраженности объединены в графе как «3 и 4 степень тяжести» в соответствии с National Cancer Institute Common Toxicity Criteria.
Данные о побочных эффектах, полученные при проведении клинических испытаний, не могут быть использованы напрямую для сравнения с результатами других клинических исследований (т.к. разные исследования проводятся с различным набором условий), а также для прогнозирования возникновения побочных эффектов в обычной медицинской практике, поскольку состояние пациентов и другие факторы могут отличаться от тех, которые превалировали в клинических испытаниях. Однако информация о побочных эффектах, наблюдавшихся при проведении клинических испытаний, может дать представление об относительном вкладе самого вещества и других факторов в развитие неблагоприятных эффектов при применении ЛС в популяции.
В таблице указаны неблагоприятные эффекты, отмеченные при проведении клинических испытаний не менее чем у 5% пациентов за период 12 мес после терапии ритуксимабом.
Таблица 1
Побочные явления, наблюдавшиеся в клинических испытаниях при терапии ритуксимабом
| Системы организма/Побочные эффекты | Частота нежелательных явлений | |
| Любая степень тяжести (%) | 3 и 4 степень тяжести (%) | |
| Любой побочный эффект | 99 | 57 |
| Организм в целом | 86 | 10 |
| Лихорадка | 53 | 1 |
| Озноб | 33 | 3 |
| Инфекция | 31 | 4 |
| Астения | 26 | 1 |
| Головная боль | 19 | 1 |
| Абдоминальная боль | 14 | 1 |
| Боль | 12 | 1 |
| Боль в спине | 10 | 1 |
| Раздражение глотки | 9 | 0 |
| Приливы крови к лицу | 5 | 0 |
| Сердечно-сосудистая система | 25 | 3 |
| Гипотензия | 10 | 1 |
| Гипертензия | 6 | 1 |
| Пищеварительная система | 37 | 2 |
| Тошнота | 23 | 1 |
| Диарея | 10 | 1 |
| Запор | 3 | 1 |
| Рвота | 10 | 1 |
| Кроветворение | 67 | 48 |
| Лимфопения | 48 | 40 |
| Лейкопения | 14 | 4 |
| Нейтропения | 14 | 6 |
| Тромбоцитопения | 12 | 2 |
| Анемия | 8 | 3 |
| Прочие | 38 | 3 |
| Ангиоэдема | 11 | 1 |
| Гипергликемия | 9 | 1 |
| Периферический отек | 8 | 0 |
| Повышение активности ЛДГ | 7 | 0 |
| Гриппоподобные симптомы | 5 | 4 |
| Скелетно-мышечная система | 26 | 3 |
| Миалгия | 10 | 1 |
| Артралгия | 10 | 1 |
| Нервная система | 32 | 1 |
| Головокружение | 10 | 1 |
| Тревога | 5 | 1 |
| Респираторная система | 38 | 4 |
| Усиление кашля | 13 | 1 |
| Ринит | 12 | 1 |
| Бронхоспазм | 8 | 1 |
| Диспноэ | 7 | 1 |
| Синусит | 6 | 0 |
| Кожа и ее придатки | 44 | 2 |
| Ночной пот | 15 | 1 |
| Сыпь | 15 | 1 |
| Зуд | 14 | 1 |
| Крапивница | 8 | 1 |
Факторы риска, имеющие связь с повышением частоты побочных явлений. Введение 8 доз ритуксимаба 1 раз в неделю приводило к увеличению частоты побочных реакций 3 и 4 степени тяжести до 70% (в сравнении с 57% при введении 4 доз). Частота побочных реакций 3 и 4 степени тяжести была сходной у пациентов, повторно получающих ритуксимаб, по сравнению с начальным лечением (58 и 57% соответственно).
У больных c высокой опухолевой нагрузкой (размеры одиночных очагов ≥10 см в диаметре) (N=39) по сравнению с пациентами с размерами очагов <10 см (N=195) была повышена частота следующих клинически выраженных побочных реакций — абдоминальная боль, анемия, диспноэ, гипотензия, нейтропения.
Инфузионные реакции (см. также Фатальные инфузионные реакции и «Меры предосторожности»). У большинства больных в ходе первой инфузии отмечается инфузионный симптомокомплекс от легкой до умеренной степени выраженности, заключающийся в появлении лихорадки и озноба/дрожи. Другими часто наблюдающимися инфузионными симптомами являются тошнота, зуд, ангионевротический отек, астения, гипотензия, головная боль, бронхоспазм, раздражение в горле, ринит, крапивница, сыпь, рвота, миалгия, головокружение, гипертензия. Как правило, эти реакции возникают в пределах 30-120 мин после начала первой инфузии и исчезают после замедления или прерывания введения препарата и проведения поддерживающих мероприятий (в т.ч. в/в введений физиологического раствора, дифенгидрамина и парацетамола). При анализе данных введения ритуксимаба 356 пациентам, получавшим еженедельно 1 инфузию в течение 4 (N=319) или 8 (N=37) недель, частота подобных реакций была наибольшей при первой инфузии и составляла 77%, а при каждой последующей инфузии она снижалась: до 30% (4-я инфузия) и 14% (8-я инфузия).
Инфекционные осложнения. Ритуксимаб приводит к истощению пула B-клеток у 70-80% больных и уменьшению уровней иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов; лимфопения с медианой продолжительности 14 дней (диапазон от 1 до 588 дней). Частота инфекций составила 31%: 19% — бактериальные инфекции, 10% — вирусные, 1% — грибковые, 6% — неизвестной этиологии (эти процентные величины не следует складывать, т.к. у отдельно взятого пациента может быть зафиксировано более одного типа инфекции). Серьезные случаи (3-й и 4-й степени тяжести), включая сепсис, отмечались у 2% пациентов.
Гематологические нежелательные явления. В ходе клинических испытаний у пациентов, леченных ритуксимабом, в 48% случаев развивалась цитопения, в т.ч. лимфопения (40%), нейтропения (6%), лейкопения (4%), анемия (3%), тромбоцитопения (2%). Медиана продолжительности лимфопении составила 14 дней (диапазон от 1 до 588 дней), нейтропении — 13 дней (диапазон от 2 до 116 дней). После лечения ритуксимабом описан 1 случай транзиторной апластической анемии (аплазия только эритроцитарного ростка) и 2 случая гемолитической анемии.
Кроме того, имеется ограниченное число постмаркетинговых сообщений о пролонгированной панцитопении, гипоплазии костного мозга и поздней нейтропении (определяемой как встречающаяся спустя 40 дней после последней инъекции ритуксимаба) у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями.
Сердечно-сосудистые нежелательные явления. Сердечно-сосудистые реакции 3-й и 4-й степени тяжести включают гипотензию. Описаны редкие, фатальные случаи сердечной недостаточности с развитием симптоматики спустя недели после начала лечения ритуксимабом.
Инфузия должна быть прекращена в случае развития серьезной, угрожающей жизни аритмии. Пациентам, у которых развилась клинически выраженная аритмия, следует провести сердечный мониторинг во время и после следующих инфузий ритуксимаба. У пациентов с предшествующими сердечными нарушениями, включая аритмию и стенокардию, возможно проявление этой симптоматики во время терапии ритуксимабом, поэтому следует проводить у них мониторинг на протяжении всего периода инфузии и немедленно после нее.
Легочная симптоматика. В клинических испытаниях легочные нежелательные явления наблюдались у 135 пациентов (38%). Наиболее общие побочные эффекты со стороны респираторной системы включали: усиление кашля, ринит, бронхоспазм, диспноэ, синусит. Как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговых наблюдениях имелось ограниченное число сообщений об облитерирующем бронхиолите, наличествующем вплоть до 6 мес после инфузии ритуксимаба, и ограниченное число сообщений о пневмоните (включая интерстициальный пневмонит), присутствующем вплоть до 3 мес после инфузии ритуксимаба (некоторые из перечисленных легочных осложнений имели летальный исход). Безопасность возобновления или продолжения введения ритуксимаба у пациентов с пневмонитом или облитерирующим бронхиолитом неизвестна.
Реактивация гепатита В. Сообщалось о реактивации вируса гепатита В с развитием фульминантного гепатита, печеночной недостаточности и смерти у нескольких пациентов с гематологической злокачественностью, получавших терапию ритуксимабом. Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией. Медиана времени до диагностирования гепатита была примерно 4 мес после начала инъекций ритуксимаба и примерно 1 мес после последней дозы.
Пациентов с высоким риском инфицирования вирусом гепатита В следует обследовать до начала лечения ритуксимабом для выявления вируса. Носители вируса гепатита В должны быть тщательно обследованы на предмет выявления признаков активной инфекции и симптомов гепатита во время терапии ритуксимабом и через несколько месяцев после нее. В случае развития у пациента вирусного гепатита ритуксимаб и любая сопутствующая химиотерапия должны быть отменены и назначено соответствующее лечение, в т.ч начальная противовирусная терапия. Недостаточно данных, показывающих безопасность возобновления лечения ритуксимабом пациентов, у которых развился гепатит вследствие реактивации вируса гепатита В.
Иммунные/аутоиммунные нежелательные реакции. Сообщалось о таких реакциях, как увеит, зрительный неврит у пациентов с системным васкулитом, плеврит у пациентов с волчаночноподобным синдромом, сывороточная болезнь с полиартикулярным артритом и васкулит с сыпью.
Менее общие наблюдавшиеся побочные эффекты. В клинических испытаниях менее 5% и более 1% наблюдаемых пациентов имели следующие побочные эффекты (причинная связь с назначением ритуксимаба не установлена) — ажитация, анорексия, артрит, конъюнктивит, депрессия, диспепсия, эдема, гиперкинезия, гипертензия, гипестезия, гипогликемия, боль в месте инъекции, инсомния, нарушение слезоотделения, недомогание, раздражительность, неврит, нейропатия, парестезия, сонливость, вертиго, понижение массы тела.
Актуализация информации
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия
[Обновлено 06.08.2013 ]
Взаимодействие
При введении других моноклональных антител с диагностической целью больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, у них могут развиться аллергические реакции или реакции гиперчувствительности.
При назначении с циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином, преднизолоном — повышения частоты возникновения токсических эффектов не отмечалось. ЛС , угнетающие костномозговое кроветворение, увеличивают риск миелосупрессии.
Передозировка
Случаев передозировки в клинических исследованиях у человека не наблюдалось. Однако разовые дозы свыше 500 мг/м 2 не изучались.
Пути введения
Меры предосторожности вещества Ритуксимаб
Инфузии возможны только в условиях стационара под тщательным наблюдением онколога или гематолога, имеющего опыт подобного лечения, при этом наготове должно быть все необходимое для проведения реанимационных мероприятий в полном объеме. В связи с опасностью развития гипотензии рекомендуется отмена антигипертензивных препаратов за 12 ч до начала и на протяжении всего времени инфузии. Следует строго соблюдать режимы инфузии, недопустимо в/в струйное введение или введение в виде болюса.
Для предотвращения развития «синдрома высвобождения цитокинов» за 30-60 мин до каждой процедуры необходима премедикация: обезболивающее/жаропонижающее (например парацетамол) и антигистаминное (дифенгидрамин и др.) средство, а при повышенном риске аллергических реакций — кортикостероиды. Легкие или умеренно выраженные реакции могут быть устранены уменьшением скорости введения, которую можно вновь увеличить после исчезновения симптоматики. В большинстве случаев у больных с побочными реакциями, не угрожавшими жизни, курс лечения ритуксимабом удалось полностью завершить.
Синдром лизиса опухоли. Отдельные случаи фатальных исходов наблюдались в связи с развитием этого синдрома у больных, получавших ритуксимаб. Риск развития синдрома выше у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов (≥25000 клеток/мм 2 ) или при высокой опухолевой нагрузке. Больным группы риска по синдрому лизиса опухоли необходимо проводить профилактические мероприятия (тщательное наблюдение, проведение соответствующего лабораторного мониторинга, в т.ч. мониторинга функции почек и электролитного баланса, при развитии симптомов быстрого лизиса опухоли — проведение соответствующей медикаментозной терапии, коррекция электролитных нарушений, диализ). В ограниченном числе случаев после полного купирования симптомов терапию ритуксимабом продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.
Следует соблюдать осторожность (при первом введении — меньшая скорость инфузии, тщательное наблюдение) у больных с размерами одиночных опухолевых очагов более 10 см в диаметре или с числом циркулирующих злокачественных клеток ≥25000 клеток/мм 3 в связи с повышенной частотой тяжелых побочных реакций. Из-за высокого риска «синдрома высвобождения цитокинов» больным с анамнестическими указаниями на легочную недостаточность и с опухолевой инфильтрацией легких назначение возможно в условиях тщательного наблюдения и только при неэффективности других методов лечения. При развитии «синдрома высвобождения цитокинов» инфузию следует немедленно прекратить и начать интенсивную симптоматическую терапию.
С осторожностью назначают больным с нейтропенией (менее 1500 клеток в 1 мкл) и тромбоцитопенией (менее 75000 клеток в 1 мкл); на протяжении курса необходим регулярный контроль клеточного состава периферической крови.
Иммунизация. Безопасность проведения иммунизации любой вакциной, особенно живыми вирусными вакцинами, после лечения ритуксимабом не оценивалась. Способность давать первичную или анамнестическую гуморальную реакцию на любую вакцину также не изучалась.
Взаимодействия с другими действующими веществами
Торговые названия
| Название | Значение Индекса Вышковского ® |
| 0.0181 | |
| 0.0128 | |
| 0.0036 | |
| 0.0033 |
ОКТЯБРЬ - ДЕКАБРЬ 2008
О Н КОгематология
Ритуксимаб (Мабтера) в сочетании с дексаметазоном в терапии хронической идиопатической тромбоцитопении
М. А.Волкова
По материалам доклада на пресс-конференции и пленарном заседании Американского общества гематологов 7 декабря 2008 г., Сан-Франциско
В последние годы появились сообщения о применении ритуксимаба (Мабтера, анти-С020-антитела) в терапии аутоиммунной анемии и тромбоцитопении. Чаще всего эти сообщения касались аутоиммунных осложнений при хроническом лимфолейкозе, реже Мабтера использовалась в терапии аутоиммунных осложнений при лимфомах, иногда - при красной волчанке и других ревматоидных заболеваниях. Имеются отдельные сообщения об успешном лечении анти-С020-антителами хронической тромбоцитопенической пурпуры у детей. Все публикации до сих пор ограничивались данными о нескольких больных.
На 50-м конгрессе Американского гематологического общества в Сан-Франциско впервые были доложены результаты сравнительного рандомизированного исследования применения дексаметазона или дексаметазона в сочетании с мабтерой у большой группы взрослых больных, страдающих идиопатической тромбоцитопенической пурпурой. Исследование было инициировано компанией «Рош». До сих пор в США Мабтера не зарегистрирована для терапии аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуры.
Доклад руководителя исследования д-ра Francesco Zaja (г. Удина, Италия) вызвал огромный интерес. Доклад был представлен дважды: 6 декабря 2008 г. на пресс-конференции и 7 декабря 2008 г. на пленарном заседании конгресса, и оба раза зал с трудом вместил всех желающих услышать сообщение.
В исследование был включен 101 больной с аутоиммунной идиопатической тромбоцитопенической пурпурой с длительно сохраняющимся числом тромбоцитов, не превышающим 20 х 109/л. Из общего числа больных 52 были рандомизированы для лечения дексаметазоном, 49 - дексаметазоном в сочетании с Мабтерой. Все больные получали дексаметазон внутрь в дозе 40 мг в сутки в течение 4 дней. Больные, рандомизированные для получения комбинированной терапии, помимо указанной дозы дексаметазона получали Мабтеру в дозе 375 мг/м2 1 раз в неделю в течение 4 нед. (7, 14, 21 и 28-й дни). Устойчивым эффектом считалось увеличение количества тромбоцитов не менее чем до 50 х 109/л в течение месяца и сохранение этого эффекта на протяжении не менее 6 мес. после прекращения лечения. Ко времени доклада результаты после 6 мес. оценены у 26 больных, получивших комбинированную терапию, и у 38 - только дексаметазон. Устойчивый эффект достигнут у 22 (85 %) из 26 больных в группе, получавшей комбинированную терапию, и у 15 (39 %) из 38 больных в группе, получавшей только дексаметазон (р < 0,001). При этом число тромбоцитов более 100 х 109/л устойчиво сохранялось у 37 % больных, получавших дексаметазон, и у 77 % - дексаметазон в сочетании с Мабтерой (р < 0,001).
Больные из группы, получавшей только дексаметазон, при отсутствии эффекта в течение 30 дней от начала терапии (число тромбоцитов оставалось на уровне не более 20 х 109/л) получали Мабтеру в такой
же дозе, как и пациенты из группы комбинированной терапии. После присоединения Мабтеры у 59 % этих больных достигнуто устойчивое повышение числа тромбоцитов до уровня более 50 х 109/л.
Авторы намеревались включить в исследование 198 больных, но прекратили набор после включения 101 больного, поскольку анализ результатов лечения первых 50 больных показал 52%-ю разницу между группами в пользу комбинированной терапии. Не было выявлено каких-либо признаков, позволяющих предсказать эффект указанного лечения. Концентрация Мабтеры в крови у больных, получавших комбинированную терапию, не коррелировала со степенью достигаемого эффекта.
Д-р Zaja подчеркнул, что комбинированная терапия должна быть применена до или (чаще) вместо спленэктомии, особенно у больных, имеющих большой риск послеоперационных осложнений. Исследовательская группа намеревается в дальнейшем оценить эффективность меньшей дозы Мабтеры - 100 мг/м2.
Председатель пресс-конференции профессор медицины университета Сан-Диего д-р Kaushansky и председатель пленарного заседания профессор медицины университета Оклахомы д-р James George подчеркивали в своих выступлениях важность проведенного исследования. Иммунная тромбоцитопеническая пурпура встречается с частотой 7 случаев на 100 000 населения и ранее почти не была предметом рандомизированных исследований. Длительное и повторное применение кортикостероидов из-за обычно неустойчивого эффекта приводит к тому, что многие больные считают побочные действия такого лечения хуже и тяжелее проявлений самой болезни. Поэтому достижение стойкого эффекта у большинства больных при включении Мабтеры в терапию является важным результатом в лечении этого недуга.
РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2015
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (D69.3)
Онкогематология
Общая информация
Краткое описание
Рекомендовано
Экспертным советом
РГП на ПХВ «Республиканский центр
развития здравоохранения»
Министерства здравоохранения
и социального развития
Республики Казахстан
от «9» июля 2015 года
Протокол № 6
Определение: Иммунная тромбоцитопения - аутоиммунное заболевание, вызываемое одним или более антитромбоцитарными антителами, обычно воздействующими на мембранных гликопротеиновых комплексах IIb/IIIa и/или GPIb/IX, что приводит к разрушению тромбоцитов клетками системы фагоцитирующих мононуклеаров, проявляющееся геморрагическим синдромом .
Название протокола: Иммунная тромбоцитопения у взрослых
Код протокола:
Код МКБ -10:
D69.3 - иммунная тромбоцитопения
Дата разработки протокола: 2015 год.
Сокращения, используемые в протоколе:
* - препараты, закупаемые в рамках разового ввоза;
АГ - артериальная гипертензия;
АД - артериальное давление;
АЛаТ - аланинаминотрансфераза;
АСаТ - аспартатаминотрансфераза;
ВИЧ - вирус иммунодефицита человека;
ГГТП - гаммаглютамилтранспептидаза;
ИТП - иммунная тромбоцитопения;
ИФА - иммуноферментный анализ;
ИФТ - иммунофенотипирование;
КТ - компьютерная томография;
ЛДГ - лактатдегидрогеназа;
МДС - миелодиспластический синдром;
ОАК - общий анализ крови;
ОАМ - общий анализ мочи;
ОМЛ - острый миелобластный лейкоз;
ПНГ - пароксизмальная ночная гемоглобинурия;
ПЦР - полимеразная цепная реакция;
СОЭ - скорость оседания эритроцитов;
УЗДГ - ультразвуковая допплерография;
УЗИ - ультразвуковое исследование;
ФГДС - фиброгастродуоденоскопия;
ЧД - частота дыхания;
ЧСС - частота сердечных сокращений;
ЭКГ - электрокардиография;
ЭхоКГ - эхокардиография;
ЯМРТ - ядерно-магнитная резонансная томография;
FISH - флюоресцентная in situ гибридизация;
HLA - система лейкоцитарных антигенов человека.
Пользователи протокола: терапевты, врачи общей практики, онкологи, гематологи.
Шкала уровней доказательности.
| Уровень доказательность | Характеристика исследований, которые легли в основу рекомендаций |
| А | Высококачественный мета-анализ, систематический обзор рандомизированных клинических исследований (РКИ) или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической, ошибки результаты, которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. |
| В | Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых, могут быть распространены на соответствующую популяцию. |
| С | Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+), результаты которых, могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых, не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию. |
| D | Описание серии случаев или |
| Неконтролируемое исследование или | |
| Мнение экспертов |
Классификация
Клиническая классификация:
Классификация AmericanSocietyofHematology , 2013 .
Разделение иммунной тромбоцитопении:
· впервые диагностированные (до 3 месяцев);
· персистирующие (3-12 месяцев);
· хронические (после 12 месяцев).
Разделение иммунной тромбоцитопении, предложенное IWG не было формально валидизировано и не рекомендуется для использования и выбора тактики лечения.
Резистентная ИТП к терапии кортикостероидами - отсутствие ответа через 3 недели терапии кортикостероидами (преднизолон 0,5-2 мг/кг/сут).
Рефрактерная ИТП - отсутствие ответа (тромбоциты менее 30х10 9 /л) после проведения спленэктомии.
Диагностика
Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий:
Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
· ОАК (подсчет тромбоцитов, ретикулоцитов в мазке).
Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
· ОАМ;
· коагулограмма;
· антинуклеарный фактор;
· цианокобаламин, фолиевая кислота;
· биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, общий билирубин, прямой билирубин, креатинин, мочевина, АЛаТ, АСаТ, глюкоза, ЛДГ, С-реактивный белок, щелочная фосфотаза);
· ИФА на маркеры ВИЧ;
· ИФА на маркеры вирусов;
· антинуклеарный фактор;
· цитологическое исследование костного мозга;
· ЭКГ;
· ФГДС;
· бак посев на Helicobacterpylori.
Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию:
· ОАК (подсчет тромбоцитов, ретикулоцитов в мазке);
· сывороточное железо, ферритин;
· ИФА на маркеры вирусных гепатитов;
· ИФА на маркеры ВИЧ;
· ИФА на маркеры вирусов герпес - группы;
· ЭКГ;
· группа крови и резус фактор;
· биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, общий билирубин, прямой билирубин, креатинин, мочевина, АЛаТ, АСаТ, глюкоза, ЛДГ, С-реактивный белок);
· УЗИ органов брюшной полости и селезенки;
· УЗИ органов малого таза - для женщин;
· рентгенография органов грудной клетки.
Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:
· ОАК (подсчет тромбоцитов и ретикулоцитов в мазке);
· группа крови и резус фактор;
· прямая проба Кумбса;
· гаптоглобин;
· биохимический анализ крови (белок, альбумин, АЛаТ, АСаТ, билирубин, щелочная фосфатаза, креатинин, мочевина, мочевая кислота, ЛДГ, глюкоза, С - реактивный белок);
· коагулограмма;
· ОАМ;
· ИФА на маркеры вирусных гепатитов (HbsAg);
· ИФА на маркеры вирусных гепатитов HCV;
· ИФА на маркеры на ВИЧ.
Дополнительные диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:
· миелограмма;
· биохимический анализ: ГГТП, электролиты;
· цитологическое исследование биологического материала;
· цианокобаламин, фолиевая кислота
· ИФА на антитромботические антитела;
· иммунограмма;
· гистологическое исследование биоптата (селезенка, лимфоузел, гребень подвздошной кости);
· стандартное цитогенетическое исследование;
· иммунофенотипирование клеток периферической крови;
· антифосфолипидные антитела;
· антитека к нативной и денатурированной ДНК;
· бактериологическое исследование биологического материала;
· ПЦР на вирусные инфекции (вирусные гепатиты, цитомегаловирус, вирус простого герпеса, вирус Эпштейна-Барр, вирус Varicella/Zoster);
· эхокардиография;
· УЗИ органов брюшной полости (печень, селезенка, поджелудочной железа, желчный пузырь, лимфатические узлы, почки), у женщин - малого таза;
· рентгенография органов грудной клетки;
· рентгенография костей и суставов;
· КТ грудного сегмента, брюшного сегмента, головы, малого таза;
· ЯМРТ грудного сегмента, брюшного сегмента, головы, малого таза;
· ФГДС;
· бак посев на Helicobacterpylori;
· УЗДГ сосудов;
· бронхоскопия;
· колоноскопия;
· суточное мониторирования АД;
· суточное мониторирование ЭКГ.
Диагностические мероприятия, проводимые на этапе скорой медицинской помощи:
· сбор жалоб и анамнеза заболевания;
· физикальное обследование.
Диагностические критериипостановки диагноза:
Первичная иммунная тромбоцитопения диагностируется при снижении тромбоцитов менее 100 х 10 9 /л при исключении других причин тромбоцитопении. .
Жалобы на
:
· повышенная кровоточивость из слизистых оболочек;
· геморрагические высыпания в виде петехий и экхимозов на коже;
· слабость;
· бледность;
· утомляемость.
Анамнез
:
следует обратить внимание на:
· носовые, десневые кровотечения;
· меноррагии, метроррагии;
· кровоизлияния в склеру;
· кровоизлияния в головной мозг;
· гематурия;
· кровотечения из ЖКТ (крововая рвота, мелена);
· геморрагические высыпания в виде петехий и экхимозов на коже.
Физикальное обследование [
2
-
4
]:
· геморрагические высыпания - петехии, экхимозы;
· бледность кожных покровов;
· одышка;
· тахикардия.
Лабораторные исследования:
· общий анализ крови:
иммунная тромбоцитопения характеризуется уменьшением количества тромбоцитов в периферической кровивплоть до единичных при нормальном или даже повышенном уровне мегакариоцитов.Морфологические изменения в тромбоцитах: увеличение их размеров, появление малозернистых голубых клеток, также их пойкилоцитоз и уменьшение отростчатых форм тромбоцитов.Анемия при значительных кровотечениях ;
· миелограмма:
увеличение количества мегакариоцитов, отсутствие или малое количество свободно лежащих тромбоцитов, отсутствие других изменений (признаков роста опухоли) в костном мозге;
· коагулограмма:
не характерна гипокоагуляция;
· иммунологическое исследование:
обнаружение в крови антитромбоцитарных тромбоцитоассоцированных(TpA-IgG)антител.
Инструментальные исследования
:
· ФГДС
: обнаружение источника кровотечения, признаки эзофагита, гастрита, бульбита, дуоденита (поверхностный, катаральный, эрозивный, язвенный).
· Бронхоскопия:
обнаружение источника кровотечения.
Показания для консультации узких специалистов:
· врач по рентгенэндоваскулярной диагностике и лечению - установка центрального венозного катетера из периферического доступа (PICC);
· гепатолог- для диагностики и лечения вирусного гепатита;
· гинеколог - беременность, метроррагии, меноррагии, консультация при назначении комбинированных оральных контрацептивов;
· дерматовенеролог - кожный синдром
· инфекционист -подозрение на вирусные инфекции;
· кардиолог -неконтролируемая АГ, хроническаясердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма и проводимости;
· невропатолог острое нарушение мозгового кровообращения, менингит, энцефалит, нейролейкоз;
· нейрохирург-острое нарушение мозгового кровообращения, дислокационный синдром;
· нефролог (эфферентолог) - почечная недостаточность;
· онколог - подозрение на солидные опухоли;
· оториноларинголог - для диагностики и лечения воспалительных заболеваний придаточных пазух носа и среднего уха;
· офтальмолог - нарушения зрения, воспалительные заболевания глаза и придатков;
· проктолог - анальная трещина, парапроктит;
· психиатр -психозы;
· психолог -депрессия, анорексия и т.п.;
· реаниматолог - лечение тяжелого сепсиса, септического шока, синдрома острого легочного повреждения при синдроме дифференцировки и терминальных состояний, установка центральных венозных катетеров.
· ревматолог -синдром Свита;
· торакальный хирург -экссудативный плеврит, пневмоторакс, зигомикоз легких;
· трансфузиолог - для подбора трансфузионных сред при положительном непрямомантиглобулиновом тесте, неэффективности трансфузий, острой массивной кровопотере;
· уролог - инфекционно-воспалительные заболевания мочевыделительной системы;
· фтизиатр - подозрение на туберкулез;
· хирург -хирургические осложнения (инфекционные, геморрагические);
· челюстно-лицевой хирург - инфекционно-воспалительные заболевания зубо-челюстной системы.
Дифференциальный диагноз
Дифференциальный диагноз:
Дифференциальный диагноз при иммунной тромбоцитопении предполагает исключение другихпричин тромбоцитопении.
Включает в себя апластическую анемию, пароксизмальную ночную гемоглобинурию (болезньМаркиафавы -Микели),
волосатоклеточный лейкоз, мегалобластные анемии, миелодиспластический синдром, TAR-синдром,
тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру.
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия.
Для ПНГ характерны гемосидеринурия, гемоглобинурия, повышение уровней билирубина, ЛДГ, снижение либо отсутствие гаптоглобина. Кровоточивость редко наблюдается, типична гиперкоагуляция (активация индукторов агрегации). Исключается при отсутствии ПНГ клона по результатам ИФТ.
Апластическая анемия
в мазках крови тромбоцитопения изолированная часто глубокая до выявления единичных кровяных пластинок. Аспират костного мозга беден ядросодержащими элементами. Снижено суммарное процентное содержание клеточных элементов. В гистологических препаратах трепанобиоптатов подвздошных костей аплазия костного мозга с замещением жировой ткани, исключает ИТП. Содержание железо нормально или повышено.
Миелодиспластические синдромы.
Для МДС характерны признаки диспоэза, избыток бластов в костном мозге, хромосомные аберрации, что исключает ИТП.
Волосатоклеточный лейкоз.
В дебюте заболевания может наблюдаться панцитопения, геморрагический синдром. Результаты проточной цитометрии, иммуногистохимических, гистологических исследовании костного мозга исключает ИТП.
TAR
-синдром.
Характерны отсутствие лучевых костей, врожденная патология мегакариоцитов и тромбоцитов с их гипоплазией и дисфункцией, что приводит в кровотечениям. Дети болеют наиболее часто сопровождается с врожденными аномалиями органов (часто пороки сердца).
Мегалобластные анемии.
Основным методом диагностики является оценка уровня витамина В12 и фолиевой кислоты. Косвенными признаками, характерными для мегалобластных анемий являются повышение среднего содержания гемоглобина в эритроцитах, повышение среднего объема эритроцитов, мегалобластный тип кроветворения по данным миелограммы. В отличие от ИТП при мегалобластных анемиях несмотря на тромбоцитопению отсутствует геморрагический синдром.
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.
Исключается на основании неврологической симптоматики, образованием множественных тромбов, суставного синдрома, часто увеличением печени и селезенки.
Лечение за рубежом
Пройти лечение в Корее, Израиле, Германии, США
Получить консультацию по медтуризму
Лечение
Цели лечения:
Достижение и удержание уровня тромбоцитов, необходимого для поддержания адекватного гемостаза.
Тактика лечения
:
Немедикаментозное лечение:
Режим:
общеохранительный, избегать травм.
Диета:
№ 15.
Медикаментозное лечение
:
Выбор терапии должен обсуждаться с пациентом и учитывать предстоящие оперативные вмешательства, возможное побочное действие лекарственных препаратов и связанное со здоровьем изменения качества жизни.
Лечение впервые диагностированной ИТП:
Лечение пациентов впервые диагностированной ИТП проводится при тромбоцитах менее 30 х 10 9 /л.
Первая линия терапии
К первой линии терапии относят глюкокортикостероиды, Анти-Д иммуноглобулин человеческий и внутривенный белки плазмы человека (уровень доказательности
D
).
Глюкокортикостероиды. Назначение кортикостероидов является стандартным инициальным лечением пациентов с иммунной тромбоцитопенией.
Преднизолон назначается в дозе 0,5-2 мг/кг/сут в/в или внутрь до достижения прироста уровня тромбоцитов более 30-50х10 9 /л и купирования геморрагического синдрома. Это может потребовать от нескольких дней до нескольких недель. Достигнув ответа лечение продолжается в той же дозе и на 22й день преднизолон отменяется одномоментно. Общая продолжительность терапии преднизолоном не должна превышать 3-4 недели. При отсутствии эффекта к концу 3-й недели лечения должен быть обсужден вопрос о выборе терапии второй линии. Продолжительная, в течение более 2х месяцев терапия преднизолоном не рекомендуется (уровень доказательности D ).Назначение преднизолона в виде курса продолжительностью 21 - 28 дней является менее токсичными и предпочтительным в сравнении с пульс-терапией дексаметазоном (4 мг в/в №4) или метилпреднизолоном (500-1000 мг в/в №3). Пульс-терапия может быть использована при отсутствии ответа на стандартные дозы преднизолона. Дозы кортикостероидов, в т.ч. преднизолона не зависят от пути введения и не пересчитываются при переходе с парентерального введения на прием внутрь и наоборот. Продолжительность назначения кортикостероидов не должна превышать четырех недель, в особенности у пациентов без ответа на терапию.
Внутривенный Анти-Д иммуноглобулин человеческий. Может быть использован у резус-позитивных не спленэктомированных пациентов без признаков аутоиммунного гемолиза. Назначается в дозе 75-50 мг/кг в/в с премедикацией парацетамолом и преднизолоном. В большинстве случаев ответ на терапию наблюдается в течение недели после введения. Побочные явления редки, но могут быть достаточно серьезными в виде внутрисосудистого гемолиза, ДВС-синдрома, почечной недостаточности (уровень доказательности D ). .
Внутривенные белки плазмы человека. Внутривенный Иммуноглобулин человека нормальный назначается в дозе 1 г/кг за 1-2 введения в течение 1-2 суток (предпочтительнее) или 0,4 г/кг/сут в течение 5 дней. Эффект терапии нестойкий и продолжительность ответа на внутривенный Иммуноглобулин человека нормальный обычно небольшая. Препарат рекомендуется назначать с целью подготовки к оперативному вмешательству, в т.ч. спленэктомии и в клинических ситуациях, когда требуется быстрый рост числа тромбоцитов (кровоизлияния в жизненноважные органы).
После достижения ответа на терапию внутривенным Иммуноглобулин человека нормальный может проводиться поддерживающая терапия в дозе 0,4 г/кг каждые 3-4 недели (уровень доказательности D ). .
Хирургическое лечение:
У пациентов при отсутствии эффекта на терапию первой линии рекомендуется рассмотреть возможность выполнения спленэктомии (уровень доказательности В ) . В случае наличия противопоказаний к проведению спленэктомии назначается медикаментозная терапия второй линии.Спленэктомия. В отличие от педиатрических пациентов, у которых проведение спленэктомии не планируется ранее 12 месяцев от момента установления диагноза, у взрослых пациентов при отсутствии эффекта на терапию первой линии рекомендуется выполнение спленэктомии. . Лапароскопическая и лапаротомная спленэктомия одинаково эффективны, но восстановление в послеоперационном периоде быстрее после лапароскопической спленэктомии. (уровень доказательности С)
После спленэктомии ответ достигается у 80% пациентов. Около 20% рецидивируют спустя недели, месяцы, годы. При рецидиве необходимо исключить наличие добавочной селезенки. Лишь у 14% спленэктомия оказывается неэффективной.Не рекомендуется дальнейшее лечение пациентов с отсутствием симптомов ИТП после спленэктомии с тромбоцитами более 30 х 10 9 /л (уровень доказательности С ) .
После проведения спленэктомии повышается риск тяжелых инфекций, связанных с Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae. Пациентам назначаются поливалентные пневмококковые, менингококковые, Капсулярный полисахарид Haemophilus influenzaе типа b (PRP) конъюгированного со столбнячным анатоксином (TT)вакцины за 2-4 недели до спленэктомии. У пациентов, получавших в последние 6 месяцев ритуксимаб вакцинация может быть неэффективной. Пациенты после спленэктомии должны быть предупреждены о риске инфекционных осложнений и необходимости при любом фебрильном эпизоде принимать антибиотики из группы пенициллинов или респираторных фторхинолонов (левофлоксацин).
Агонисты рецепторов тромбопоэтина. Агонисты рецепторов тромбопоэтина рекомендуются при рецидиве после спленкэтомии или при наличии противопоказаний к её выполнению. Наиболее доказанный эффект при лечении рефрактерной иммунной тромбоцитопении имеют агонисты тромбопоэтина (уровень доказательности А ) Агонисты рецепторов тромбопоэтина рекомендуются пациентам, с высоким риском кровотечения, которые не ответили на первую линию терапии (ГКС,иммуноглобулины) и не спленэктомированные (уровень доказательности D ) Ритуксимаб. Рекомендуется для пациентов, с высоким риском кровотечения, которые не ответили на первую линию терапии кортикостероидами,иммуноглобулинами или на Спленэктомию (уровень доказательности D ) . Терапия второй линии у взрослых пациентов с иммунной тромбоцитопенией:
| Рекомендуемая тактика лечения | Приблизительная частота достижения эффекта | Приблизительное время достижения эффекта | Токсичность терапии | Длительность стойкого эффекта |
|
Спленэтомия |
Приблизительно 80% пациентов достигают эффекта; две трети пациентов достигают стойкого ответа. | 1-24 дня | Кровоизлияния, перипанкреатические гематомы, поддиафрагмальные абсцессы, раневые инфекции, смерть, пневмококковая инфекция, лихорадка, сепсис, тромбоз | Примерно у двух третей пациентов стойкий ответ без проведения дополнительной терапии сохраняется в течение 5-10 лет. |
| Ритуксимаб 375 мг/м2 еженедельно, 4 введения (более низкие дозы тоже могут быть эффективными)(уровень доказательности D) | 60% пациентов; полный ответ достигают 40% пациентов | 1-24 дня | Очень редко, как правило, после первой инфузии лихорадка, озноб, сыпь, или боль в горле. Более серьезные реакции включают сывороточную болезнь и (очень редко), бронхоспазм, анафилактический шок, тромбоэмболии легочной артерии, тромбоз артерий сетчатки, инфекции и развитие фульминантного гепатита за счёт реактивации гепатита В. В редких случаяхт прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия. | Устойчивый ответ в течение более 3-5 лет в 15% -20% пациентов. |
| Агонисты рецепторов ТПО элтромбопаг 25-75 мг, ежедневно, перорально(уровень доказательности А) | У 70% пациентов достигнут при приёме 50 мг препарата, 81% - при 75мг (уровень тромбоцитов 50 тыс/мкл) | У более 80% пациентов, получавших 50 или 75 мг элтромбопага ежедневно уровень тромбоцитов увеличился к 15 дню. |
Побочные эффекты, встречавшиеся, по крайней мере у 20% больных: головная боль; Серьёзные побочные эффекты, связанные с лечением: фиброз костного мозга, ухудшение тромбоцитопении при прекращении приёма препарата, тромбоз, в 13% нарушения функции печени. |
При постоянном приёме препарата эффект сохраняется до 1,5 лет |
| Агонисты ТПО ромиплазмин 1-10 мг/кг подкожно, 1 раз/неделю(уровень доказательности А) | Повышение уровня тромбоцитов при проведении спленэктомии у 79% пациентов, без проведения спленэтомия - 88%. | 1-4 недели (у пациентов с количеством тромбоцитов <30 тыс/мкл достигалось повышение количества >50 тыс/мкл) | Побочные эффекты, по крайней мере у 20% больных: головная боль, повышенная утомляемость, носовые кровотечения, боль в суставах и ушибы (по аналогии заболеваемости в группе плацебо) | До 4х лет при постоянном приёме препарата |
|
Винкаалколоиды: Винкристин - общая доза 6 мг (1-2 мг - инфузия 1 раз/нед); Винбластин - общая доза 30 мг (инфузии по 10 мг 1 раз/нед); У некоторых пациентов инфузии винкристина и винбластина, используются как альтернативная терапия |
Высокая вариабельность ответа: у 10-70% пациентов | 5-7 дней | Невропатия, особенно при повторном применении и у пожилых людей, нейтропения, лихорадка, флебит/тромбофлебит в месте инфузии | Нормальное количество тромбоцитов достигалось у 6 из 9 (9/12 была реакция) пациентов при долгосрочном применении (3-36 мес, в среднем, 10 мес) |
| Азатиоприн 1-2 мг/кг (максимально 150 мг/сут) | У двух третей пациентов | Медленно, может появиться после 3-6 месяцев приёма препарата. | Редко проявляются: слабость, потливость, повышение трансаминаз, тяжелая нейтропения с инфекцией, панкреатит | У четверти пациентов ответ достигается при поддерживающей терапии |
| Циклоспорин А 5 мг/кг/сут 6 дней, затем 2,5-3 мг/кг/сут | Дозо-зависимый эффект. Высокая скорость ответа (примерно в 50-80% случаев) при терапии малыми «сериями» | 3-4 недели | У большинства пациентов, приходящие: увеличение креатинина в сыворотке крови, гипертония, повышенная утомляемость, парестезии, гиперплазия десен, миалгия, диспепсия, гипертрихоз, тремор | У более половины пациентов при применении низких доз сохранялась ремиссия (не менее 2-х лет) |
| Циклоспорин 1-2 мг/кг перорально, ежедневно, по-меньшей мере, в течение 16 недель | У 24-85% пациентов | 1-16 недель | Нейтропения, острые глубокие венозные тромбозы, тошнота, рвота. | В 50% случаев сохранялся стойкий ответ |
| Даназол 200 мг 2-4 р/сут | В 67% полный или частичный ответ | 3-6 мес | Частые побочные эффекты: акне, увеличение роста волос на лице, увеличение холестерина, аменорея, повышение трансаминаз | В 46% случаев ремиссия сохранялась в среднем 119 ± 45 месяцев и средняя продолжительность терапии даназолом составила 37 мес |
| Дапсон 75-100 мг | У 50 % пациентов | 3 недели | Редкие, обратимые: вздутие живота, анорексия, тошнота, метгемоглобинурия, гемолитическая анемия у пациентов с дефицитом Г-6ФД. | Устойчивый ответ у двух третей пациентов |
| Мофетила микофенолат 1000 мг 2 р/сут, не менее 3-4 нед | Частичный ответ у 75% пациентов, полный ответ в 40% случаев | 4-6 нед | Редко: головная боль, боли в пояснице, вздутие живота, анорексия, тошнота | Эффект сохраняется в течение короткого времени после прекращения лечения |
Медикаментозное лечение, оказываемое на амбулаторном уровне:
− перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения):
Антинеопластические и
· преднизолон таблетки 5 мг, 30 мг - 1 мл раствор для инъекций в ампулах;
· дексаметазон 4 мг-1 мл раствор для инъекции в ампулах;
· метилпреднизолон таблетки 32 мг.
· ромиплостим порошок для приготовления раствора во флаконах 250 мкг;
;
Иммуносупрессивные лекарственные средства:
· ритуксимаб концентрат для приготовления раствора для инфузии 100 мг;
· циклоспорин капсулы 100 мг.
Перечень дополнительных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих менее 100% вероятность применения):
Антифибринолитические препараты и гемостатические препараты:
· транексамовая кислота, раствор для инъекций 10% - 5,0 мл, таблетки 250 мг.
· омепразол, капсула 20 мг.
Антибактериальные средства:
· азитромицин, таблетка/капсула, 500 мг;
· амоксициллин/клавулановая кислота, таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1000мг;
· моксифлоксацин, таблетка, 400 мг;
· офлоксацин, таблетка, 400 мг;
· ципрофлоксацин таблетка, 500 мг;
· эритромицин, таблетка 250мг;
· сульфаметоксазол/триметоприм, таблетка 480 мг.
Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови:
Неопиоидные анальгетики и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства:
· ацетилсалициловая кислота покрытые (кишечнорастворимой, пленочной) оболочкой 50мг, 75мг, 100мг, 150мг.
· вода для инъекций, раствор для инъекций 5мл;
· декстроза, раствор для инфузий 5% 250мл;
· натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 500мл;
Медикаментозное лечение, оказываемое на стационарном уровне:
- перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения):
Антинеопластические и иммуносупрессивные лекарственные средства
Иммуносупрессивные лекарственные средства:
· ритуксимаб концентрат для приготовления раствора для инфузии 100 мг-10 мл*;
· циклоспорин капсулы 100 мг*.
Глюкокортикостероиды:
· преднизолон таблетки 5 мг,
30 мг - 1 мл раствор для инъекций в ампулах;
· дексаметазон 4 мг - 1 мл раствор для инъекции в ампулах;
· метилпреднизолон таблетки 32 мг*.
Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови:
· внутривенные белки плазмы человека флакон 5 г*;
· элтромбопаг таблетки 50 мг*;
· аминокапроновая кислота, раствор для инфузий 5%, 100 мл;
· транексамовая кислота 10%-5,0 мл
· гепарин, раствор для инъекций 5000 МЕ/мл, 5 мл;
· эноксапарин, раствор для инъекций в шприцах 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл, 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл;
· эптаког альфа, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения во флаконе 1мг, 1,2 мг, 2 мг, 2,4 мг.
· ромиплостим порошок для приготовления раствора во флаконах 250 мкг*.
Перечень дополнительных лекарственных средств с указанием формы выпуска (менее 100% вероятности применения):
Антисептики:
· хлоргексидин 0,05 - 100 мл раствор для наружного применения;
· этанол раствор 70, 90 %;
· повидон - йод раствор для наружного применения;
· перекись водорода раствор 3 %;
· йод раствор спиртовой 5 %.
Противосудорожные и противоэпилептические лекарственные средства:
· магния сульфат 25% - 5 мл раствор для инъекции.
Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного и кислотно-основного баланса:
· натрий уксуснокислый, натрия хлорид, калия хлорид 400 мл раствор для инфузий;
· декстроза 5% - 400 мл раствор для инфузии;
· натрия хлорид 0,9% - 400 мл раствор для инфузии;
· калия хлорид 7,5% - 10 мл раствор для инъекции в ампулах
· декстроза 10% - 400 мл раствор для инфузии;
· альбумин, раствор для инфузий 10 %, 100мл, 20 % 100 мл.
Спазмолитические лекарственные средства:
· дротаверин таблетки 40 мг.
Антацидные и другие противоязвенные лекарственные средства:
· омепразол таблетки 20 мг;
· фамотидин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 20 мг.
Опиоидные анальгетики:
· трамадол таблетки 100 мг;
· морфин 1% - 1,0 раствор для инъекции.
Противорвотные средства:
· метоклопрамид 0,5%-2 мл раствор для инъекции в ампулах.
Антибактериальные средства:
· цефоперазон порошок для приготовления раствора для инъекций 1000 мг;
· цефазолин порошок для приготовления раствора для инъекций 500 мг, 1000 мг;
· цефтазидим порошок для приготовления раствора для инъекций 250 мг; 500 мг; 1000 мг; 2000 мг
· цефуроксим порошок для приготовления раствора для инъекций 250 мг, 750 мг, 1500 мг;
· цефтриаксон порошок для приготовления раствора для инъекций 250 мг, 500 мг, 1000 мг, 2000 мг;
· цефотаксим порошок для приготовления раствора для инъекций 250 мг; 500 мг, 1000 мг;
· цефепим порошок для приготовления раствора для инъекций 500 мг, 1000 мг;
· ампициллин натрия, сульбактам натрия порошок для приготовления раствора для инъекций 0,75 г, 1,5 г;
· дорипенем порошок для приготовления раствора для инфузий 500 мг;
· меропенем порошок, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 500мг, 1000мг;
· эртапенем лиофилизат для приготовления раствора для инъекции 1000 мг;
· имипенем порошок для приготовления раствора для инфузий 500 мг.
· азитромицин порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий 500 мг; суспензии для приема внутрь;
· кларитромицин порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий 500 мг;
· ванкомицин порошок, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 500 мг, 1000 мг;
· гентамицин раствор для инъекций 80 мг/2 мл;
· линкомицин раствор для инъекций 30% 1,0; капсулы 250 мг;
· ципрофлоксацин раствор для инфузий 0,2 %, 200 мг/100 мл, концентрат для приготовления раствора для инфузий 100 мг/10 мл;
· метронидазол раствор для инфузий 500 мг/100 мл; раствор для инъекций 5 мг/мл
· амоксициллин/клавулановая кислота порошок для приготовления пероральной суспензии 125+25 мг/5 мл, 312,5 мг/5 мл; порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 1000 мг+500 мг, 500 мг+250 мг, 600 мг;
· амоксициллин/сульбактам порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 125мг + 125мг/5мл, 250мг + 250мг/5мл
· имипенем/Циластатин порошок для приготовления раствора для инъекций, инфузий 500 мг/500 мг;
· цефоперазон/Сульбактам порошок для приготовления раствора для инъекций 1,5 г, 2 г;
· рифампицин лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 0,15 г.
Средства для парентерального питания:
· альбумин 200 мл во флаконах;
· жировые эмульсии 500 мл 10% для инфузии во флаконах.
Кардиотонические средства:
· дигоксин 0,25мг/мл 1мл раствор для инъекции в ампулах;
· добутамин 50 мг/мл 5 мл раствор для инъекции в ампулах;
· допамин 4%-5мл раствор для инъекции в ампулах;
· норэпинефрин 2мг/мл - 4 мл раствор для инъекции.
Нитраты:
· изосорбида динитрат 1 мг/мл - 10 мл концентрат для приготовления раствора для инфузий в ампулах.
Инсулины и другие антидиабетические лекарственные средства:
· инсулин 40 МЕ/мл раствор для инъекций;
· итраконазол 10мг - 1мл 150мл во флаконах;
· флуконазол 150 мг таблетки.
Средства для общей анестезии и кислород:
· кетамин 50 мг/10мл раствор для инъекции;
· кислород 100%, литр;
· пропофол эмульсия 10 мг/мл - 20 мл для внутривенного введения.
Препараты для местной анестезии:
· лидокаин 2% - 2,0 мл в ампулах.
Миорелаксанты и ингибиторы холинэстеразы:
· пипекурония бромид лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 4 мг;
· суксаметония хлорид 100 мг/5 мл раствор для инъекции в ампулах.
Лекарственные средства, применяемые при бронхиальной астме и хронических обструктивных заболеваниях легких:
· аминофиллин 2% - 5 мл раствор для инъекции.
Ингибиторы АПФ:
· эналаприл 1,25 мг - 1 мл раствор для инъекции в ампулах.
Антианемические лекарственные средства:
· железа сульфат, таблетка 320 мг;
· железа (III) гидроксид сахарозный комплекс раствор для внутривенного введения 20 мг/мл.
Противогрибковые лекарственные средства:
· анидулофунгин, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций, 100 мг/флакон;
· вориконазол, порошок для приготовления раствора для инфузий 200 мг/флакон, таблетка 50 мг;
· итраконазол, раствор для приема внутрь10мг/мл 150,0;
· каспофунгин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг;
· микафунгин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 50 мг, 100 мг;
· флуконазол, капсула/таблетка 150 мг, раствор для инфузий 200 мг/100 мл, 100 мл;
Противовирусные лекарственные средства:
· ацикловир, крем для наружного применения, 5% - 5,0, таблетка 400 мг, порошок для приготовления раствора для инфузий, 250 мг;
· валацикловир, таблетка, 500мг;
· валганцикловир, таблетка, 450мг;
· фамцикловир, таблетки, 500мг №14.
Лекарственные средства, применяемые при пневмоцистозе:
· Сульфаметоксазол/триметоприм, концентрат для приготовления раствора для инфузий (80мг+16мг)/мл, 5 мл, таблетка 480 мг.
Другие виды лечения:
Другие виды лечения, оказываемые на амбулаторном уровне:
После проведения спленэктомии повышается риск тяжелых инфекций, связанных с Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae. Пациентам назначаются поливалентные пневмококковые, менингококковые, Капсулярный полисахарид Haemophilus influenzaе типа b (PRP) конъюгированного со столбнячным анатоксином (TT)вакцины за 2-4 недели до спленэктомии. пневмококковый очищенный полисахаридный антиген, конъюгированный 0,5 мл*.
Другие виды, оказываемые на стационарном уровне: не применяются.
Другие виды лечения, оказываемые на этапе скорой медицинской помощи: не применяются.
Особенности лечебной тактики у беременных
Сочетание беременности и аутоиммунной тромбоцитопении не является редким.
Беременность может способствовать проявлению заболевания. Число тромбоцитов при беременности, осложненной ИТП, в 67-89% всех проанализированных случаев составляет менее 150х10 9 /л, при этом у 11% женщин беременность заканчивается спонтанным абортом в первом триместре, склонность к кровотечениям - у 21,5%, мертворождением - у 4%, жизнеспособные дети рождаются - у 81%. В 31,3% требуется лечение по повышению уровня тромбоцитов..
Заболевание беременной оказывает влияние на состояние новорожденного. Антитела к тромбоцитам от матери могут попадать к плоду, тогда количество тромбоцитов у него до и немедленно после рождения снижается до опасного уровня. В результате возникает кровотечение у плода во время родов, что иногда приводит к его повреждениям или смерти, особенно если кровотечение внутричерепное.
Беременность пациенткам с иммунной тромбоцитопенией не противопоказана, но в период беременности требуется дополнительный контроль и наблюдение у гематолога.
Помимо иммунной тромбоцитопении при беременности снижение уровня тромбоцитов может быть связано с гестозом, HELLP синдромом, синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. У 5-8% здоровых женщин возможно развитие гестационной тромбоцитопении - снижение уровня тромбоцитов не выраженное (более 70 х10 9 /л в 95% случаев), не требует лечения и не оказывает влияния на здоровье матери и плода.
Для достижения оптимального эффекта при лечении ИТП во время беременности необходимо сотрудничество акушера, гематолога, анестезиолога и неонатолога. Лечение направлено на поддержание уровня тромбоцитов, при котором беременность протекает с минимальным риском кровотечения. В течение первых двух триместров терапию начинают при наличии клинических проявлений тромбоцитопении. Уровень тромбоцитов, равный 20-30 тыс/мкл, считается безопасным. В связи с теоретическим риском эпидуральной гематомы и формирования неврологических повреждений, остаётся спорным вопрос о количестве тромбоцитов, при котором можно безопасно проводить эпидуральную анестезию. Анестезиологи как правило, рекомендуют достичь уровня тромбоцитов не менее 75 тыс/мкл, однако гематологи считают, что количество тромбоцитов, равное 50 тыс/мкл достаточно для проведения эпидуральной анестезии и кесарева сечения.
Варианты терапии первой линии иммунной тромбоцитопении во время беременности, аналогичны таковым, для других взрослых пациентов с ИТП - кортикостероиды, внутривенный Белки плазмы человека (уровень доказательности С
) . Назначения препаратов второй линии с цитостатическим действием и спленэктомии желательно избегать или проводить когда предполагаемая польза для матери превышает возможный риск. Спленэктомию в случае необходимости лучше выполнять во втором триместре. Если нет дополнительных акушерских показаний родоразрешение целесообразно проводить через естественные пути. За 2-3 дня до родов рекомендуется введение внутривенного Белки плазмы человека из расчета 1 г/кг.
Хирургическое вмешательство:
Хирургическое вмешательство, оказываемое в амбулаторных условиях:
не применяются.
Хирургическое вмешательство, оказываемое в стационарных условиях: При развитии инфекционных осложнений и жизнеугрожающих кровотечений пациентам по экстренным показаниям могут проводиться хирургические вмешательства.
Дальнейшее ведение:
· контроль показателей ОАК 1 раз в 10 дней (с подсчётом тромбоцитов «глазом»);
· Д учёт и наблюдение гематолога по месту жительства в течение 5 лет.
Индикаторы эффективности лечения
:
Критерии ответа на терапию:
· полная ремиссия - тромбоциты более 100 х10 9 /л, отсутствие кровотечений;
· частичная ремиссия - тромбоциты более 30 х10 9 /л и не менее 2х кратное увеличение количества тромбоцитов от исходного уровня при отсутствии кровотечений;
· отсутствие ответа - тромбоциты менее 30 х10 9 /л или менее, чем 2х кратное увеличение уровня тромбоцитов или кровотечение.
· Зависимость от кортикостероидов: необходимость в постоянном или повторных доз введение кортикостероидов в течение не менее 2 месяцев для поддержания количества тромбоцитов на уровне или выше 30 × 109 / л и / или, чтобы избежать кровотечения.
· Зависимость от кортикостероидов является показанием для проведения терапии второй линии.
Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении
| Азатиоприн (Azathioprine) |
| Азитромицин (Azithromycin) |
| Альбумин человека (Albumin human) |
| Аминокапроновая кислота (Aminocaproic acid) |
| Аминофиллин (Aminophylline) |
| Амоксициллин (Amoxicillin) |
| Ампициллин (Ampicillin) |
| Анидулафунгин (Anidulafungin) |
| Анти Д-иммуноглобулин человека (Anti-D immunoglobulin is human) |
| Ацетилсалициловая кислота (Acetylsalicylic acid) |
| Ацикловир (Acyclovir) |
| Вакцина для профилактики заболеваний, вызванных менингококками групп А, С, W, Y (A vaccine for the prevention of disease caused by meningococci groups A, C, W, Y) |
| Вакцина для профилактики инфекций, вызываемых Haemophilus influenzae (Haemophilus influenzae vaccine) |
| Валацикловир (Valacyclovir) |
| Валганцикловир (Valganciclovir) |
| Ванкомицин (Vancomycin) |
| Винбластин (Vinblastine) |
| Винкристин (Vincristine) |
| Вода для инъекций (Water for Injection) |
| Водорода пероксид (Hydrogen peroxide) |
| Вориконазол (Voriconazole) |
| Гентамицин (Gentamicin) |
| Гепарин натрия (Heparin sodium) |
| Даназол (Danazol) |
| Дапсон (Dapsone) |
| Дексаметазон (Dexamethasone) |
| Декстроза (Dextrose) |
| Дигоксин (Digoxin) |
| Добутамин (Dobutamine) |
| Допамин (Dopamine) |
| Дорипенем (Doripenem) |
| Дротаверин (Drotaverinum) |
| Железа (III) гидроксид сахарозный комплекс (Ferric (III) hydroxide sacharose complex) |
| Железа сульфат (Ferric sulfate) |
| Жировые эмульсии для парентерального питания (Fat emulsions for parenteral nutrition) |
| Изосорбида динитрат (Isosorbide dinitrate) |
| Имипенем (Imipenem) |
| Иммуноглобулин человеческий нормальный (Human normal immunoglobulin) |
| Итраконазол (Itraconazole) |
| Йод (Iodine) |
| Калия хлорид (Potassium chloride) |
| Каспофунгин (Caspofungin) |
| Кетамин (Ketamine) |
| Кислород (Oxygen) |
| Клавулановая кислота (Clavulanic acid) |
| Кларитромицин (Clarithromycin) |
| Лидокаин (Lidocaine) |
| Линкомицин (Lincomycin) |
| Магния сульфат (Magnesium sulfate) |
| Меропенем (Meropenem) |
| Метилпреднизолон (Methylprednisolone) |
| Метоклопрамид (Metoclopramide) |
| Метронидазол (Metronidazole) |
| Микафунгин (Micafungin) |
| Микофеноловая кислота (Микофенолата мофетил) (Mycophenolic acid (Mycophenolate mofetil)) |
| Моксифлоксацин (Moxifloxacin) |
| Морфин (Morphine) |
| Натрия ацетат (Sodium acetate) |
| Натрия хлорид (Sodium chloride) |
| Норэпинефрин (Norepinephrine) |
| Омепразол (Omeprazole) |
| Офлоксацин (Ofloxacin) |
| Парацетамол (Paracetamol) |
| Пипекурония бромид (Pipekuroniyu bromide) |
| Пневмококковая вакцина (Pneumococcal vaccine) |
| Повидон - йод (Povidone - iodine) |
| Преднизолон (Prednisolone) |
| Пропофол (Propofol) |
| Ритуксимаб (Rituximab) |
| Рифампицин (Rifampicin) |
| Ромиплостим (Romiplostim) |
| Суксаметония хлорид (Suxamethonium chloride) |
| Сульбактам (Sulbactam) |
| Сульфаметоксазол (Sulphamethoxazole) |
| Трамадол (Tramadol) |
| Транексамовая кислота (Tranexamic acid) |
| Триметоприм (Trimethoprim) |
| Фамотидин (Famotidine) |
| Фамцикловир (Famciclovir) |
| Флуконазол (Fluconazole) |
| Флуконазол (Fluconazole) |
| Хлоргексидин (Chlorhexidine) |
| Цефазолин (Cefazolin) |
| Цефепим (Cefepime) |
| Цефоперазон (Cefoperazone) |
| Цефотаксим (Cefotaxime) |
| Цефтазидим (Ceftazidime) |
| Цефтриаксон (Ceftriaxone) |
| Цефуроксим (Cefuroxime) |
| Циклоспорин (Cyclosporine) |
| Циластатин (Cilastatin) |
| Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin) |
| Элтромбопаг (Eltrombopag) |
| Эналаприл (Enalapril) |
| Эноксапарин натрия (Enoxaparin sodium) |
| Эптаког альфа (активированный) (Eptacog alfa (activated)) |
| Эритромицин (Erythromycin) |
| Эртапенем (Ertapenem) |
| Этанол (Ethanol) |
Группы препаратов согласно АТХ, применяющиеся при лечении
Госпитализация
Показания для госпитализации:
Показания для экстренной госпитализации:
· впервые выявленная иммунная тромбоцитопения и/или наличие геморрагического синдрома.
Показания для плановой госпитализации:
· проведение спленэктомии.
Профилактика
Профилактические мероприятия:
нет.
Информация
Источники и литература
- Протоколы заседаний Экспертного совета РЦРЗ МЗСР РК, 2015
- Список использованной литературы: 1. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). SIGN 50: a guideline developer’s handbook. Edinburgh: SIGN; 2014. (SIGN publication no. 50). . Available from URL: http://www.sign.ac.uk. 2. The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopeniaCindy Neunert, Wendy Lim, Mark Crowther, Alan Cohen, Lawrence Solberg, Jr and Mark A. Crowther2011; 16:4198-4204 3. Гематология; Новейший справочник. Под общей редакцией доктора медицинских наук. Профессора К.М. Абдулкадырова. Москва: Издательство Эксмо; Санкт-Петербург: Издательство Сова, 2004; 414-422. 4. Mashhadi MA, Kaykhaei MA, Sepehri Z, Miri-Moghaddam E. Single course of high dose dexamethasone is more effective than conventional prednisolone therapy in the treatment of primary newly diagnosed immune thrombocytopenia. Daru. 2012 Aug 28;20(1):7. doi: 10.1186/2008-2231-20-7 5. Nakazaki K, Hosoi M, Hangaishi A, Ichikawa M, Nannya Y, Kurokawa M Comparison between pulsed high-dose dexamethasone and daily corticosteroid therapy for adult primary immune thrombocytopenia: a retrospective study. Intern Med. 2012;51(8):859-63. Epub 2012 Apr 15. 6. Van der Meer JW, van Beem RT, Robak T, Deptala A, Strengers PF Efficacy and safety of a nanofiltered liquid intravenous immunoglobulin product in patients with primary immunodeficiency and idiopathic thrombocytopenic purpura. Vox Sang. 2011 Aug;101(2):138-46. doi: 10.1111/j.1423-0410.2011.01476.x. Epub 2011 Mar 29. 7. Robak T, Mainau C, Pyringer B, Chojnowski K, Warzocha K, Dmoszynska A, Straub J, Imbach P. Efficacy and safety of a new intravenous immunoglobulin 10% formulation (octagam® 10%) in patients with immune thrombocytopenia. Hematology. 2010 Oct;15(5):351-9. doi: 10.1179/102453310X12719010991867. 8. Montalvo J1, Velazquez D, Pantoja JP, Sierra M, López-Karpovitch X, Herrera MF. Laparoscopic splenectomy for primary immune thrombocytopenia: clinical outcome and prognostic factors. J Laparoendosc Adv Surg Tech A. 2014 Jul;24(7):466-70. doi: 10.1089/lap.2013.0267. Epub 2014 Jun 6. 9. Moulis G1, Lapeyre-Mestre M, Mahévas M, Montastruc JL, Sailler L. Need for an improved vaccination rate in primary immune thrombocytopenia patients exposed to rituximab or splenectomy. A nationwide population-based study in France.Am J Hematol.2015 Apr;90(4):301-5. doi: 10.1002/ajh.23930. Epub 2015 Mar 2. 10. Carpenedo M, Cantoni S, Coccini V, Fedele M, Morra E, Pogliani EM. Feasibility of romiplostim discontinuation in adult thrombopoietin-receptor agonist responsive patients with primary immune thrombocytopenia: an observational retrospective report in real life clinical practice. Hematol Rep. 2015 Feb 24;7(1):5673. doi: 10.4081/hr.2015.5673. eCollection 2015. 11. Mahévas M1, Fain O, Ebbo M, Roudot-Thoraval F, Limal N, Khellaf M, Schleinitz N, Bierling P, Languille L, Godeau B, Michel M. The temporary use of thrombopoietin-receptor agonists may induce a prolonged remission in adult chronic immune thrombocytopenia. Results of a French observational study.Br J Haematol. 2014 Jun;165(6):865-9. doi: 10.1111/bjh.12888. Epub 2014 Apr 12. 12. Decroocq J1, Marcellin L, Le Ray C, Willems L. Rescue therapy with romiplostim for refractory primary immune thrombocytopenia during pregnancy. Obstet Gynecol. 2014 Aug;124(2 Pt 2 Suppl 1):481-3. doi: 10.1097/AOG.0000000000000371 13. Song T.B. et al. // Fetal Diagn Ther.- 1999.- Vol.14(4).-P. 216-219.
Информация
Список разработчиков протокола с указанием квалификационных данных
:
1) Кемайкин Вадим Матвеевич - кандидат медицинских наук, АО "Национальный научный центр онкологии и трансплантологии", заведующий отделением онкогематологии и трансплантации костного мозга.
2) Клодзинский Антон Анатольевич - кандидат медицинских наук, АО "Национальный научный центр онкологии и трансплантологии", врач гематолог отделения онкогематологии и трансплантации костного мозга.
3) Рамазанова Райгуль Мухамбетовна - доктор медицинских наук, профессор АО "Казахский медицинский университет непрерывного образования", заведующая курсом гематологии.
4) Габбасова Сауле Телембаевна - РГП на ПХВ «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии» заведующая отделением гемобластозов.
5) Каракулов Роман Каракулович - доктор медицинских наук, профессор, Академик МАИ РГП на ПХВ «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии» главный научный сотрудник отделения гемобластозов.
6) Табаров Адлет Берикболович - Начальник отдела инновационного менеджмента РГП на ПХВ "Больница медицинского центра Управление делами Президента Республики Казахстан" клинический фармаколог.
7) Рапильбекова Гульмира Курбановна, доктор медицинских наук. АО «Нацинальный научный центр материнства и детства» - заведующая акушерским отделением №1.
Указание на отсутствие конфликта интересов: отсутствует.
Рецензенты:
1) Афанасьев Борис Владимирович - Доктор медицинских наук, директор Научно-Исследовательского Института Детской онкологии, гематологии и трансплантологии имени Р.М. Горбачевой, Заведующий кафедрой гематологии, трансфузиологии и трансплантологии Государственного бюджетного общеобразовательного учреждения высшего профессионального образованияПервого Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. И.П. Павлова.
2) Рахимбекова Гульнар Аяпбеккызы - доктор медицинских наук, профессор, АО «Национальный научный медицинский центр», руководитель отдела.
3) Пивоварова Ирина Алексеевна - Medicinae Doctor, Master of Business Administration, Главный внештатный гематолог Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан.
Указание условий пересмотра протокола:
пересмотр протокола через 3 года и/или при появлении новых методов диагностики и/или лечения с более высоким уровнем доказательности.
Прикреплённые файлы
Внимание!
- Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
- Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
- Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
- Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
- Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.
