Причины и диагностика синдрома рихтера. Болезнь рихтера что это такое Возраст и половая принадлежность

18.02.2017

Хронический лимфолейкоз является распространенным онкологическим заболеванием в западных странах.

Данное онкологическое заболевание характеризуется большим содержанием зрелых аномальных В-лейкоцитов в печени, крови. Поражению подвергаются и селезенка, костный мозг. Характерным признаком недуга можно назвать стремительное воспаление лимфатических узлов.

На начальной стадии лимфолейкоз проявляется в виде увеличения внутренних органов (печени, селезенки), анемии, кровоизлияний, повышенной кровоточивости.

Также, происходит резкое снижение иммунитета, возникновения частых инфекционных заболеваний. Окончательный диагноз можно установить только после проведения целого комплекса лабораторных исследований. После этого же и назначается терапия.

Причины развития хронического лимфолейкоза

Лимфолейкоз хронический относится к группе онкологических заболеваний неходжкинских лимфом. Именно хронический лимфолейкоз составляет 1/3 всех видов и форм лейкозов. Стоит отметить, что заболевание чаще диагностируется у мужчин, нежели у женщин. А возрастным пиком хронического лимфолейкоза считается 50-65 лет.

В более молодом возрасте симптоматика хронической формы проявляется очень редко. Так, лимфолейкоз хронический в 40 лет диагностируется и проявляется только у 10% всех больных лейкозом. Последние несколько лет специалисты говорят о некотором «омоложении» недуга. Поэтому риск развития заболевания есть всегда.

Что же касается течения хронического лимфолейкоза, оно может быть разным. Встречается как длительная ремиссия без прогрессирования, так и стремительное развитие с летальным концом в течение первых двух лет после выявления болезни. На сегодняшний день основные причины ХЛЛ еще не известны.

Это единственный вид лейкоза, который не имеет прямой связи между возникновением заболевания, и неблагоприятными условиями внешнего окружения (канцерогены, облучение). Медики выявили один основной фактор стремительного развития хронического лимфолейкоза. Это фактор наследственности и генетической предрасположенности. Также, подтверждено, что при этом в организме происходят мутации хромосом.

Лимфолейкоз хронический может носить и аутоиммунный характер. В организме больного начинают стремительно образовываться антитела к клеткам кроветворения. Также, данные антитела оказывают патогенное воздействие на созревающие клетки костного мозга, зрелые клетки крови и костного мозга. Так, происходит полное разрушение эритроцитов. Аутоиммунный тип ХЛЛ доказывается при помощи проведения пробы Кумбса.

Хронический лимфолейкоз и его классификация

Учитывая все морфологические признаки, симптоматику, стремительность развития, реакцию на лечение лимфолейкоз хронический классифицируют на несколько видов. Так, одним видов является ХЛЛ доброкачественного течения.

В этом случае самочувствие пациента остается хорошим. Уровень лейкоцитов в крови увеличивается слабым темпом. Со времени установления и подтверждения данного диагноза до заметного увеличения лимфоузлов, как правило, проходит много времени (десятилетия).

Больной в данном случае полностью сохраняет свою активную трудовую деятельность, ритм и образ жизни не нарушается.

Также, можно отметить и такие типы хронического лимфолейкоза:

• Форма прогрессии. Лейкоцитоз развивается стремительно, на протяжении 2-4 месяцев. Параллельно происходит увеличение лимфоузлов у больного.
• опухолевая форма. В этом случае можно наблюдать ярко выраженное увеличение размеров лимфоузлов, но лейкоцитоз слабо выражен.
• костномозговая форма. Наблюдается стремительная цитопения. Лимфатические узлы не увеличиваются. Остаютс нормальные размеры селезенки и печени.
• лимфолейкоз хронический с парапротеинемией. Ко всей симптоматики данного заболевания добавляется еще моноклональная М или G-гаммапатия.
• прелимофцитная форма. Данная форма отличается тем, что лимфоциты содержат нуклеолы. Они выявляются при анализе мазков костного мозга, крови, исследовании тканей селезенки и печени.
• волосатоклеточный лейкоз. Воспаления лимфатических узлов не наблюдается. Но, при исследовании выявляется спленомегалия, цитопения. Диагностика крови показывает наличие лимфоцитов с неровной, обрывчатой цитоплазмой, с ростками, напоминающие ворсинки.
• Т-клеточная форма. Встречается достаточно редко (5% всех больных). Характеризуется инфильтрацией (лейкемической) дермы. Развивается очень быстро и стремительно.

Достаточно часто на практике встречается лимфолейкоз хронический, который сопровождается увеличением селезенки. Лимфоузлы при этом не воспаляются. Специалисты отмечают всего три степени симптоматического течения данного заболевания: начальная, стадия развернутых признаков, термальная.

Хронический лимфолейкоз: симптомы

Данное онкологическое заболевание очень коварно. На начальной стадии оно протекает без каких-либо симптомов. До появления первой симптоматики может пройти очень много времени. А поражение организма будет происходить планомерно. В этом случае, выявить ХЛЛ можно только по анализу крови.

При наличии начальной стадии развитии заболевания у пациента определяется лимфоцитоз. А уровень лимфоцитов в крови максимально приближен к граничному уровню допустимой нормы. Лимфатические узлы не увеличиваются. Увеличение может происходить только при наличии инфекционного или вирусного заболевания. После полного выздоровления они вновь приобретают обычный размер.

Постоянное же увеличение лимфатических узлов, без видимых на то причин, может говорить о стремительном развитии данного онкологического заболевания. Такой симптом часто сочетается с гепатомегалией. Может прослеживаться и стремительное воспаление такого органа, как селезенка.

Лимфолейкоз хронический начинается с увеличения лимфоузлов на шее и в подмышечных впадинах. Затем происходит поражение узлов брюшины и средостения. В последнюю очередь воспаляются лимфатические узлы паховой зоны. Во время проведения исследования, пальпации определяются подвижные, плотные новообразования, которые не связаны с тканями и кожными покровами.

В случае хронического лимфолейкоза размер узлов может достигать до 5 сантиметров, и даже более. Большие периферические узлы лопаются, что приводит к образованию заметного косметического недостатка. Если при данном заболевании у больного происходит увеличение и воспаление селезенки, печени, нарушается работа и других внутренних органов. Так как наблюдается сильное сдавливание соседних органов.

Больные данным хроническим недугом часто жалуются на такие общие симптомы:

• повышенная утомляемость;
• усталость;
• снижение трудоспособности;
• головокружения;
• бессонницы.

При проведении исследования крови у больных отмечается значительное увеличение лимфоцитоза (до 90%). Уровень тромбоцитов и эритроцитов, как правило, сохраняется в норме. У небольшого количества пациентов параллельно отмечается тромбоцитопения.

Запущенная форма данного хронического недуга отмечается значительным потоотделением ночью, повышением температуры тела, снижением массы тела. В этот период начинаются различные расстройства иммунитета. После этого пациента начинают очень часто болеть циститом, уретритом, простудными и вирусными заболеваниями.

В подкожной жировой клетчатке возникают гнойники, и даже самые безобидные раны подвергаются нагноению. Если говорить о летальном конце при лимфолейкозе, виной этому служат частые инфекционные и вирусные заболевания. Так, нередко определяется воспаление легких, что приводит к снижению легочной ткани, нарушению вентиляции. Также, можно наблюдать такое заболевание, как плеврит экссудативный. Осложнением этого заболевания является разрыв лимфатического протока в грудной клетке. Очень часто у больных лимфолейкозом появляется ветряная оспа, герпес, опоясывающий лишай.

К некоторым другим осложнениям можно отнести ухудшение качества слуха, шумы в ушах, инфильтрация оболочки мозга и нервных корешков. Иногда ХЛЛ переходит в синдром Рихтера (диффузная лимфома). В этом случае происходит быстрый рост лимфатических узлов, а очаги распространяются далеко за границы лимфатический системы. До этой стадии лимфолейкоза доживает не более 5-6% всех больных. Летальный исход, как правило, наступает от кровотечений внутренних, осложнений от инфекций, анемии. Может наступить почечная недостаточность.

Диагностика хронического лимфолейкоза

В 50% случаев данное заболевание выявляется случайно, при плановом медицинском осмотре, или при жалобах по поводу других проблем со здоровьем. Постановка диагноза происходит после общего осмотра, осмотра больного, выяснения проявлений первых симптомов, результатов анализов исследования крови. Главным критерием, который указывает на лимфолейкоз хронический, считается увеличение уровня лейкоцитов в крови. При этом есть и определенные нарушения иммунофенотипа этих новых лимфоцитов.

Микроскопическая диагностика крови при данном заболевании показывает такие отклонения:

• малые В-лимфоциты;
• крупные лимфоциты;
• тени Гумпрехта;
• атипичные лимфоциты.

Стадия хронического лимфолейкоза определяется на фоне клинической картины болезни, результатов диагностики лимфатических узлов. Чтобы составить план и принцип лечения заболевания, оценить прогноз необходимо провести цитогенетическую диагностику. Если есть подозрения на лимфому требуется провести биопсию. В обязательном порядке, для определения основной причины возникновения данной хронической онкологической патологии, проводят пункцию мозга костей, микроскопическое исследование взятого материала.

Хронический лимфолейкоз: лечение

Лечение разных стадий заболевания проводится разными методами. Так, для начальной стадии этого хронического недуга врачи выбирают тактику выжидания. Пациенту необходимо проходить обследования каждые три месяца. Если в этот период не наблюдается развития недуга, прогрессирования, лечение не назначается. Достаточно просто регулярных обследований.

Терапия назначается в тех случаях, когда количество лейкоцитов увеличивается минимум вдвое на протяжение всего полугода. Главным методом лечения такого заболевания является, конечно же, химиотерапия. Как показывает практика врачей, высокой эффективностью отмечается сочетание таких препаратов:

• ритуксимаб;
• флударабин;
• циклофосфамид.

Если прогрессирование хронического лимфолейкоза не прекращается, доктор назначает большое количество гормональных препаратов. Далее важно своевременно произвести пересадку костного мозга. В пожилом возрасте химиотерапия и оперативное вмешательство могут быть опасными, тяжело переносимыми. В таких случаях специалисты принимают решение по проведению терапии моноклональными антителами (монотерапия). При этом используется такой препарат, как хлорамбуцил. Иногда его сочетают с ритуксимабом. Преднизолон могут назначать в случае аутоиммунной цитопении.

Такое лечение длится до наступления заметного улучшения состояния пациента. В среднем, курс этой терапии составляет 7-12 месяцев. Как только улучшение состояния стабилизируется, терапия прекращается. В течение всего времени после окончания лечения, больной регулярно проходит диагностику. Если в анализах или в самочувствии больного наблюдаются отклонения, это указывает на повторное активное развитие хронического лимфолейкоза. Терапию возобновляют вновь в обязательном порядке.

Чтобы облегчить состояние больного на короткий срок прибегают к помощи лучевой терапии. Воздействие происходит на область селезенки, лимфатических узлов, печени. В некоторых случаях высокой эффективностью отмечается проведение облучения всего тела, только в малых дозах.

В целом, лимфолейкоз хронический относят к числу неизлечимых онкологических заболеваний, которое имеет длительных срок протекания. При своевременном лечении и постоянном осмотре доктора, болезнь имеет относительно благоприятный прогноз. Только в 15% всех случае хронического лимфолейкоза происходит стремительное прогрессирование, нарастание лейкоцитоза, развитие всей симптоматики. В таком случае летальный исход может наступить спустя один год после постановки диагноза. Для всех остальных же случаев характерным является вялотекущее прогрессирование недуга. При этом пациент может прожить до 10 лет после выявления данной патологии.

Если определяется доброкачественное протекание хронического лимфолейкоза, больной живет десятилетиями. При своевременном проведении терапии, улучшение самочувствия пациента происходит в 70% случаев. Это очень большой процент для онкологического заболевания. Но, полноценные, стойкие ремиссии встречаются редко.

Течение заболевания носит аутоиммунный характер, иначе говоря, иммунная система человека начинает работать в обратном направлении, вырабатывая антитела, не защищающие больной орган, а поражающие его. Наиболее часто синдромом Рейтера страдают молодые мужчины вследствие неизлеченного хламидиоза, перешедшего в хроническую стадию.

Причины возникновения

Помимо заражения хламидиями вследствие незащищенного сексуального контакта, синдром Рейтера может развиться в результате перенесенного человеком энтероколита, вызванного сальмонеллой. Иммунная система дает сбой и начинает неадекватно реагировать на появление чужеродных тел. Организм вырабатывает антитела, направленные на поражение собственных тканей, помогая тем самым чужим антигенам. Таким образом, первыми начинают страдать суставные соединительные ткани, которые разрушаются под давлением иммунной системы.

В настоящее время неизвестно, чем обуславливается возникновение синдрома Рейтера у одних, и отсутствие у других. Современная медицина основной причиной называет расположенность к сбоям иммунной системы на генетическом уровне. Отчасти этим объясняется, почему болезнь Рейтера довольно часто является предвестником СПИДа: патологии иммунитета провоцируют мочеполовую или кишечную инфекцию вовлекать в болезнь соседние органы.

Что касается синдрома Рейтера в результате перенесенной половой инфекции, то больше всего она поражает мужской пол на пике сексуальной активности, в возрасте от 20 до 40 лет. Женщины болезнью суставов страдают нечасто, в основном, они являются носителями возбудителей хламидиоза.

А вот при кишечной инфекции в одинаковую зону риска попадают и мужчины, и женщины, и дети, причем у 80% заболевших – это результат генетической предрасположенности.

Особенности болезни

Синдром Рейтера развивается поэтапно, вовлекая болезненный процесс органы один за другим, не поражая все одновременно.

Начинается все с вышеописанной инфекции. Так как бывает, что недуг не дает видимых симптомов, то и связи с воспалением не находят. Но в основном анамнез болезни Рейтера достаточно четок, чтобы составить целую картину:

• Поражение мочеполовой системы или кишечника;
• Воспаление органов зрения;
• Воспаление суставных тканей.

Два первых симптома могут длиться недолгое время незамеченно. И только когда пациент приходит с жалобами на суставные боли, врач определяет связь в возникших за короткий промежуток времени недомоганий глаз, мочеполовой сферы и суставов.

Симптомы

Развитие болезни проходит в два этапа.

Инфекционный - в результате сексуального контакта хламидии попадают в мочеполовую сферу, где начинают распространяться (уретра, простата у мужчин, шейка матки у женщин). Этот процесс занимает от пары дней до месяца.

У мужчин проявляются такие симптомы:

1. На половом органе возникает зуд и чувство жжения.
2. Выход уретры краснеет и отекает.
3. Появляются выделения.
4. Мочеиспускание становится болезненным.

Болезнь перетекает в стадию хронической, и воспаление переносится на придатки и предстательную железу. Как итог – простатит и эпидидимит.

Симптомы заболевания у женщин следующие:

• В шейке матки развивается воспаление (цервицит);
• Возникают боли внизу живота;
• Появляются слабовыраженные гнойные выделения;
• При мочеиспускании появляется резь;
• Половой акт вызывает неприятные ощущения.

Хроническая стадия хламидиоза у женщин приносит с собой нарушение менструального цикла и кровотечения из матки.

Синдром Рейтера вследствие инфекции кишечника начинается сначала как обычное расстройство ЖКТ. В результате употребления продуктов ненадлежащего качества проявляются такие симптомы, как:

Вследствие интоксикации больной мучается ознобом, лихорадкой, ломотой суставов и головной болью.

Иммунопатологический - инфекция выходит за рамки мочеполовой сферы и начинает пожирать слизистую оболочку и суставные ткани организма.

1. Слизистая век отекает.
2. Выделения, как при конъюнктивите.
3. Появляется зуд в глазных яблоках, синдром «попадания песка».
4. Слизистая краснеет, на склере расширяются сосуды.

Иногда возникают патологические процессы в радужке, роговице, зрительном нерве.

Даже «запущенные» проблемы с суставами можно вылечить дома! Просто не забывайте раз в день мазать этим.

Основной признак синдрома Рейтера – сбой в функционировании опорно-двигательного аппарата.

Признаки заболевания суставов:

1. Появляется боль в суставах ног (колени, голеностопы, фаланги пальцев).
2. Пик болевых ощущений приходится на ночь и раннее утро.
3. Кожный покров в области суставов краснеет, доходя до багрового оттенка на пальцах.
4. Больные суставы начинают отекать до шарообразного состояния.

Болезнь Рейтера характерна тем, что поражает суставы ног по восходящей начиная от фаланг пальцев и поднимаясь до коленного сустава. При этом суставы верхних конечностей болезнь затрагивает очень редко, и то при полном отсутствии лечения болезни.

Важный симптом синдрома Рейтера – асимметрия воспалительных признаков. На левой ступне это могут быть, допустим, пальцы и плюсна, а на правой – пятка и ахиллесово сухожилие.

Помимо воспаления органов зрения, может наблюдаться язвенный стоматит во рту, на головке пениса появляются язвы.

Ступни и ладошки покрываются участками с ороговевшей шелушащейся кожей. Ногтевые пластины ломаются и желтеют.

При переходе болезни в тяжелую стадию поражаются важнейшие внутренние органы:

• Сердце – выражается миокардитом;
• Легкие – развивается плеврит или пневмония;
• Нервная система – возникает менингоэнцефалит или полинейропатия.

Диагностика заболевания

Сбор полной информации о развитии и течении болезни для постановки правильного диагноза крайне важен. И главным определяющим фактором является наличие урогенитальной инфекции. Ни в коем случае не стоит скрывать ее наличие из чувства ложного стыда. Только полная клиническая картина даст врачу возможность поставить правильный диагноз.

После составления анамнеза проводится ряд лабораторных исследований образцов крови, мочи, конъюнктивы и слизистых оболочек уретры у мужчин и шейки матки у женщин. Иногда на анализ берут семенную жидкость для выявления степени распространения инфекции.

Когда синдром Рейтера переходит в стадию иммунопатологии и идет поражение суставных тканей, требуется анализ синовиальной жидкости, взятой при помощи пункции. Такое исследование крайне важно, если течение болезни отягощается сердечными патологиями – оно позволяет точно установить причину возникновения артрита, выяснив, инфекция тому виной или ревматизм.

Кроме лабораторных исследований, проводят рентген суставов для определения суставных патологий, сопровождающих заболевание.

Посевом кала выявляют возбудителей инфекций кишечника. Анализом генов определяют наличие предрасположенности к патологиям ревматического характера.

Лечение

Болезнь Рейтера – в своем течении сложная, и заниматься ее лечением необходимо с привлечением специалистов самых разных направлений. Независимо, на какой стадии находится заболевание, тактику лечения вырабатывают только после консультации больного с рядом врачей: уролога, ревматолога, офтальмолога и других специалистов.

Делается это с целью исключить возникновение осложнений или рецидива после проведенного курса лечения.

Лечение медикаментами имеет две основополагающих: противовоспалительное и антибактериальное.

Для подавления инфекции используют 2-3 различных вида антибиотиков, которые принимают в диапазоне от 2 до 3 недель:

1. Тетрациклин или Доксициклин.
2. Ципрофлоксацин, Ломефлоксацин, Офлоксацин.
3. Эритромицин, Азитромицин, Кларитромицин.

Противовоспалительная терапия проводится с целью устранения воспалительных течений в суставных тканях вследствие поражения хламидиями:

Необходимо менять лекарственный препарат по истечении двух недель лечения болезни, чтобы избежать его привыкания организмом.

Одновременно с этим проводится лечение осложнений. Сюда включено лечение гормонами, антигистаминами и другие виды терапии.

Крайне необходимо параллельно с лечением синдрома Рейтера купировать сопутствующие его заболевания – холецистит, простатит, ОРЗ и остальные заболевания, тормозящие эффективность лечения, замедляющие процесс выздоровления и способные вызвать осложнение.

Вспомогательные способы лечения синдрома Рейтера

После снятия острого воспаления в суставах, для наиболее эффективного лечения подключают физиотерапию:

• Фонофорез суставов с лекарственными аппликаторами;
• Магнитотерапия.

На стадии только начинающегося синдрома Рейтера применяют комплекс ЛФК, с целью сохранения подвижности суставов. При возникновении атрофии мышц применяют массаж и минеральные ванны с радоном или сероводородом.

Для лечения и профилактики БОЛЕЗНЕЙ СУСТАВОВ и ПОЗВОНОЧНИКА наши читатели используют метод быстрого и безоперационного лечения, рекомендованный ведущими ревматологами России, решившими выступить против фармацевтического беспредела и представивших лекарство, которое ДЕЙСТВИТЕЛЬНО ЛЕЧИТ! Мы ознакомились с данной методикой и решили предложить её вашему вниманию. Читать подробнее.

Как забыть о болях в суставах?

• Боли в суставах ограничивают Ваши движения и полноценную жизнь…
• Вас беспокоит дискомфорт, хруст и систематические боли…
• Возможно, Вы перепробовали кучу лекарств, кремов и мазей…
• Но судя по тому, что Вы читаете эти строки - не сильно они Вам помогли…

Хотите получить такое же лечение, спросите нас как?

ГЛАВА 25 СИНДРОМ РИХТЕРА

Синдром Рихтера представляет собой своеобраз­ный и уникальный в своем роде клинико-морфо­логический феномен, характеризующийся сочета­нием двух, обычно последовательно развиваю­щихся злокачественных процессов - лимфоци­тарного и крупно клеточного.

Впервые «генерализованная ретикулосаркома лимфатических узлов, ассоциированная с лимфа­тической лейкемией» была четко описана М.К.ШсЫег в 1928 г. . С тех пор в связи с кардинальным изменением представлений о гемо- поэзе и широким внедрением иммунологических методов исследования лимфоидная природа круп­ноклеточной опухоли, осложняющей течение хро­нического лимфолейкоза или лимфосаркомы с лимфоцитарным типом лейкемизацин, была дока­зана и в настоящее время не является предметом дискуссии. Тем не менее на протяжении 70 лет по существу остается открытым главный патогенети­ческий вопрос, логически вытекающий из про­блемы «ассоциированных» лимфопролифератив­ных заболеваний - о происхождении крупнокле­точной лимфосаркомы: является ли она результа­том трансформации лимфоцитов (пролимфоци­тов) или это вторая опухоль, клонально (генети­чески) не связанная с лимфоцитарной лейкемиза- цией/хроническим лимфолейкозом?

Казалось бы, синдром Рихтера представляет собой довольно простую клиническую ситуацию, когда у больного последовательно обнаружива­ются две различающиеся между собой, чаще В- клеточные опухоли - лимфоцитарная с лимфо- цитозом крови/костного мозга и крупноклеточ­ная экстра медуллярная. Однако за кажущейся простотой явления скрывается чрезвычайно «про­блемный» с точки зрения интерпретации его сущ­ности клинико-морфологический феномен.

Приходится признать, что современный уро­вень знаний не позволяет сформулировать еди­ную концепцию патогенеза «ассоциированных» лимфопролиферативных заболеваний. Главное достижение последних лет - переход от клеточ­ного на молекулярно-генетический уровень обсле­дования больных с синдромом Рихтера с изуче­нием реаранжировок/мутаций генов иммуногло­булинов, некоторых онкогенов (р53 и т.д.) позво­лил только приблизиться к окончательному ре­шению проблемы. Труднее всего доказать, что заболевания происходят из разных клонов и между онкогенными событиями, приведшими к развитию сначала лимфоцитарной, а затем круп­ноклеточной опухоли нет никакой генетической (клональной) связи. Иными словами, подтвердить одноклоновое происхождение лимфоцитарной лейкемизации/хронического лимфолейкоза и крупноклеточной лимфосаркомы при синдроме Рихтера значительно проще, чем его отвергнуть. Даже обнаружение различных типов перестройки генов иммуноглобулинов в клетках лимфоцитар­ной и крупноклеточной опухолей не всегда сви­детельствует о происхождении этих заболеваний из разных клонов. По-видимому, это связано с самой природой иммуноглобулиновых генов, подверженных соматическим гипермутациям, де- лециям, переключению классов с селекцией наи­более аффинных клонов клеток.

Скорее всего понятие «синдром Рихтера» зна­чительно шире, чем представляется на первый взгляд, и включает случаи как клональной про­грессии, так и возникновения вторых опухолей. В определенной степени это подтверждают резуль­таты морфонммунологических и углубленных мо­лекулярно-генетических исследований, которые при всей сложности проблемы все же проливают свет на клональные взаимоотношения между двумя злокачественными процессами - лимфоци­тарным и крупноклеточным. Вместе с тем вопрос

о том, существует ли один клон или два нерод­ственных, одна болезнь или две самостоятельные, часто остается открытым. По существу синдром Рихтера превратился в особую и чрезвычайно сложную область иммунологических и молеку­лярно-генетических исследований.

Известно, что далеко не всякая эрелоклеточ- ная лимфатическая опухоль заканчивается присо­единением крупноклеточной лимфосаркомы. Бо­

лее того, синдром Рихтера - это редкий клини­ко-морфологический феномен и, по данным раз­личных авторов, встречается лишь у 3-10 % больных хроническим лимфолейкозом/лимфоци- тарной лимфомой .

Судя по литературным данным, развитие круп­ноклеточной лимфосаркомы у больных зрелокле­точными лимфопролиферативными заболеваниями является плохим в прогностическом отношении признаком и, как правило, сопровождается ухуд­шением состояния, появлением общих симптомов и генерализацией экстрамедуллярного опухолево­го процесса . Продол­жительность жизни после обнаружения крупнокле­точной саркомы обычно не превышает полугода, несмотря на применение адекватных при лимфо­мах высокой степени злокачественности методов комбинированной химиотерапии .

Анализ 8 наших наблюдении синдрома Рихте­ра свидетельствует о том, что развитие крупно­клеточной лимфомы по ходу течения хроничес­кой лимфатической опухоли не всегда означает терминальное состояние, более поздний этап опухолевой прогрессии и плохой прогноз. Толь­ко у половины больных подобная «трансформа­ция» сопровождалась ухудшением состояния и присоединением общих симптомов, у остальных же самочувствие оставалось без изменений. Пос­ле установления диагноза крупноклеточной лим­фосаркомы продолжительность жизни варьирова­ла от 3,5 мес до 9 лет.

При синдроме Рихтера иногда наблюдается изолированная экстранодальная локализация оча­гов крупноклеточной лимфосаркомы. Так, описа­но изолированное поражение стекловидного тела , кожи , мягких тканей с дест­рукцией позвонка , вещества мозга , яичек , желудка и(или) кишечника , почек , бронхиального дерева с эпдобронхиальным ростом опухоли .

Необходимо иметь в виду, что спектр злока­чественных лимфопролиферативных заболеваний, протекающих с лимфоцитарной инфильтрацией костного мозга и лейкемической картиной крови, не ограничивается хроническим лимфолейкозом и его клиническими вариантами. При всех зрело­клеточных формах лимфом (лимфоцитарная, лим- фоппазмоцитарная, центрофолликулярная, ман- тийиоклеточная, из клеток маргинальной зоны, в том числе МАШ”) возможно раннее вовлечение в опухолевый процесс костного мозга с развитием картины хронического лимфолейкоза. Одним словом, под названием «лимфоцитарная лейкеми- зация» может скрываться широкий спектр зре­локлеточных лимфопролиферативных опухолей, при которых возможно развитие крупноклеточ­ной лимфосаркомы, что полностью соответству­ет представлениям о синдроме Рихтера.

Название «крупноклеточная лимфома» тоже объединяет ряд лимфосарком с диффузным ха­рактером роста: центробластную (макролимфо- бластную), иммунобластную, из клеток с много­дольчатыми ядрами, а также крупноклеточную а н а пла сти ч ескуто,

Особый интерес вызывают те редкие клини­ческие наблюдения, в которых развитие крупно­клеточной лимфосаркомы сопровождается исчез­новением лимфоцитоза крови и костного мозга . Некоторые авторы описывают подобные случаи как редкий вариант синдрома Рихтера с регрессией хронической лим­фатической лейкемии . Объяснить такое тече­ние лимфоцитарной опухоли трудно. Не исклю­чено, что именно в этих случаях речь может идти

о трансформации (клональной прогрессии) одно­го варианта злокачественной неходжкинской лимфомы в другой, более агрессивный.

Однако предположение о трансформации не находит должного морфологического подтверж­дения. Дело в том, что в тканевых инфильтратах чаще всего одновременно обнаруживаются опухо­левые изменения двух отчетливо различающихся типов - лимфоцитарного и крупноклеточного. Создается впечатление, что обе опухоли сосуще­ствуют и развиваются одновременно в одних и тех же тканях и органах. Проведенные нами ис­следования подтверждают сказанное. Действи­тельно, в гистологических препаратах переходные между малыми лимфоцитами и крупными лимфо­идными элементами клеточные формы не встре­чались. Однако при изучении отпечатков у от­дельных больных цитограмма была смешанно­клеточной: между самыми маленькими клетка­ми - лимфоцитами и самыми крупными - нм- мунобластами, обнаруживалась довольно замет­ная популяция опухолевых элементов средней ве­личины, которые, возможно, находились на раз­личных этапах морфологической дифференциров­ки и которые вполне можно было отнести к пе­реходным формам.

В период развития крупноклеточной (иммуно- бластиой) лимфосаркомы более чем у половины больных мы наблюдали самопроизвольную рег­рессию лимфоцитоза, т.е. исчезновение основно­го признака лимфоцитарной опухоли. Однако основу комбинированных лимфопролифератив­ных заболеваний составляют не столько случаи с регрессией лимфоцитоза (их чрезвычайно мало), сколько синдром Рихтера, когда обе болезни - лимфоцитарная и крупноклеточная - сосуще­ствуют параллельно, часто поражая одни и те же ткани, в том числе костный мозг. Следовательно, исчезновение лимфоцитоза при развитии крупно­клеточной опухоли - отнюдь не закономерность. Напротив, в наших наблюдениях у 2 больных ге­нерализация иммунобластной лимфомы сопро­

вождалась ростом лимфоцитоза крови и костно­го мозга до самых высоких значений за весь период наблюдения.

Иммунологическое изучение клеток злокаче­ственной лимфомы на современном уровне пред­полагает не только оценку линейной принадлеж­ности, состояния активации или покоя, но и определения степени дифференцировки. Обнару­жение диффузной крупноклеточной лимфомы при картине крови и костного мозга, характерной для лимфоцитарной опухоли, только на первый взгляд представляет сложную для интерпретации клиническую ситуацию, В таких, случаях для правильной диагностики, оптимального решения тактических вопросов и выбора наиболее адек­ватного метода химиотерапии очень важно рас­полагать в том числе и результатами нммуноло-

1. Аникин Б.С.. Лихачев А.А.. Пекина Л.Н. и др. Тер. арх.-1979.-№ 9,-С.118-121.

2. Арутюнов ВД. Арх. пат,-1956,-№ I.-С.56-59.

3. Демидова А.В,. Воробьев А.И., Даценко С.Ф. и др. Пробл. гематол.-1967.--Т.!2, № И.-С.10-17.

4. Крьтое А.А. Тер. арх.-1974.-№ 8,-С.49-51.

5. Пробатова НА., Мамедов Р.Д., Круглова Г.В. Арх. пат,-1988.-Т.Ь, № 3.-С,37-43.

6. Файя\итейн Ф.З., Полянская А М. Тер. арх.-1984.-№ 10.-С-80-83.

7. АШог С.. ()1.-1987,-УоШ, N 12.-Р.901-903.

13.Оипп Р., Кии Т.Т.. Тгеп Н.Г. Ь Рогггюз МесЬ А 85-

1995. -Уо1.94, N 1Ь-Р.686-688.

14.Ш%е1 О.О., Усш§кп О.У., ЕипН Е.Е. ег а1. Атег. Ь Саз1гоепС,-!995,-Уо1.90, N 4.-Р.635-637.

15.Еогет V., Соп/Ыотеп Р. Мтшуа Мей-1984.-Уо1.75, N 45-46.-Р.2741-2749.

16.Ежсат К., Нут ЯЕ Сапсег -1980.-’Уо1.4«.-РЛ18-134.

Болезнь Рейтера

Болезнь Рейтера (синдром Рейтера) - развивающееся последовательно или одновременно сочетанное поражение глаз (конъюнктивит), суставов (реактивный моно- или олигоартрит) и мочеполовых органов (чаще неспецифический уретропростатит). Болезнь Рейтера развивается при условии наличия у генетически предрасположенных людей хламидийной инфекции. Как правило данная болезнь развивается в молодом возрасте, мужчины болеют чаще женщин приблизительно в двадцать раз. Пик заболеваемости приходится на возрастной промежуток от двадцати до сорока лет (порядка 80%). Встречаются единичные случаи заболеваемости детей

Болезнь Рейтера - причины возникновения

Наиболее часто в развитии болезни Рейтера помимо генетической предрасположенности играют роль различные инфекции пищеварительной и мочевыводящей систем. Обычно заболевание начинается с уретрита, который возникает после обострения какой-либо хронической инфекции мочевыводящих путей или после полового контакта. При наличии неблагоприятной эпидемической обстановки, которая зачастую присутствует в туристических и военных лагерях, катализатором развития болезни Рейтера может быть острый энтероколит иерсиниозного, сальмонеллезного или шигеллезного происхождения. В механизме поражения суставов основное значение придают наследственной предрасположенности и иммунным процессам.

Болезнь Рейтера может быть вызвана некоторыми типами хламидий, которые обычно поражают слизистые оболочки человека, проникая в его организм через мочеполовые органы и поражая в последствие другие системы и органы. Вследствие того, что хламидии могут достаточно длительно находиться в организме больного, велика вероятность появления обострений и рецидивов данного заболевания, или развитию хронической болезни Рейтера

На первый план в клинической картине болезни Рейера выходят проявления конъюнктивита, артрита и уретрита. Помимо этого могут наблюдаться изменения слизистых оболочек и паренхиматозных органов (ЦНС, аорты, миокарда, почек, печени и пр.).

Последовательность основной симптоматики может быть различной, однако наиболее часто болезнь Рейтера начинается с развития таких болезней как цистит, уретрит или простатит. При данном заболевании уретрит может быть разным по своей выраженности - от стертого, склонного к затяжному/хроническому течению, до острого с наличие сильных гнойных выделений. Уретрит проявляется жжение, зудом, скудными выделениями из влагалища и уретры, гиперемией вокруг выходящего отверстия мочеиспускательного канала и малоприятными ощущениями при мочеиспускании. У выделений обычно слизистый характер.

Вскоре после уретрита у человека наступает поражение глаз, которое наиболее часто проявляется конъюнктивитом, реже кератитом, ретробульбарным невритом, ретинитом, увеитом, иридоциклитом, иритом. Конъюнктивит при болезни Рейтера чаще всего бывает двусторонним, слабовыраженным и проходящим по истечении одного-двух дней. Очень часто он остается незамеченным.

Поражение суставов при болезни Рейтера является ведущим признаком и развивается по истечении одного-полутора месяцев с момента развития острой мочеполовой инфекции. Наиболее характерным поражением является асимметричный артрит, вовлекающий в процесс суставы нижних конечностей - межфаланговые, плюснефаланговые, голеностопные и коленные. Боли в суставах обычно усиливаются утром и ночью, кожные покровы над ними гиперемированы, присутствует выпот. По истечении нескольких дней наблюдается характерное последовательное (снизу вверх) вовлечение суставов. Нередко наблюдается развитие пяточных шпор, пяточный бурсит, воспаление ахиллова сухожилия. У некоторых пациентов наблюдаются боли в позвоночнике, что в последствие приводит к развития саркоилеита.

У 30% больных отмечаются рецидивы артрита; у 20% больных артрит переходит в хроническую стадию с атрофией прилежащих мышц, а также ограничением функции суставов; у 50% больных суставная симптоматика полностью исчезает. Вследствие поражения суставов предплюсны у некоторых больных может развиться плоскостопие. Поражение суставов верхних конечностей наблюдается крайне редко.Порядка 50% больных подвержены поражению кожных покровов и слизистых оболочек. В районе головки полового члена и на слизистой полости рта появляются болезненные язвы, развивается баланопостит или баланит, возможно развитие глоссита и стоматита. Поражение кожных покровов характеризуется появлением небольших по размеру красных папул, а иногда эритематозных пятен. Для болезни Рейтера характерна кератодермия, которая на фоне гиперемии кожи выражается сливными очагами гиперкератоза с шелушением области ладоней и стоп. Также зачастую очаги гиперкератоза наблюдаются на кожных покровах туловища и лба.

При синдроме (болезни) Рейтера может наблюдаться безболезненное увеличение лимфатических узлов (чаще паховых); у порядка 20% больных присутствуют признаки поражения сердца (миокардит, миокардиодистрофия), поражение почек (амилоидоз почек, нефрит), нервной системы (полиневрит), легких (плеврит, очаговая пневмония) и длительная субфебрильная температура тела

Диагностика болезни Рейтера

При наличии характерной для данного заболевания триады (конъюнктивит+уретрит+артрит), диагностика болезни Рейтера не вызывает практически никаких затруднений. При недостаточной выраженности отдельной симптоматики, или в атипичных случаях, показано проведение рентгенологического исследования суставов. Проведение анализа синовиальной жидкости выявит признаки воспаления. Биопсия синовиальной жидкости позволит выявить картину неспецифического подострого или острого воспаления. Общий биохимический анализ крови отклонений не выявляет. В моче наблюдается появление гноя

Лечение болезни Рейтера исключительно по поводу поражения суставов, которое является наиболее беспокоящим и ярким проявлением болезни, не дает желаемых результатов и обычно приводит к затяжному или хроническому течению заболевания. К такому же результату приводит лечение препаратами цефалоспориновой и пенициллиновой группы. Необходимо проводить лечение как самого больного, так и его полового партнера.

При болезни Рейтера все лечебные мероприятия можно условно подразделить на такие основные направления как противовоспалительная терапия суставного вещества и антибактериальная терапия инфекции.

Антибактериальное лечение уретрита прежде всего проводится препаратами тетрациклинового ряда. В лечении артрита применяют такие нестероидные противовоспалительные препараты как вольтарен, индометацин, аспирин, диклофенак и пр. В случае высокой активности заболевания и при ярко выраженных системных проявлениях, показано применение глюкокортикоидов. В случае хронического или затяжного артрита показано применение солей золота или производных хинолина.

Первичная профилактика болезни Рейтера основана на соблюдении стандартных санитарно-гигиенических правил, своевременном лечении цистита, уретрита и прочих мочеполовых инфекций. В случае наличия хламидийной инфекции, обязательно лечение обоих половых партнеров.

Синдром Рейтера: симптомы и лечение

Синдром Рейтера сопровождается триадой воспалительных поражений суставов, глаз и мочеполовых органов. В 80 % случаев он наблюдается у молодых мужчинлет, реже – у женщин, крайне редко – у детей. При отсутствии лечения может вызвать тяжелые осложнения – вплоть до инвалидизации больного.

В этой статье мы ознакомим вас с симптомами и основными способами лечения и профилактики синдрома Рейтера. Владея этой информацией, вы сможете вовремя принять решение о необходимости обращения к врачу для предотвращения таких осложнений этого патологического процесса, как хронизация заболевания, нарушение подвижности позвоночника и развитие ухудшения зрения (вплоть до слепоты).

Впервые синдром Рейтера был описан как осложнение кишечной инфекции, а позднее стало известно, что он может провоцироваться и инфекционными процессами в мочеполовой системе. Причиной развития этого недуга становится аутоиммунная реакция, возникающая в ответ на внедрение бактериального или вирусного агента.

Чаще он развивается на фоне хламидиоза, а иногда выявить его точную причину развития не удается.

Кроме хламидий синдром может провоцироваться уреаплазмами, сальмонеллами, шигеллами и иерсиниями. И большинство специалистов склоняются к теории о наличии наследственной предрасположенности к возникновению такой аутоиммунной реакции в ответ на инфекцию.

Симптомы

Синдром Рейтера развивается спустя 1,5-2 месяца после перенесенной мочеполовой или кишечной инфекции. А его течение может быть:

• острым – до полугода;
• затяжным – до 1 года;
• хроническим – более 1 года.

Симптомы со стороны мочеполовой системы

Именно признаки поражения мочеполовой системы чаще становятся первыми сигналами о начале развития синдрома Рейтера. Они проявляются симптомами уретрита, цистита, простатита, вагинита и пр.

У мужчин обычно появляются такие симптомы:

• неприятные ощущения во время опорожнения мочевого пузыря: зуд, жжение, слизистые выделения;
• учащенное мочеиспускание;
• гиперемия наружного отверстия уретры;
• боли или дискомфортные ощущения во время секса;
• боли внизу живота.

У женщин обычно появляются такие симптомы:

• выделения из влагалища;
• жжение, боли и рези при мочеиспускании;
• учащенное мочеиспускание;
• боли во время полового акта;
• дискомфортные ощущения или боль внизу живота.

В лабораторных анализах – мазках и моче – определяется лейкоцитоз.

Симптомы со стороны органов зрения

Через короткий промежуток после появления признаков поражения мочеполового тракта у больного появляются признаки воспаления глаз. Впоследствии они приводят к развитию конъюнктивита, а в тяжелых случаях вызывают ирит, иридоциклит, ретробульбарный неврит, увеит или кератит.

При синдроме Рейтера больного беспокоят следующие симптомы поражения глаз:

• боль и дискомфортные ощущения;
• слезотечение;
• слизистые или гнойные выделения;
• ухудшение зрения;
• покраснение глаз;
• светобоязнь.

Иногда слабовыраженные проявления конъюнктивита наблюдаются только на протяжении первых двух дней и остаются незамеченными.

Симптомы со стороны суставов

Основным проявлением синдрома Рейтера является поражение суставов, которое впервые дает о себе знать спустя 1-1,5 месяцев после появления признаков поражения мочеполовой системы или их обострения. Обычно при этом заболевании происходит воспаление 1-2 суставов (моно- или олигоартрит), но иногда течение патологического процесса захватывает множество суставов и у больного развивается полиартрит. Чаще воспаляются суставы ног и этот процесс распространяется по принципу снизу-вверх (т. е. вначале развивается артрит голеностопного сустава, а затем – коленного и т. п.).

При синдроме Рейтера больного беспокоят следующие симптомы поражения суставов:

• боль;
• асимметричность поражения суставов;
• изменение окраски кожи над суставом (от красного до синюшного цвета);
• гипертермия и отечность кожных покровов в области воспаления.

В некоторых случаях при синдроме Рейтера происходит поражение крестцово-подвздошного сочленения и суставов позвоночного столба. При этом у больного появляется скованность в движениях по утрам и боль. А при поражении суставов стопы может происходить быстрое формирование плоскостопия.

По данным статистики у половины больных симптомы артритов исчезают полностью, у 30 % – возникает рецидивирующий артрит, а у 20 % – хронический артрит, приводящий к ограничению функциональности суставов и атрофии прилегающих мышц.

Другие симптомы

Иногда при синдроме Рейтера, всегда сопровождающемся триадой характерных симптомов, появляются признаки поражения других органов.

На коже могут появляться красные пятна, которые возвышаются над ее поверхностью в виде бугорков. Как правило, такие изменения наблюдаются на ладонях и подошвах. В дальнейшем возможно образование уплотненных зон с признаками шелушения и ороговения кожных покровов.

Иногда при синдроме происходит поражение слизистых оболочек. Такие признаки наблюдаются на половых органах и в полости рта.

На фоне артритов могут возникать воспалительные процессы в области крепления сухожилий и связок. Такие процессы сопровождаются появлением боли, покраснений и отечности. Как правило, такой воспалительный процесс локализуется в области ахиллова сухожилия.

В крайне редких случаях синдром Рейтера приводит к воспалительным процессам в почках, легких или сердце.

Диагностика

Предположительный диагноз «синдром Рейтера» может ставиться на основании сведений о перенесенной мочеполовой или кишечной инфекции и присутствии в жалобах пациента данных о типичной для этой болезни триады симптомов. Для подтверждения диагноза больному назначается ряд лабораторных анализов:

• клинический анализ крови – лейкоцитоз, повышение СОЭ;
• соскоб из уретры или влагалища – выявление хламидий или уреаплазмы;
• анализ суставной жидкости – выявление хламидий;
• биохимия крови – отсутствие ревматоидного фактора и присутствие С-реактивного белка;
• соскоб слизистой глаза – выявление хламидий;
• иммунологический анализ крови – высокий титр иммуноглобулинов М и G;
• генетический анализ – определение гена HLA-B27;
• ПЦР крови – выявление ДНК хламидий/уреаплазм.

Для выявления нарушений в суставах и прилегающих к ним тканях могут назначаться такие инструментальные методы:

Лечение

Терапия синдрома Рейтера всегда комплексная и занимает от 3 до 12 месяцев. Ее основные цели направлены на устранение инфекционного агента, купирование воспалительного процесса и подавление аутоиммунной реакции.

Для лечения хламидиоза или уреаплазмоза назначают прием нескольких антибиотиков в максимальных дозах. Для предупреждения повторного инфицирования прием таких же препаратов рекомендуется половому партнеру. Больному могут назначаться комбинации следующих средств:

• макролиды: Клацид, Зи-фактор, Кларитромицин, Рокситромицин;
• фторхинолоны: Ципрофлоксацин, Спарфлоксацин, Офлоксацин;
• тетрациклины: Доксициклин.

Антибиотикотерапия проводится длительно – на протяжении 3-8 недель – и может приводить к развитию кандидоза и поражению органов пищеварительного тракта. Для предупреждения этих нежелательных последствий применяются следующие препараты:

• гепатопротекторы: Легалон, Гептрал, Карсил, Гепа-Мерц, Эссенциале, Гепабене и др.;
• противомикотические средства: Клотримазол, Пимафуцин, Флуконазол и др.;
• поливитаминные комплексы: Биовиталь, Алфавит, Дексавит, Витрум и др.

Для максимальной эффективности антибактериальной терапии рекомендуется параллельный прием протеолитических ферментов: трипсина, химотрипсина или вобэнзима.

Для лечения воспалительных поражений глаз применяются антибактериальные и противовоспалительные капли и мази на основе тетрациклина и эритромицина. Снизить воспалительные реакции позволяют примочки из настоев лекарственных трав (ромашка, календула и др.).

• нестероидные противовоспалительные: Нимесулид (или Нимегезик), Аркоксиа, Диклоберл, Целекоксиб;
• глюкокортикостероиды: Преднизолон, Полькортолон, Дипроспан, Кеналог.

Эти препараты позволяют устранить воспаление, боль, отечность и снижают температуру тела.

Важной частью лечения синдрома Рейтера является использование средств для подавления аутоиммунной реакции, направленной на разрушение соединительной ткани. Они применяются на протяжении длительного времени (4-12 месяцев), а в тяжелых случаях назначаются больному для пожизненного приема.

Для лечения синдрома Рейтера используются следующие иммуносупрессоры:

На фоне приема таких препаратов происходит снижение устойчивости организма к инфекционным заболеваниям и для их профилактики больному рекомендуется прием иммуномодуляторов:

Для повышения иммунитета могут использоваться такие методики, как ультрафиолетовое облучение крови и внутривенная квантовая терапия.

При повышении температуры и интоксикации больному назначаются десенсибилизирующие средства (Фенирамин, Лоратадин, Кетотифен) и внутривенное введение растворов реополиглюкина или реосорбилакта. Такая дезинтоксикационная терапия не только облегчает состояние больного, но и повышает эффективность других лекарственных средств.

После стихания воспалительного процесса назначается физиотерапия:

• лечебная физкультура;
• амплипульстерапия;
• магнитотерапия;
• электрофорез с раствором новокаина.

Профилактика

Специфических мер профилактики синдрома Рейтера не существует. Для предупреждения его развития рекомендуются меры, направленные на профилактику и своевременное лечение венерических заболеваний.

К какому врачу обратиться

Тяжесть синдрома Рейтера определяется поражением суставов, поэтому основную терапию назначает ревматолог. При сопутствующей патологии наружных мочеполовых органов необходима консультация уролога, гинеколога и венеролога. Поражение глаз - повод для консультации офтальмолога. Также необходимо лечение у физиотерапевта.

Специалист клиники «Московский доктор» рассказывает о синдроме Рейтера:

Первый канал, программа «Жить здорово!» с Еленой Малышевой, в рубрике «Про медицину» разговор о синдроме Рейтера (с 32:45):

Помоги детям

Полезная информация

Обратитесь к специалистам

Телефон службы записи к врачам-специалистам Москвы:

Информация предоставляется с целью ознакомления. Не занимайтесь самолечением. При первых признаках заболевания обратитесь к врачу.

Адрес редакции:, г. Москва, 3-я Фрунзенская ул., 26

ЯНВАРЬ - МАРТ 2008

КЛИНИЧЕСКАЯ

ОНКОгематология

РЕДКИЕ И СЛОЖНЫЕ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ

Синдром Рихтера с первичным поражением кожи у больного хроническим лимфолейкозом

М. А. Волкова , М. Ю. Кичигина , Д. Ш. Османов , А. М. Ковригина ,

Н. А. Пробатова , А. И. Павловская , М. А. Френкель ,

Н.Н. Тупицын , Е.Н. Шолохова , А. И. Карселадзе , Е. А. Никитин ,

А.В. Пивник , В. А. Тумаков , Р. А. Махмудов

РЕФЕРАТ_________________________

Приводится описание больного, у которого в возрасте 48 лет диагностирован хронический лимфолейкоз. Периодически получал различные курсы химиотерапии, включающие алкилирующие препараты, пуриновые аналоги (флударабин), антрациклины (митоксантрон), моноклональные антитела (мабтера), кортикостероидные гормоны (дек-саметазон). На 4-м году заболевания у больного появились опухолевые образования на коже головы, туловища и конечностей, слизистой носа и ротоглотки. При гистологическом и иммуногистохимическом исследованиях диагностировано развитие диффузной В-крупноклеточной лимфомы - синдром Рихтера.

Ключевые слова

хронический лимфолейкоз, кожа, синдром Рихтера

Richter syndrome with primary cutaneous presentation in a patient with chronic lymphocytic leukemia

M.A.Volkova , M.Yu. Kitchigina , E.A.Osmanov , A.M. Kovrigina , N.A. Probatova , A.A. Pavlovskaya , M.A. Frenkel , N.N. Tupitsyn , E.N. Sholokhova , A.I. Karseladse , E.A. Nikitin , A.V. Pivnik ,

V.A. Tumakov , R.A. Mahmudov

It is a case report of the patient with chronic lymphocytic leukemia (CLL) who received treatment with alkylating agents, purine analogs, anthracyclines, rituximab, glucocorticoids, and after 4 years of the disease developed Richter syndrome with primary presentation in the skin.

chronic lymphocytic leukemia, skin, Richter syndrome

N.N.Blokhin Cancer Research Center, Moscow; Research Hematology Center, Moscow; N.I.Pirogov National Medico-Surgical Center, Moscow;

Regional Hospital, Ivanovo

Контакты: [email protected]

ВВЕДЕНИЕ

Специфическое поражение кожи при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ) встречается редко. L.Cerroni et al,1 располагающие, судя по имеющимся публикациям, наибольшим количеством наблюдений, сообщают о 42 больных ХЛЛ, исследованных по поводу специфического поражения кожи в дерматологической клинике за 25 лет (с 1969 по 1994 г.). K. Agnew et al2 среди 750 больных ХЛЛ, наблюдавшихся ими за 30-летний период, отметили разнообразные кожные образования у 40 пациентов, однако, лишь у трех из них поражения кожи имели характер лимфоидных инфильтратов со специфической для ХЛЛ иммуногистохимической картиной.

Описываемые разными авторами специфические поражения кожи разнообразны по внешнему виду - это папулы, пятна, узелки или довольно большие опухолевые образования. Они могут быть локальными или носить генерализованный характер, располагаясь на голове и шее, туловище и конечностях. Некоторые авторы указывают, что наиболее характерными места-

ми локализации специфических поражений кожи являются области сосков, мошонка и ушные раковины.3 В старых учебниках дерматологии эти области указывались как наиболее характерные в тех случаях, когда кожные поражения развивались в самом начале ХЛЛ.4

Иногда специфические поражения кожи появляются на месте рубцов, оставшихся после перенесенного herpes simplex или, чаще, herpes zoster.1 Изъязвления для поражений кожи при ХЛЛ нехарактерны.

В отдельных наблюдениях специфические поражения кожи появляются в самом начале развития ХЛЛ и являются первым поводом для обращения больного к врачу. Морфологическое и иммуногистохимическое исследования в этих случаях, как правило, выявляют мономорфные инфильтративные образования, состоящие из малых CD5- и CD19-позитивных лимфоцитов, экспрессирующих на поверхности иммуноглобулины с рестрикцией легкой цепи. Во всех исследованных случаях с помощью полимеразной цепной реакции удалось подтвердить принадлежность лимфоцитов, образующих кожные инфильтраты, и лимфоци-

ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН; Гематологический научный центр РАМН; Национальный

медико-хирургический центр им. Н.И.Пирогова; ОГУЗ Ивановская областная клиническая больница

Синдром Рихтера

тов костного мозга данного больного к одному клону.3-5 Как правило, в инфильтратах обнаруживается и небольшое количество Т-лимфоцитов. Т-клеточная инфильтрация в этих случаях является поликлоновой, ее можно расценивать как реактивную, являющуюся отражением местной иммунной реакции в ответ на возникновение опухоли.1

Иногда, однако, в описанных случаях специфическое поражение кожи при ХЛЛ имело морфологические черты крупноклеточной лимфомы. Кожа могла быть единственной локализацией лимфомы или сочетаться с поражением крупноклеточной лимфомой других органов и тканей - лимфоузлов, селезенки, печени.

Развитие диффузной крупноклеточной лимфомы у больного ХЛЛ, описанное впервые M. Richter6 в 1928 г. и впоследствии названное его именем - синдром Рихтера,7 является исходом ХЛЛ, по разным данным, у 2-6% больных.8-10 Развитие синдрома Рихтера обычно характеризуется появлением общих симптомов - повышением температуры и потерей массы тела, проливными потами, слабостью и быстрым увеличением одного или, чаще, группы лимфоузлов, селезенки, печени. Появление кожных инфильтратов как проявление синдрома Рихтера является исключительно редким и, насколько нам известно, сообщения об этом ограничиваются несколькими публикациями.1,2,8,11-14 Так, L. Robertson и et al,8 опубликовавшие наибольшее количество наблюдений синдрома Рихтера у больных ХЛЛ, отметили кожные поражения всего у 2 из 39 больных. L. Cerroni et al1 диагностировали синдром Рихтера у 2 из 42 больных ХЛЛ, обратившихся в дерматологическую клинику по поводу поражения кожи.

Приводим собственное наблюдение развития синдрома Рихтера с поражением кожи у больного ХЛЛ. Оно является единственным в нашей практике среди сотен больных, наблюдавшихся по поводу ХЛЛ.

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

Больной П., 52 лет, обратился в РОНЦ им. Н.Н.Блохина в ноябре 2005 г. по поводу появления бугристых образований на коже головы, туловища и конечностей и быстрого увеличения их размеров и количества.

Из анамнеза известно, что в июле 2001 г. при обращении к врачу по месту жительства по поводу острого респираторного заболевания у больного был диагностирован ХЛЛ. Количество лейкоцитов в то время составляло 19х 109/л, из них лимфоцитов - 67%. В миелограмме лимфоциты составляли 68,2%. Поскольку уровень гемоглобина, количество эритроцитов и тромбоцитов были нормальными, лечение больному назначено не было. В феврале 2002 г. количество лейкоцитов в крови достигло 49 х 109/л, из них лимфоцитов - 86%. Содержание гемоглобина, число эритроцитов и тромбоцитов оставались нормальными, размеры лимфоузлов - лишь незначительно увеличенными. Лечения не получал.

В мае 2002 г. количество лейкоцитов в крови увеличилось до 62 х 109/л, из них лимфоцитов - 92%. Больной консультирован в Гематологическом научном центре РАМН. Было рекомендовано лечение по схеме СОР с последующей поддерживающей терапией циклофосфаном или хлорбутином. Больной получил 6 курсов СОР, после чего 1-2 раза в неделю получал циклофосфан по 300 мг. Состояние оставалось удовлетворительным до февраля 2003 г., но отмечалось постепенное увеличение размеров лимфоузлов в шейнонадключичных, подмышечных и паховых областях, стала пальпироваться селезенка. При иммунофенотипировании клеток крови и костномозгового пунктата (РОНЦ РАМН, 20.02.03) был подтвержден диагноз ХЛЛ (в крови CD19+CD5+лимфоциты составляли 61,9%, CD19+Cd23+------ 47%, CD38+----15,1%, в костномозго-

вом пунктате CD19+ CD19+CD5+ лимфоциты составляли 79,8%, CD19+ CD23+ - 45,3%, CD38+ - 15,3%).

В феврале 2003 г. больной вновь консультирован в Гематологическом научном центре РАМН, где ему было рекомендовано лечение по схеме R-MFCD: ритуксимаб (мабтера), митоксантрон, флу-дарабин, циклофосфан, дексаметазон. В течение года получил всего 6 циклов терапии указанными препаратами: 3 с мабтерой и 3 без

Рис. 1. Картина поражения кожи головы до лечения

Рис. 2. Тот же участок кожи головы после лечения

мабтеры. После этого с декабря 2004 г. до мая 2005 г. получал лишь лечение циклофосфаном. В мае 2005 г. в связи с вновь отмеченным увеличением количества лейкоцитов и лимфоцитов в крови начато лечение флударабином в сочетании с мабтерой. Всего получил 3 курса такой терапии, последний - в сентябре 2005 г.

В июне 2005 г. больной впервые отметил появление на слизистой рта и на коже по всему телу разнообразных по форме, размерам и цвету образований. Некоторые из них носили характер пятен без четких границ, но чаще это были разные по величине плотные бугристые красновато-синюшные опухолевидные образования. Они несколько уменьшались в размерах во время курса терапии, но через несколько дней после окончания лечения приобретали прежние или даже более значительные размеры. В сентябре появилось опухолевидное образование в полости носа, затрудняющее носовое дыхание.

Больной обратился в РОНЦ и 17.11.05 был госпитализирован в отделение химиотерапии гемобластозов.

При поступлении общее состояние удовлетворительное, активен. Голос изменен в связи с практически полным отсутствием носового дыхания. На коже головы, туловища и конечностей - множественные выпуклые, округлые красновато-синюшные опухолевые образования размерами от горошины до крупного грецкого ореха (рис. 1), некоторые имеют нечеткие края и диаметр до 7 - 8 см. На слизистой рта и в углах глаз имеются мелкие образования такого же вида. На переднебоковой поверхности правой голени под кожей пальпируется плотное образование размерами 12 х 7 см. Кожа над ним не изменена, температура кожи не повышена.

Отмечается увеличение периферических лимфоузлов - затылочных, подчелюстных, шейных, подбородочных, их размеры от 2 х 1,5 до 2х3 см. Паховые лимфоузлы увеличены значительно и образуют конгломераты - справа 8 х 10 см, слева 4 х 5 см, плотной консистенции. Печень не пальпируется, пальпируется край селезенки в положении на правом боку.

При рентгенографии и компьютерной томографии органов грудной клетки обнаружены множественные увеличенные лимфоузлы в корневых зонах обоих легких. При ультразвуковом исследовании подтверждено увеличение периферических

М.А. Волкова и соавт.

лимфоузлов и селезенки, которая имеет размеры 16,3 X 9,2 см, обнаружены увеличенные лимфоузлы в брюшной полости по ходу мезентериальных сосудов диаметром до 2 X 3 см.

При ультразвуковом исследовании мягких тканей

правой голени обнаружено образование пониженной эхогенности, распространяющееся практически от коленного до голеностопного суставов. Вокруг голеностопного сустава признаки отека мягких тканей. При допплерографии в обнаруженном образовании определяется интенсивный кровоток.

Анализ крови от 18.11.05: гемоглобин - 127 г/л, эр. - 4,64 X 1012/л, л. - 8,12 X 109/л, тр. - 111 X 109/л, пал. - 6%, сегм. - 42%, эоз. - 3%, лимф. - 39%, мон. - 10%.

При биохимическом анализе крови постоянно отмечалось некоторое увеличение содержания глюкозы - 6,6-6,7 ммоль/л (норма до 6,1), общего билирубина - 23-25 мкмоль/л (норма до 20), снижение уровня общего белка - 61-62 г/л (норма 66-87) и постоянно повышенный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) - от 625 до 734 ед/л (норма до 450).

Миелограмма от 18.11.05. Костный мозг умеренноклеточный, гранулоцитарный и эритроидный ростки сужены (сумма гранулоцитов - 53,6%, сумма клеток эритроидного ряда - 12,6%), лимфоциты, преимущественно зрелые формы, составляют

31,4%. Иммунофенотип характерен для В-ХЛЛ: CD19+CD23+-

45,6%, CD19+CD5+ - 49%. Обращало внимание высокое содержание лимфоцитов, экспрессирующих антиген CD38 - 62,9%.

При цитогенетическом исследовании (метод FISH) в 52% клеток обнаружена делеция 11q, в 23% клеток - делеция

При определении мутационного статуса генов вариабельного региона тяжелых цепей иммуноглобулинов выявлена клональная перестройка VH генов третьего семейства. Вариабельный регион кодирован генами VH3-64, D3-3, JH6. При сопоставлении имеющейся у больного и герминальной последовательности гена VH3-64 степень гомологии составила 96,9%. Это свидетельствует о наличии соматических мутаций VH генов (при отсутствии таких мутаций степень гомологии исследуемого и зародышевого генов составляет 99-100%).

При трепанобиопсии подвздошной кости обнаружен гиперклеточный костный мозг за счет интерстициального разрастания лимфоидных клеток типа малых лимфоцитов и многочисленных пролимфоцитов.

При иммуноцитологическом исследовании био-птата кожи обнаружен выраженный полиморфно-клеточный лимфоидный инфильтрат. Мелкие лимфоидные клетки представлены Т-лимфоцитами, среди которых преимущественно встречаются CD8-положительные клетки. Опухолевый инфильтрат представлен В-клетками с иммунофенотипом CD19+CD20+CD21- CD5+CD10-CD23-. По сравнению с клетками костного мозга клетки опухолевого инфильтрата в коже отличаются крупными размерами и отсутствием антигенов CD23 и CD21. Экспрессия маркера CD38 сохраняется на большинстве клеток. В-клеточный иммунофенотип опухолевых клеток, слабая экспрессия антигена CD20, типичная для ХЛЛ, экспрессия антигена CD5 в сочетании с утратой антигена CD23 позволили расценить изменения в дерме как проявление развития у больного ХЛЛ крупноклеточной В-клеточной лимфомы.

При гистологическом исследовании биоптата кожи во всех отделах дермы и гиподерме обнаружен массивный инфильтрат из лимфоидных клеток типа малых лимфоцитов и пролимфоцитов, увеличено количество параиммунобластов, расположенных дискретно. При иммуногистохимическом исследовании обнаружена экспрессия лимфоидными клетками инфильтрата антигенов CD45, CD20, IgM, Bcl2, очаговая экспрессия CD23, слабая экспрессия CD21. Ki 67 экспрессируют 20-25% клеток. Указанные морфологические и иммуногистохимические данные также позволили трактовать обнаруженные изменения как начальные проявления развития синдрома Рихтера - крупноклеточной лимфомы.

Больному проводилось лечение по схемам DHAP (цисплатин 200 мг, высокие дозы цитарабина - 8000 мг, дексаметазон 80 мг) EMVP (метотрексат 2000 мг, этопозид, винкристин, преднизолон), MINE (месна, ифосфомид, митоксантрон, этопозид), высокие дозы метотрексата в монорежиме. Применение каждой из указанных схем давало лишь кратковременный эффект (не более чем на 2-3 дня) уменьшения размеров опухолевых образований (рис. 2).

При повторном исследовании миелограммы 09.03.06 среди лимфоидных элементов определялись в небольшом количестве

(6%) крупные монструозные клетки неправильных очертаний. Форма ядер этих клеток складчатая, структура хроматина нежная. В ядрах определяется по одной крупной нуклеоле. Окраска цитоплазмы этих клеток умеренно или выраженно базофильна, в части клеток имеется вакуолизация. Зернистость не определяется. Эти клетки были расценены как клетки крупноклеточной лимфомы.

Несмотря на постоянно проводимое лечение, состояние больного постепенно ухудшалось, присоединились подъемы температуры, проливные поты, нарастала слабость. Больной был выписан из клиники в марте 2006 г. и вскоре умер в больнице по месту жительства в момент кровотечения из одного из опухолевых образований. Вскрытие не производилось по требованию родственников.

ОБСУЖДЕНИЕ

Представленное наблюдение касается больного, у которого в возрасте 48 лет был диагностирован ХЛЛ, по поводу чего он получал многократные курсы терапии, включающие алкилирующие препараты, пуриновые аналоги, антрациклины и моноклональные антитела. Через 4 года у больного развился синдром Рихтера с поражением кожи. Лечение оказалось неэффективным.

Как известно, средний возраст заболевших ХЛЛ, по данным разных авторов, составляет 65-69 лет. При общей редкости синдрома Рихтера некоторые авторы отмечают более частое его развитие у молодых пациентов.

Так, в исследовании, включившем 1011 больных ХЛЛ, общая частота синдрома Рихтера составила 2,2%, при этом у больных моложе 55 лет он встречался в 5 раз чаще, чем у больных более старших возрастных групп: 5,9 и 1,2% соответственно (р < 0,00001).15

У нашего больного в трепанате костного мозга при поступлении в отделение химиотерапии гемобластозов РОНЦ (через 4 года от начала заболевания) обнаружено большое количество пролимфоцитов, что обычно не встречается у больных с благоприятным течением ХЛЛ и является плохим прогностическим признаком. Поскольку до поступления в РОНЦ больному трепанобиопсия костного мозга не делалась, неизвестно, были ли пролимфоциты в трепанате в начале болезни или появились на более позднем этапе уже как признак изменения характера заболевания.

Роль увеличения количества пролимфоцитов в прогнозе ХЛЛ показана в работе Y. Ma et al.16 Периодически исследуя костномозговые пунктаты больных ХЛЛ, авторы отметили, что у ряда пациентов с течением времени среди большого числа типичных лимфоцитов обнаруживаются отдельные крупные, имеющие нуклеолы клетки, превышающие размеры обычного лимфоцита в 2 раза, а иногда и размеры встречающихся при ХЛЛ пролимфоцитов. Проведенный анализ показал, что в тех случаях, когда таких клеток было более 7%, продолжительность жизни больных была достоверно более короткой, чем у остальных. Проанализировав на большом количестве наблюдений значение различных признаков для прогноза ХЛЛ, авторы отметили, что продолжительность жизни 78 больных, у которых число крупных клеток превышало 7%, была такой же, как продолжительность жизни 29 больных с синдромом Рихтера в исследуемой группе.

У нашего больного имелись хромосомные аберрации, ассоциированные с плохим прогнозом: делеция 11 q и делеция 17p, обусловливающая частичную утрату гена Тр53, обеспечивающего стабильность клеточного генома.

Из хромосомных аберраций, свойственных ХЛЛ, наиболее значимыми для развития синдрома Рихтера, по всей вероятности, являются трисомия хромосомы 12 (+12) и делеция длинного плеча хромосомы 11 (11q-). E.Matutes et al,17 обследовав 544 больных ХЛЛ, обнаружили трисомию 12 у 53% больных с крупными клетками в костном мозге и только у 9,7% (р < 0,001) без таких клеток. У нашего больного

Клиническая онкогематология

Синдром Рихтера

не было трисомии 12, но была делеция 11q- в 52% исследованных клеток. Значение делеции 11q23 при ХЛЛ хорошо известно. Больные с этой хромосомной аберрацией часто рассматриваются как больные «опухолевой формой ХЛЛ», поскольку для них характерно значительное увеличение лимфоузлов, особенно в брюшной полости и медиастинальных, а по нашим наблюдениям, также в подчелюстных и шейнонадключичных областях. Y.Zhu et al,18 обследовав 161 больного различными лимфопролиферативными заболеваниями, диагностировали синдром Рихтера у трех больных ХЛЛ, и у всех была обнаружена делеция 11q23.

Некоторые авторы отмечают, что делеция 11q23 встречается почти исключительно у больных ХЛЛ, у которых гены IgVH не имеют признаков соматических гипермутаций,19 но у нашего больного исследование мутационного статуса этих генов обнаружило наличие таких мутаций.

Следует подчеркнуть, что у нашего больного имелись две неблагоприятные хромосомные аномалии - делеция 11q и делеция 17p. Как известно, одновременно различные нарушения кариотипа при синдроме Рихтера встречаются значительно чаще, чем при ХЛЛ.16,20 Значение комбинированных нарушений кариотипа для развития синдрома Рихтера подтверждается работой Е.Matutes et al,17 обнаруживших, что в группе больных с трисомией 12 и одновременно другими хромосомными аберрациями крупные клетки с атипичной морфологией встречались у 70% больных, в то время как у больных с трисомией 12 как единственной хромосомной аберрацией - лишь в 40%.

Как уже упоминалось, до развития синдрома Рихтера с мая 2002 г. до июня 2005 г. наш больной неоднократно получал лечение комбинацией различных препаратов: 6 циклов ЦОП, после чего поддерживающую терапию циклофосфа-ном на протяжении 6-7 мес, затем 3 цикла, включающие мабтеру, митоксантрон, флударабин, циклофосфан, дек-саметазон, и 3 цикла такой же терапии без мабтеры, затем на протяжении 2-3 мес поддерживающую терапию цикло-фосфаном, после чего 3 курса лечения сочетанием мабте-ры и флударабина. Кожные изменения впервые появились у больного еще во время первого курса лечения мабтерой и флударабином.

В некоторых наблюдениях отмечается увеличение частоты синдрома Рихтера при увеличении интенсивности, числа курсов и числа различных режимов химиотерапии. Так, в MD Anderson Cancer Center с 1972 по 1992 г. наблюдались 1374 больных ХЛЛ. Синдром Рихтера развился у 39 из них, что составило 2,8%.8 В последующие 10 лет, с 1992 по 2002 г., в этом же центре наблюдались 2147 больных ХЛЛ, синдром Рихтера развился у 105 из них, что составило 4,9%. Частота синдрома Рихтера была значительно выше у больных, получивших по поводу ХЛЛ более двух различных режимов химиотерапии.15 Безусловно, оценивая роль предыдущего лечения в развитии синдрома Рихтера, нельзя не учитывать, что 2-3 и более различных режимов терапии получают больные с прогрессирующим и плохо поддающимся лечению ХЛЛ, при котором вообще чаще наблюдается развитие синдрома Рихтера.

Некоторые исследователи в последние годы отмечают более частое развитие синдрома Рихтера у больных, получавших для лечения ХЛЛ пуриновые аналоги. Так, в публикации S. Tabuteau et al20 сообщается, что синдром Рихтера наблюдался у 6% (37 из 620) больных, получавших флуда-рабин, что было достоверно выше частоты развития этого синдрома в группе больных, леченных комбинациями препаратов, не содержащими флударабина. Еще более высокую частоту синдрома Рихтера у больных, леченных флударабином, отметили P Thornton et al:21 за 10 лет, с 1990 по 2000 г., лечение флударабином или флударабином в сочета-

нии с другими препаратами (чаще всего с циклофосфаном и митоксантроном) получил 101 больной. Синдром Рихтера развился у 12 (12%) из них. Это одна из наиболее высоких из известных нам по публикациям частота развития синдрома Рихтера при ХЛЛ. Ни у кого из 12 больных не было поражения кожи. Нужно отметить, что лишь один из этих больных получал флударабин в качестве первого лечебного средства, остальные - как вторую или третью линию терапии после лечения хлорамбуцилом, преднизолоном, антра-циклинами. У 6 из 12 больных синдром Рихтера развился в течение четырех месяцев после окончания лечения флудара-бином. Такое же быстрое развитие синдрома Рихтера после лечения больных ХЛЛ и фолликулярной лимфомой комбинацией флударабина, циклофосфана и мабтеры наблюдали

Y.Cohen et al.22

Тем не менее роль пуриновых аналогов и моноклональных антител в развитии синдрома Рихтера на основании приведенных работ нельзя признать доказанной, поскольку имеются и противоположные данные. Так, L. Robertson et al8 сообщают о развитии синдрома Рихтера у 22 (3,4%) из 649 больных ХЛЛ, получавших пуриновые аналоги, и у 17 (2,3%) из 725 больных, леченных только алкилирующими препаратами, что не составляет статистически достоверной разницы. Не было разницы и в интервале от начала лечения до развития синдрома Рихтера при различных лечебных программах. Leporrier et al23 в результате проведенного большого рандомизированного исследования также не отметили разницы в частоте развития синдрома Рихтера у больных ХЛЛ, леченных и не леченных пуриновыми аналогами. T. Robak et al,24 проанализировав частоту вторых опухолей и синдрома Рихтера у 1487 больных ХЛЛ, из которых 251 больной получал только кладрибин, 913 - алкилирующие препараты и 323 - то и другое, не отметили достоверной разницы в частоте как вторых опухолей, так и синдрома Рихтера в этих группах: синдром Рихтера развился у 1% больных, леченных кладрибином, у 0,9% получавших алкилирующие препараты и у 0,6% больных, получавших оба режима терапии. Такие же результаты получены B. Cheson et al,25 проанализировавшими частоту вторых опухолей и синдрома Рихтера у 2014 больных ХЛЛ.

Патогенез синдрома Рихтера не совсем понятен до настоящего времени. Определенное значение в его развитии придают вирусу Эпштейна-Барр (ВЭБ). Это лимфотроп-ный вирус, которым инфицировано более 90% населения земного шара.26 Показано, что ВЭБ вызывает пролиферацию В-лимфоцитов in vitro, блокируя пути апоптоза этих клеток путем повышения экспрессии белка BCL-2.27 Клетки, инфицированные ВЭБ, оказываются менее зависимыми от действия иммунных факторов и поэтому могут дольше выживать.28 У больных с синдромом Рихтера, инфицированных ВЭБ, отмечаются особенно быстрое течение и резистентность к терапии.29 Повышенная пролиферация клеток, инфицированных ВЭБ, способствует возникновению в них геномных аберраций.

Известно, что диффузная крупноклеточная лимфома при синдроме Рихтера развивается из того же клона, что и ХЛЛ у 2/3 больных.19 В остальных случаях синдрома Рихтера обнаруживается различная клоновая принадлежность ХЛЛ и диффузной крупноклеточной лимфомы. Недавними иссле-дованиями30 подтвержден установленный ранее факт:31 истинная трансформация ХЛЛ в диффузную крупноклеточную лимфому, т. е. развитие лимфомы из лимфоцитов того же клона, который составляет субстрат ХЛЛ, обнаружена у больных, у которых IgVH гены не подверглись соматическим мутациям. В тех же случаях, когда развитие крупноклеточной лимфомы происходит у больных с мутировавшими IgVH

www .medprint.ru

М.А. Волкова и соавт.

генами, как это имело место у нашего больного, лимфома развивается из другого клеточного клона, чем ХЛЛ. В этих случаях появление крупноклеточной лимфомы следует расценивать как развитие второй опухоли у больного с дефектом иммунной системы. Несомненно, что интенсивное лечение, особенно содержащее пуриновые аналоги, вызывающие длительное угнетение Т-клеточного звена иммунитета, может способствовать развитию вторых опухолей, особенно у больных с наличием хромосомных аберраций, отражающих нестабильность клеточного генома.

Если кожные поражения развиваются как первое проявление ХЛЛ, они, как правило, хорошо поддаются лечению препаратами, используемыми для терапии ХЛЛ и лимфом низкой степени злокачественности. Е. Robak et al11 описали больного, у которого поводом для обращения к врачу было появление на коже плотных инфильтратов. Обследование больного показало, что у него имеется ХЛЛ, а морфологическое и иммунологическое исследования установили специфический характер кожных инфильтратов и принадлежность лимфоцитов из инфильтратов и лимфоцитов костного мозга больного к одному клону. Лечение кладрибином привело к нормализации картины крови и исчезновению кожных инфильтратов. Описано успешное использование местного ультрафиолетового облучения для терапии специфического поражения кожи при ХЛЛ.32

Изредка описываемые кожные Т-клеточные опухоли (грибовидный микоз, синдром Сезари), развившиеся у больных с ХЛЛ, как правило, протекают и поддаются лечению так же, как у больных без ХЛЛ.33-35

В то же время лечение синдрома Рихтера остается трудной проблемой независимо от места локализации развившейся крупноклеточной лимфомы. Как правило, ремиссии удается получить редко, и продолжительность жизни больных со времени развития синдрома Рихтера исчисляется пятью-восемью месяцами. L. Robertson et al,8 применяя интенсивные режимы терапии (СНОР-BLEO, MACOP-B, AHAP, PFA) для лечения 39 больных с синдромом Рихтера, получили эффект у 16 (42%) больных, причем у 10 больных были достигнуты полные ремиссии. Однако медиана продолжительности жизни со времени развития синдрома Рихтера составила всего 5 мес. Лишь трое больных прожили более 1 года, и у всех синдром Рихтера был диагностирован как первое проявление болезни, и ранее они никакого лечения не получали. В наблюдениях T.Han et al36 один из трех больных с синдромом Рихтера прожил более трех лет. У него синдром Рихтера также явился первым поводом для обращения к врачу и ранее по поводу ХЛЛ он никакого лечения не получал. В наблюдениях L. Robertson et al8 наибольшая продолжительность жизни при синдроме Рихтера достигнута у больных, для лечения которых был использован флудара-бин: 17 мес в среднем, в то время как у больных, получавших лечение без флударабина, - 5 мес. Учитывая это, в MD Anderson Cancer Center была разработана лечебная схема, содержащая флударабин, цитозин-арабинозид, циклофос-фан, цисплатин и гранулоцитарно-макрофагальный колони-

естимулирующий фактор (ГМ-КСФ). Однако эта лечебная схема оказалась не только токсичной, но и малоэффективной: полная ремиссия достигнута лишь у одного из 16 больных.37 Несколько лучшие результаты получены при применении разработанной в MD Anderson Cancer Center схемы, которую авторы назвали hyper-CVAD: высокие дозы цикло-фосфана, винкристин, липосомальная форма даунорубици-на, дексаметазон, мабтера и ГМ-КСФ. Ремиссии достигнуты у 43% больных, в том числе у 27% (8 из 30) - полные. Средняя продолжительность ремиссий составила 8,5 мес, 9 больных прожили 12 мес, но 18% больных умерли от осложнений, связанных с лечением.38,39

Опыт трансплантации стволовых кроветворных клеток (СКК) при синдроме Рихтера пока небольшой. J.Rodriguez et al40 опубликовали данные о восьми больных с синдромом Рихтера, которым была произведена аллогенная трансплантация СКК, в том числе двум больным - от неродственного донора. Средняя продолжительность ХЛЛ до развития синдрома Рихтера составляла 48 мес. Все больные по поводу ХЛЛ, а затем в связи с развитием синдрома Рихтера получили по 2-5 различных, в том числе и содержащих флударабин, лечебных курсов. В течение первых 30 дней после трансплантации 5 из 8 больных умерли от инфекционных осложнений. Ко времени публикации 3 больных, в том числе 2 получивших трансплантацию от неродственного донора, находились в полной ремиссии в течение 14, 47 и 67 мес. В очень интересном наблюдении I. Espаnоl et al41 больному по поводу ХЛЛ была выполнена аллогенная трансплантация СКК. Через 4 мес у него развился рецидив ХЛЛ и одновременно была диагностирована диффузная крупноклеточная лимфома. После полного прекращения иммуносупрессивной терапии и проведения нескольких инфузий донорских лимфоцитов достигнута полная ремиссия и ХЛЛ, и лимфомы, которая ко времени публикации продолжалась 18 мес.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, синдром Рихтера остается заболеванием, патогенез которого выяснен не полностью, а терапия не разработана.

ЛИТЕРАТУРА

1. Cerroni L, Zenahlik P, Hofler G et al. Specific cutaneous infiltrates of B-cell chronic lymphocytic leukemia: a clinicopathologic and prognostic study of 42 patients. Am J Surg Pathol. 1996; 20:1000-10.

2. Agnew KL, Ruchlemer R, Catovsky D et al. Clinical and laboratory investigations cutaneous findings in chronic lymphocytic leukemia. Br J Dermatol. 2004; 150:1129-35.

3. Cerroni L, Hofler G, Back B et al. Specific cutaneous infiltrates of B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL) at sites typical for Borrelia burgdorferi infection. J Clin Pathol. 2002; 29:142-7.

4. Artz L, Tappeiner J Atlas der Haut und Ge-schlechtkrankheiten. Wien, Urban und Schwarzen-berg; 1953.

5. Robak E, Robak T, Biernat W et al. Successful treatment of leukemia cutis with cladribine in a patient with B-cell chronic lymphocytic leukemia. Br J Dermatol. 2002; 147:775-80.

6. Richter MN. Generalized reticular-cell sarcoma of lymph nodes associated with lymphatic leukemia. Am J Pathol. 1928; 4:285-92.

7. Lorhalary P, Boiron M, Ripault J et al. Chronic lymphoid leukemia secondarily associated with a malignant reticulopathy: Richter’s syndrome. Nouv Rev Fr Hematol. 1964; 78:621-44.

8. Robertson LE, Pugh W, O’Bien S et al. Richter’s syndrome: a report on 39 patients. J Clin Oncol. 1993; 11:1985-9.

9. Morrison VA, Rai KR, Peterson BL et al. Transformation to Richter’s syndrome or prolymphocytic

Клиническая онкогематология

Синдром Рихтера

leukemia (PLL): an Intergroup study (CALGB9011). Blood 1999; 94:539a.

10. Mauro FR, Foa R, Giannarelli D et al. Clinical characteristics and outcome of young chronic lymphocytic leukemia patients: a single institution study of 204 cases. Blood 1999; 94:448-54.

11. Robak E, Gora-Tybor J, Kordek R et al. Richter syndrome first manifesting as cutaneous B-cell lymphoma clonally distinct from primary B-cell chronic lymphocytic leukemia. Br J Dermatol. 2005; 153:833-7.

12. Ratnavel R, Dunn-Walters DK, Boursier L et al. B-cell lymphoma associated with chronic lymphatic leukemia: two cases with contrasting aggressive and indolent behaviuor. Br J Dermatol. 1999; 140:708-14.

13. Zarco C, Lahuerta-Palacios JJ, Borrego L et al. Centroblbastic transformation of chronic lymphocytic leukemia with primary skin involvement - cutaneous presentation of Richter syndrome. Clin Exp Dermatol. 1993; 18:263-7.

14. Fraitag S, Bademer C, Rousselot P et al. Cutaneous transformation of chronic lymphoid leukemia into immunoblastic lymphoma. Cutaneous manifestation of Richter’s syndrome. Ann Dermatol Venerol. 1995; 122:530-3.

15. Tsimberidou A-M, Keating MJ. Richter Syndrome. Biology, incidence, and therapeutic strategies. Cancer 2005; 103:216-28.

16. Ma Y, Mansour A, Bakele BN et al. The clinical significance of ladge cells in bone marrow in patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer 2004; 100:2167-75.

17. Matutes E, Oscier D, Garcia-Marco J et al. Trisomy 12 defines a group of CLL with atypical morphology: correlation between cytogenetic, clinical and laboratory features in 544 patients. Br J Haematol. 1996; 92:382-8.

18. Zhu Y, Monni O, Franssila K et al. Deletions at 11q23 in differents lymphoma subtypes. Haema-tologica 2000; 85:908-12.

19. Krober A, Seiler T, Benner A et al. VH mutation status, CD38 expression level, genomic aberrations, and survival in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002; 100:1410-6.

20. Tabuteau S, Fernandez J, Garidi R et al. Richter’s syndrome in B-CLL: report of 37 cases. Blood 1999; 94:306b.

21. Thornton PD, Bellas C, Santon A et al. Richter’s transformation of chronic lymphocytic leukemia. The possible role of fludarabine and the Ep-stein-Barr virus in its pathogenesis. Leukemia Res. 2005; 29:389-95.

22. Cohen Y, Da’as N, Libster D et al. Large-cell transformation of chronic lymphocytic leukemia and follicular lymphoma during or soon after treatment with fludarabine-rituximab-containing regimens: natural history or therapy-related complication. Eur J Haematol. 2002; 68:80-3.

23. Leporrier M, Chervet S, Cazin B et al. Randomized comparison of fludarabine, CAP, and CHOP in 938 previously untreated stage B and C chronic lymphocytic leukemia patients. Blood 2001; 98:2319-25.

24. Robak T, Blonski JZ, Gora-Tybor J et al. Second malignancies and Richter syndrome in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with cladribine. Eur J Cancer 2004; 40:383-9.

25. Cheson BD, Vena DA, Barrett J et al. Second malignancies as a consequence of nucleoside analog therapy for chronic lymphoid leukemia. J Clin Oncol. 1999; 17:2454-60.

26. Gratama JW, Ernberg Y. Molecular epidemiology of Epstein-Barr virus infection. Adv Cancer Res. 1995; 67:197-255.

27. Fagard R, Mouas H, Dusanter-Fourt Y et al. Resistance to fludarabine-induced apoptosis in Ep-stein-Barr virus infected B cells. Oncogene 2002; 21;4473-80.

28. Thompson MP, Kurzrock R. Epstein-Barr virus and cancer. Clin Cancer Res. 2004; 10:803-21.

29. Ansell SM, Li CY, Lloyd RV et al. Epstein-Barr virus infection in Richter transformation. Am J He-matol. 1999; 60:99-104.

30. Timar B, Fulop Z, Csermus B et al. Relationship between the mutational status of VH genes and pathogenesis of diffuse large B-cell lymphoma in Richter;s syndrome. Leukemia 2004; 18:326-30.

31. Cherepakhin V, Bair SM, Meisenholder GW, Kipps TJ. Common clonal origin of chronic lymphocytic leukemia and high-grade lymphoma of Richter syndrome. Blood 1993; 82:3140-7.

32. Porter WM, Sidwell RU, Catovsky D et al. Cutaneous presentation of chronic lymphatic leukemia and response to ultraviolet B phototherapy. Br J Dermatol. 2001; 144:1086-99.

33. Hull PR, Saxena A. Mycosis fungoides and chronic lumphocytic leukemia - composite T-cell and B-cell lymphomas presenting in the skin. Br J Dermatol. 2000; 143:439-44.

34. Grange F, Avril M-F, Esteve E et al. Coexistent cutaneous T-cell lymphoma and B-cell malignancy. J Am Acad Dermatol. 1994; 31:724-31.

35. Daenen S, van Voorst Vader PC, Blomm N et al. Clonal chronic lymphocytic leukemia-like B-lymphocytes in the blood of patients with cutaneous T-cell disorders. Br J Haematol. 1993; 85:307-12.

36. Han T, Barcos M, Gomez GA et al. Clinical, immunological and cytogenetics studies in chronic lymphocytic leukemia with large cell lymphoma transformation (Richter’s syndrome). Proc Am Soc Clin Oncol. 1988; 7:185.

37. Dabaja BS, O’Brien SM, Kantarjian HM et al. Fractionated cyclophosphamide, vincristine, liposomal daunorubicin, and dexametasone regimen in Richter’s syndrome. Leuk Lymphoma 2001; 42:329-37.

38. Tsimberidou AM, O’Brien SM, Cortes JE et al. Phase II study of fludarabine, cutarabi-ne, cyclophosphamide, cisplatin and GM-CSF in patients with Richter’s syndrome or refractory lumphoproliferative disorders. Leuk Lymphoma 2002; 43:767-72.

39. Tsimberidou AM, Kantarjian HM, Cortes J et al. Fractionated cyclophosphamide, vincristine, liposomal daunorubicin, and dexametasone plus rituximab and granulocyte-macrophage-colony stimulating factor (GM-CSF) alternating with methotrexate and cytarabine plus rituximab and GM-CSF in patients with Richter syndrome or flu-darabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. Cancer 2003; 97:1711-20.

40. Radriguez J, Keating MJ, O’Brien S et al. Allogenic haematopoietic transplantation for Richter’s syndrome. Br J Haematol. 2000; 110:897-9.

41. Espanol Y, Bichler T, Ferra C et al. Richter’s syndrome after allogenic stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia successfully treated by withdrawal of immunosuppression, and donor lumphocyte infusion. Bone Marrow Transplant 2003; 31:215-8.