I. СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА С НЕНАРКОТИЧЕСКИМ
ТИПОМ ДЕЙСТВИЯ
Агонисты бензодиазепиновых рецепторов
Производные бензодиазепина
А) препараты короткого действия:
ТРИАЗОЛАМ (ХАЛЬЦИОН)
МИДАЗОЛАМ (ДОРМИКУМ)
Б) препараты средней продолжительности действия:
НОЗЕПАМ (ОКСАЗЕПАМ, ТАЗЕПАМ)
ЛОРАЗЕПАМ (АТИВАН)
ТЕМАЗЕПАМ (НОРМИСОН, РЕСТОРИЛ)
НИТРАЗЕПАМ (РАДЕДОРМ, ЭУНОКТИН, НИТРОСАН)
В) препараты длительного действия:
ФЛУНИТРАЗЕПАМ (РОГИПНОЛ, СОМНУБЕНЕ)
ФЕНАЗЕПАМ
ДИАЗЕПАМ (РЕЛАНИУМ,СИБАЗОН)
Препараты разного химического строения
- производное циклопирролона
ЗОПИКЛОН (ИМОВАН, РЕЛАКСОН, ПИКЛОДОРМ)
- производное имидазопиридина
ЗОЛПИДЕМ (ИВАДАЛ, САНВАЛ)
- производное пиразолопиримидина.
ЗАЛЕПЛОН (АНДАНТЕ)
2. Агонисты мелатониновых рецепторов (синтетические аналоги мелатонина)
РАМЕЛТЕОН (РОЗЕРЕМ)
3. Блокаторы Н 1 – гистаминовых рецепторов (производное этаноламина)
ДОКСИЛАМИН (ДОНОРМИЛ)
II. СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА С НАРКОТИЧЕСКИМ
ТИПОМ ДЕЙСТВИЯ
Гетероциклические соединения (произв. барбитуровой кислоты)
ФЕНОБАРБИТАЛ (ЛЮМИНАЛ)
ЭТАМИНАЛ-НАТРИЙ (ПЕНТОБАРБИТАЛ, НЕМБУТАЛ)
Соединения алифатического ряда
НАТРИЯ ОКСИБУТИРАТ
БРОМИЗОВАЛ (БРОМУРАЛ)
ХЛОРАЛГИДРАТ
ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНА
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Препараты взаимодействуют со специальными бензодиазепиновыми рецепторами (БР). Выделяют 3 подтипа БР ω-рецепторов (ω 1 , ω 2 , ω 3). Рецепторы ω 1 расположены в коре больших полушарий, гипоталамусе, лимбической системе, ω 2 и ω 3 - в спинном мозге и периферической нервной системе. Полагают, что снотворное действие бензодиазепинов обусловлено преимущественным связыванием с ω 1 -рецепторами. Активация рецепторов ω 2 и ω 3 сопровождается развитием противосудорожного и центрального миорелаксирующего эффектов.
БР являются частью макромолекулярного комплекса ГАМК А -рецептора, включающего рецепторы, чувствительные к ГАМК, бензодиазепинам и барбитуратам, а также ионофоры хлора. За счет аллостерического взаимодействия со специфическими рецепторами бензодиазепины повышают аффинитет ГАМК к ГАМК А -рецепторам и усиливают тормозное действие ГАМК. Происходит более частое открывание ионофоров хлора. При этом повышается поступление ионов хлора внутрь нейронов, что приводит к увеличению тормозного постсинаптического потенциала. При этом активность ГАМК не возрастает, что обусловливает отсутствие наркотического действия у бензодиазепинов.
ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ
1. Обладают анксиолитической активностью (устраняют чувство тревоги, беспокойства, напряженности и оказывают снотворное, а в небольших дозах успокаивающее (седативное) действие. Устраняют психическое напряжение, что способствует успокоению и развитию сна.
2. Снижают тонус скелетных мышц (эффект связан с подавлением полисинаптических рефлексов на уровне спинного мозга) и проявляют противосудорожную активность.
3. Потенцируют действие веществ, угнетающих ЦНС, в том числе алкоголя и средств для наркоза.
4. Оказывают амнестическое действие (вызывают антероградную амнезию).
5. При применении бензодиазепинов, в особенности длительно действующих препаратов, возможны явления последействия в течение дня, которые реализуются в виде сонливости, вялости, замедления реакций. Поэтому бензодиазепины не следует назначать пациентам, профессиональная деятельность которых требует быстроты реакции и повышенного внимания.
6. При резкой отмене возможен феномен «отдачи».
7. При повторном применении бензодиазепинов развивается привыкание, при этом для получения такого же снотворного эффекта необходимо увеличить дозу препарата.
8. При длительном применении возможно развитие лекарственной зависимости (как психической, так и физической).
9. Укорачивают фазу быстрого сна, но в меньшей степени, чем производные барбитуровой кислоты.
Принцип ГАМК-миметического действия бензодиазепинов и барбитуратов.
Представлена условная схема ГАМК А -бензодиазепин-барбитуратного рецепторного комплекса с ионофором хлора:
I - состояние покоя; II - повышение проводимости хлорных каналов под влиянием ГАМК. Бензодиазепины (III) и барбитураты (IV) аллостерически усиливают действие ГАМК. Увеличивается поступление ионов хлора внутрь нейрона, что усиливает тормозной эффект. ГАМК А -Р - ГАМК А -рецептор; БД-Р - бензодиазепиновый рецептор; Б-Р - барбитуратный рецептор
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
1. Бессонница, связанная с тревогой, стрессовой ситуацией, резкой сменой часовых поясов.
2. Неврозы (нитразепам, нозепам, феназепам)
3. Купирование судорог (феназепам, диазепам)
4. Алкогольная абстиненция (нитразепам, феназепам, диазепам)
5. С целью премедикации при наркозе (флунитразепам, диазепам)
6. Вводный наркоз (флунитразепам)
7. Зудящие дерматозы (диазепам).
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
1. Постсомническое действие (более выражено у препаратов длительного и средней длительности действия):
·- сонливость;
·- вялость, мышечной слабость;
·- замедление психических и двигательных реакций;
·- нарушение координации движений и способности к концентрации внимания;
·- антероградная амнезия (потеря памяти на текущие события);
·- утрата полового влечения;
·- артериальная гипотензия;
·- усиление бронхиальной секреции.
ИСКЛЮЧЕНИЕ: нозепам не нарушает физиологическую структуру сна, не вызывает последействие.
2. Парадоксальная реакция на прием препаратов данной группы: эйфория, отсутствия чувства отдыха, гипоманиакальное состояние, галлюцинации.
3. «Феномен отдачи» (более характерен для препаратов длительного и средней длительности действия) - при резкой отмене препарата: «возвратная бессонница», ночные кошмары, плохое настроение, раздражительность, головокружение, тремор, отсутствие аппетита.
4. У пациентов с заболеваниями легких создается опасность гиповентиляции и гипоксемии, так как снижаются тонус дыхательной мускулатуры и чувствительность дыхательного центра к углекислому газу.
5. Ухудшение течения расстройств дыхания во сне. Из-за центрального миорелаксирующего действия произв. бензодиазепина, возникает дисбаланс движений мышц - дилататоров язычка, мягкого неба и глотки, что приводит к окклюзии верхних дыхательных путей, прекращается поступление воздуха в дыхательные пути, что сопровождается храпом. В конце эпизода гипоксия вызывает «полупробуждение», которое возвращает тонус мышц в состояние бодрствования и возобновляет дыхание.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
1. Наркомания,
2. Дыхательная недостаточность.
3. Миастения.
4. С осторожностью назначают при: холестатическом гепатите, почечной недостаточности, органических поражениях головного мозга, обструктивных заболеваниях легких, депрессии.
Снотворные средства - это лекарственные препараты, способствующие засыпанию и обеспечивают необходимую продолжительность и глубину сна. Они подавляют межнейронную (синаптическую) передачу в ЦНС.
Классификация снотворных препаратов
1. Агонисты бензодиазепиновых рецепторов: производные бензодиазе-нину - нитразепам, диазепам (седуксен, сибазон), феназепам, нозе-пам, лоразепам, триазолам, мидазолам.
2. Препараты различного химического строения - Зопиклон (имован), золпидем (санвал, ивадал), доксиламин (донормил), бромизовал.
3. Снотворные средства наркотического типа действия
а) Производные барбитуровой кислоты: этаминал-натрий, барбамил, фенобарбитал, метогекситал (бриетала), ипронал.
б) Алифатические соединения: хлоралгидрат.
Производные бензодиазепина проявляют анксиолитическое (устранение психического напряжения), снотворное, седативное (успокаивающее), противосудорожное и мьязоворозслаблювальний эффекты. Механизм их снотворного действия связывают с взаимодействием со специальными бензо- диазепиновимы рецепторами, в результате чего они усиливают ГАМК (у-аминомасляная кислота) миметический, то есть тормозной, влияние на ЦНС.
Снотворный эффект после применения нитразепама наступает через 30-60 мин и продолжается до 8 ч. Нитразепам потенцирует действие средств для наркоза, спирта этилового. Препарат кумулирует. При длительном применении вызывает привыкание. В отличие от барбитуратов, оказывает незначительное влияние на структуру сна, вызывает меньший риск развития лекарственной зависимости.
Применяют нитразепам при нарушениях сна различного характера, а также при неврозах и в комбинации с противосудорожными средствами для лечения больных эпилепсией.
Побочные эффекты: сонливость атаксия; нарушение координации движений; редко - тошнота, тахикардия, аллергические реакции.
Нитразепам противопоказан женщинам в период беременности, при миастении, заболеваниях печени и почек с нарушением их функций, а также водителям и другим лицам, деятельность которых требует быстрой психической и физической реакции.
Зопиклон (имован) оказывает седативное и снотворное действие. После приема препарата быстро наступает сон, который характеризуется нормальной структурой и длительностью (6-8 ч) фаз, не вызывает постсомнических нарушений. Применяют при нарушении сна (нарушение засыпания, ночные и ранние пробуждения, ситуационное и хроническая бессонница).
Побочные эффекты: горький или металлический привкус во рту, тошнота, рвота, раздражительность, подавленное настроение, редко-крапивница, сыпь, сонливость при пробуждении.
Золпидем (ивадал, санвал) - оказывает выраженное снотворное и седативное действие и незначительный анксиолитический, мьязоворозслаблювальний, противосудорожное эффект. Препарат практически не влияет на фазы сна. При употреблении внутрь быстро всасывается, действует 5-6 ч. Применяют при нарушении сна.
Побочные эффекты: аллергические реакции, артериальная гипотензия, атаксия, диспепсические явления, сонливость.
При длительном применении возможны привыкание и лекарственная зависимость.
Доксиламин (донормил) - препарат с выраженным седативным и М-холиноблокувальною действием. Вызывает снотворный эффект, сокращает время засыпания, продлевает продолжительность и качество сна, не влияет на его физиологические фазы. Применяют при нарушении сна, инсомнии.
Побочные эффекты: возможны сухость во рту, нарушение аккомодации, возникновение сонливости.
Бромизовал (бромурал) - оказывает успокаивающее и умеренно снотворное действие, хорошо переносится. Назначают внутрь как успокаивающее средство по 0,3-0,6 г 1-2 раза в день и как снотворное - по 0,6-0,75 г на прием за полчаса до сна.
К снотворных средств с наркотическим типом действия относятся производные барбитуровой кислоты. Барбитураты имеют существенные недостатки и применяют их как снотворные ограничено.
Фенобарбитал - назначают как снотворное средство за 1 ч до сна (продолжительность действия - 6-8 ч) и как успокаивающее и противосудорожное средство. Для лечения больных эпилепсией назначают по схеме, начиная с дозы 0,05 г 2 раза в день, постепенно повышая дозу до устранения приступов, а для заключительного курса дозу постепенно снижают. Фенобарбитал обладает способностью вызывать индукцию микросомальных ферментов печени, что следует учитывать при комбинированном применении с другими препаратами, эффект от которых может при этом снижаться.
Этаминал натрия назначают внутрь при нарушении засыпания за 30 мин до сна и как успокаивающее средство.
Побочные эффекты снотворных: постсомнических нарушения: сонливость, головная боль, мышечная слабость, нарушение координации, менструального цикла; раздражительность, невроз и даже психоз (вследствие сокращения парадоксальной фазы сна) психическая и физическая зависимость (наркомания) и толерантность вследствие длительного применения; симптомы абстиненции: потливость, нервозность, нарушения зрения; диспепсические явления; аллергические реакции.
Фармакобезпека:
-регламентоване Хранение, отпуск и назначение; - Курс лечения производными бензодиазепина составляет 7-14 дней, а барбитуратами - 2 нед.;
- Отменять препарат следует постепенно;
- Нельзя применять в период беременности и кормления грудью
- При лечении запрещено употреблять алкоголь;
- Необходимо предупредить пациентов о свойство препаратов вызывать последействие, что может негативно повлиять на их прооресийну деятельность.
Снотворными средствами называются лекарственные вещества, которые при определенных условиях способствуют наступлению нормального физиологического сна.
Виды бессонницы :
Различают 3 основные формы нарушения сна:
1. Нарушение процесса засыпания. Чаще наблюдается у молодых лиц с явлениями неврастении или переутомления. Больному требуется несколько часов, чтобы заснуть. После этого наступает глубокий и длительный сон со всеми фазами. В соответствии с патогенезом здесь применяют снотворные короткой или средней продолжительности действия.
2. Нарушен процесс засыпания и сон в целом. Сон поверхностный, беспокойный, с частыми пробуждениями. Изменяется соотношение между фазами сна с преобладанием «быстрого» сна (больной отмечает, что всю «ночь ворочался в постели»). Применяют снотворные средства длительного действия.
3. Затрудненное засыпание и кратковременный сон. Чаще встречается у пожилых людей со склерозом сосудов мозга. Больной просыпается через 2 – 5 часов и больше не может заснуть («сон стариков»). Применяют снотворные короткого действия в момент пробуждения ночью или длительного действия – перед сном.
Классификация:
1. Производные бензодиазепина:
1.1. Средней продолжительности действия:
Нитразепам – Nitrazepamum (Радедорм, Эуноктин, Берлидорм)(Т1/2 = 24 ч)
Флунитразепам – Flunitrazepamum (Рогипнол) (Т1/2 = 20 ч)
Триазолам – Triazolamum (Хальцион) (Т1/2 = 7ч)
1.2. Короткого действия:
Мидазолам – Midazolamum (Дормикум, Флормидал) (Т1/2 = 1,5 – 2,5 ч)
1.3. Длительного действия:
Феназепам (Т1/2 = 100 ч)
Диазепам (Сибазон, Реланиум, Седуксен) (Т1/2 = 48 ч)
2. Производные барбитуровой кислоты:
2.1. Препараты длительного действия:
Фенобарбитал – Phenobarbitalum (Люминал). Входит в комбинированные препараты: Беллатаминал, Корвалол, Валокордин, Андипал. (Т1/2 = 85 ч)
Эстимал - Aesthymalum (Амобарбитал) (Т1/2 = 24 – 48 ч)
2.2. Препараты средней продолжительности действия:
Циклобарбитал – Cyclobarbitalum (комб. препарат – Реладорм) (Т1/2 = 12 – 24 ч)
3. Производные ГАМК (гамма – аминомасляной кислоты):
Натрия оксибутират – Natrii oxibutyras
Фенибут - Phenibutum
4. Препараты других групп:
Имован – Imovanum (Зопиклон, Пиклодорм, Релаксон, Сомнол)
Ивадал – Ivadalum (Золпидем)
Донормил – Donormilum (Доксиламин)
Хлоралгидрат – Chlorali hydras
Бромизовал – Bromisovalum (Бромурал)
Мелатонин (Мелаксен)
Сравнительная характеристика препаратов разных групп:
Производные бензодиазепина :
Обладают противотревожным (анксиолитическим), снотворным, противосудорожным действием. При внутривенном введении в больших дозах – свойства общих анестетиков. Противотревожный эффект в сочетание со снотворным полезен, так как бессонница очень часто вызвана невротическими расстройствами (стрессы, конфликты, психоэмоциональное напряжение, умственное переутомление). В меньшей степени, чем барбитураты влияют на структуру сна. В основном применяют препараты средней продолжительности действия. Препараты длительного действия (сибазон, феназепам - Т1/2 = 48 – 100 ч) как снотворные средства используются редко.
Механизм действия: усиливают тормозное влияние ГАМК в ЦНС. ГАМК – это основной тормозной медиатор ЦНС.
Бензодиазепины укорачивают период засыпания, уменьшают число ночных пробуждений, увеличивают общую продолжительность сна. Существенно не влияет на фазу «быстрого» сна.
Засыпание происходит через 20 – 30 минут. Продолжительность снотворного действия 6 – 8 часов (у мидазолама 2 – 4 часа).
Применяют:
При затруднении засыпания, препараты
При нарушение сна в целом, средней продолжительности
При коротком сне у пожилых людей. действия
Мидазолам применяют при кратковременном сне в момент пробуждения и при длительной терапии бессонницы.
Побочные действия:
После пробуждения синдром последствия (вялость, мышечная слабость, головокружение, нарушение координации, сонливость, снижение настроения и памяти, затруднение координации внимания);
При длительном применении развивается привыкание, лекарственная зависимость и синдром «отдачи» (особенно у мидазолама);
Потенцируют депрессивное действие алкоголя (прием на фоне алкогольного опьянения может привести к угнетению ЦНС и дыхательной недостаточности).
Противопоказаны водителям транспорта и людям, чья профессия требует концентрации внимания.
Барбитураты:
Продолжительность действия циклобарбитала и реладорма – 4 – 6 часов, фенобарбитала и эстимала – 6 – 8 часов. Эффект наступает через 30 – 40 минут (у фенобарбитала 60 – 90 минут).
Механизм действия:
Усиливают тормозное влияние ГАМК на ЦНС;
Блокируют активирующие медиаторы – глутамин и аспартат;
Угнетают восходящую активирующую систему ствола мозга, что приводит к ослаблению передачи импульсов в кору.
Барбитураты укорачивают засыпание, уменьшают число ночных пробуждений, увеличивают общую продолжительность сна. Влияют на фазы сна: увеличивают фазу «медленного сна», избирательно подавляют фазу «быстрого» сна.
Применяют при нарушении сна в целом с явным преобладанием фазы «быстрого» сна. Препараты средней продолжительности можно назначать при нарушениях засыпания.
Побочное действие: синдром «отдачи», который проявляется:
Отягчением проявлений бессонницы по сравнению с долечебным периодом;
Увеличение доли «быстрого» сна;
Медленное восстановление нормальной физиологии сна;
Повышение частоты и длительности ночных пробуждений, поверхностный сон, обрывки сновидений (у больного создается ощущение, что он не спит вообще);
Раздражительность, тревожность, утомляемость, снижение настроения, работоспособности;
После пробуждения последствия более выражены, чем у бензодиазепинов;
Лекарственная зависимость;
Из – за малой терапевтической широты при превышении дозы могут вызвать глубокий наркоз и угнетение дыхания.
Производные ГАМК:
Увеличивают естественную концентрацию ГАМК, угнетают ЦНС.
Натрия оксибутират удлиняет фазу «медленного» сна при отсутствии влияния на фазу «быстрого» сна. Последствия и синдром «отдачи» отсутствуют или выражены незначительно. Эффект наступает через 30 – 40 минут. Длительность действия индивидуально – от 2- 3 часов до 6 – 8 часов.
Фенибут увеличивает скорость засыпания, сокращает число и длительность пробуждений, не влияет на структуру сна. Как снотворное менее активен, применяют в основном как седативный дневной препарат.
Препараты других групп:
Имован и Ивадал : применяют при различных нарушениях сна. Увеличивают тормозное влияние ГАМК на ЦНС. Эффект наступает через 30 минут, продолжительность действия – 6 – 8 часов. Не нарушают структуру сна, не вызывают последствий и синдром «отдачи». Не рекомендуется принимать более 4 недель непрерывно.
Побочное действие: возможны аллергические реакции.
Донормил : препарат средней продолжительности действия. Обладает седативным эффектом за счет центрального Н1 – антигистаминного и М – холинолитического действия. Сокращает время засыпания, увеличивает продолжительность и улучшает качество сна. Не вызывает последствий.
Побочное действие:
Сухость во рту;
Нарушение зрения;
Задержка мочеиспускания;
Мелатонин : синтетический аналог гормона шишковидного тела (эпифиза). Оказывает адаптогенное, седативное, снотворное, иммуностимулирующее, антиоксидантное действие. Регулирует цикл «сон – бодрствование». Улучшает качество сна, настроение, делает сновидения яркими, снижает головные боли. Проникает через ГЭБ. Повышает концентрацию сератонина. Применяют при нарушениях циркадного ритма. Не вызывает синдрома последствия и синдрома отдачи. При применении препарата нельзя находится на солнце.
Хлоралгидрат: применяют редко, так как раздражает слизистые ЖКТ. Назначают чаще в виде клизмы. Сон наступает через 30 – 60 минут, длится 6 – 8 часов. Оставляет последствия применения, вызывает побочные эффекты со стороны почек, печени, миокарда.
Бромизовал : используют редко из – за слабого действия.
Осложнения и токсические эффекты:
1. Последствия: вялость, сонливость, нарушение работоспособности и т.д. Возникает при приеме снотворных средней и длительной продолжительности действия с периодом полувыведения более 8 часов. Не свойственно для препаратов, которые быстро метаболизируются (имован, ивадал, мидазолам);
2. Синдром «отдачи»: продолжительное нарушение сна, ухудшение общего состояния больного. Возникает при прекращение приема препарата. Наиболее характерно для барбитуратов (может возникнуть уже после 5 – 7 дневного приема);
3. Привыкание: при длительном применение происходит снижение терапевтического эффекта, дозу препарата приходится увеличивать. Особенно характерно для барбитуратов.
4. Лекарственная зависимость: При длительном приеме возникает психическая и физическая зависимость (у барбитуратов через 2 недели непрерывного приема). Чаще вызывают препараты короткого действия и средней продолжительности действия. В случае наркомании (тяжелая зависимость) лишение препарата может вызвать тяжелые судороги и бред;
5. Аллергические реакции (желтуха, кожные высыпания, лихорадка) – возникают у 3 – 5 % больных. Чаще всего на фенобарбитал.
Острое отравление снотворными :
Коматозное состояние с резким угнетением дыхания;
Подавление всех рефлексов;
Зрачки сначала узкие и реагируют на свет, далее наступает паралитическое расширение;
Понижение артериального давления;
Ацидоз, нарушение функций почек из–за нарушения дыхания и кровообращения;
Ателектаз и отек легких.
Смерть наступает из–за нарушения кровообращения и паралича дыхательного центра.
Промывание желудка;
Форсированный диурез;
Назначение щелочей;
К снотворным препаратам относятся лекарственные средства из групп барбитуратов, бензодиазепинов и средства, не входящие в эти две группы (бензотиазины).
Классификация снотворных препаратов
Производные бензодиазепина
- Бротизолам
- Лоразепам
- Мидазолам
- Нитразепам
- Триазолам
- Флунитразепам
- Флуразепам
- Эстазолам
Барбитураты
- Амобарбитал
- Фенобарбитал
Препараты разных химических групп
- Бромизовал
- Глутетимид
- Доксиламин
- Золпидем
- Зопиклон
- Клометиазол
- Метаквалон
С 60-х гг. ХХ в. место барбитуратов стали занимать препараты группы бензодиазепинов. Они были менее токсичными, чем барбитураты. Сравнительно недавно появились еще более безопасные снотворные средства, не относящиеся к группе бензо-тиазинов: зопиклон и золпидем.
По силе действия снотворные препараты можно классифицировать следующим образом. Наиболее выраженным снотворным действием обладают барбитураты, а также содержащие их комбинированные средства. Весьма существенное снотворное действие оказывают зопиклон, лоразепам, метаквалон, нитразепам, триазолам, флунитразепам, флуразепам; менее выраженное — золпидем, мидазолам, клометиазол; еще слабее — бромизовал.
В зависимости от времени наступления снотворного эффекта выделяют препараты быстрого действия (наступление сна через 15-30 мин после приема снотворного препарата) и снотворные средства относительно медленного действия (наступление сна через 60 мин). К первой группе принадлежат амобарбитал, бромизовал, глутетимид, доксиламин, зопиклон, лоразепам, метаквалон, мидазолам, нитразепам, флунитразепам, флуразепам; ко второй — фенобарбитал.
По длительности снотворного эффекта различают снотворные препараты, вызывающие короткий и длительный сон. Самый короткий сон (4-5 ч) вызывают мидазолам и триазолам. Обычно эти препараты не оказывают постсомнического действия. Более длительный сон (5-6 ч) вызывают бромизовал и лоразепам, а также глутетимид и зопиклон. Сон средней продолжительности (6-8 ч) вызывают амобарбитал, лоразепам, метаквалон, нитразепам, фенобарбитал и флуразепам.
Наиболее длительный сон (7-9 ч) наступает после приема флунитразепама.
Выраженность и частота побочных явлений снотворных препаратов побуждают по возможности пытаться корригировать нарушения ночного сна седативными средствами (такими как препараты травы пустырника, корневища с корнями валерианы лекарственной, листьев мяты перечной), а также различными немедикаментозыми методами (в частности, соблюдением режима и созданием условий для сна) и некоторыми транквилизаторами с седативным эффектом. Однако при истинной инсомнии () применение снотворных препаратов более эффективно и потому широко распространено.
В настоящее время некоторые из ранее применяемых снотворных препаратов (глутетимид, клометиазол, метаквалон), а также отдельные производные бензодиазепина (бротизолам) не зарегистрированы.
Механизм действия и фармакологические эффекты снотворных препаратов
По современным представлениям, сон — процесс, при котором активность гипногенных (синхронизирующих) структур головного мозга повышена, а пробуждающее действие ретикулярной формации, вызывающей повышение тонуса коры полушарий большого мозга и десинхронизацию электроэнцефалограммы (ЭЭГ), снижено.
Барбитураты действуют преимущественно на уровне стволовых структур, производные бензодиазепина — на уровне лимбической системы и ее связей с другими структурами, обеспечивающими циклическую смену сна и бодрствования.
Снотворное действие производных бензодиазепина связывают с их взаимодействием с соответствующими бензодиазепиновыми рецепторами и активизацией ГАМК-ергической системы, благодаря чему функциональная активность гипногенных структур становится относительно преобладающей. Помимо этого, не последнюю роль играет снижение внутриклеточного энергетического обмена в результате уменьшения активности митохондрий.
Уменьшение активности внутриклеточного обмена лежит и в основе антигипоксического действия барбитуратов. Однако они одновременно снижают возбудимость дыхательного центра, уменьшая его чувствительность к физиологическому раздражителю (СО2), что при повышении дозы препарата приводит к угнетению кардио-респираторной деятельности. Кроме того, барбитураты усиливают активность микросомальных ферментов печени, участвующих в метаболизме и инактивации других лекарственных средств (ЛС), применяемых одновременно, что способствует снижению эффективности последних.
Как установлено в 60-х гг., снотворные препараты обычно деформируют формулу сна, подавляя фазу быстрого сна. Спровоцированный ими сон существенно отличается от естественного сна. Значительный недостаток сна под влиянием снотворных средств — чувство утомления и разбитости, отмечаемое после пробуждения, что негативно сказывается на общем состоянии.
Наряду со снотворным эффектом, все препараты этой группы в небольших дозах оказывают седативное действие, нормализуют легкие формы вегетативной дисфункции. С этой целью чаще применяют фенобарбитал в дозе 10-30 мг 3 раза/сутки (обычно в составе комбинированных средств).
Производные бензодиазепина, прежде всего лоразепам, кроме снотворного, обладают существенным транквилизирующим, антиневротическим, анксиолитическим действием, и их нередко используют и с этой целью. Противоэпилептическое действие свойственно золпидему, фенобарбиталу и производным бензодиазепина (нитразепаму, флунитразепаму, клометиазолу). Значительный миорелаксирующий эффект характерен для производных бензодиазепина (нитразепама, флунитразепама), а также золпидема. Аналгезирующими свойствами обладает метаквалон, спазмолитическими — фенобарбитал (в дозе 10-50 мг 3 раза в сутки). Антигистаминное действие свойственно доксиламину. Барбитураты обладают антиоксидантными свойствами. Противорвотное действие оказывает лоразепам.
Фармакокинетика снотворных препаратов
Препараты, обладающие снотворным эффектом, принятые внутрь, попадают в кровь главным образом из тонкой кишки. Скорость этого процесса зависит от свойств препарата, от состояния слизистой оболочки кишечника, его моторики, особенностей содержимого и рН среды. В итоге снотворные ЛС угнетают активность клеток активирующей системы ретикулярной формации и стимулируют продукцию эндогенных химических соединений, способствующих появлению и поддержанию сна.
В организме пациента большинство препаратов, в том числе снотворные средства, подвергаются биотрансформации, в которой велика роль соответствующих ферментов, в частности, микросомальных ферментов печени. В процессе метаболизма путем конъюгации и оксидации происходит трансформация молекул ЛС. При этом из более крупных молекул, зачастую липофильных, образуются относительно мелкие молекулы, преимущественно гидрофильные, выделяемые из организма главным образом через почки. Процессы метаболизма снотворных препаратов в значительной степени зависят от многих обстоятельств, в частности от возраста пациента, функций печени, принимаемой пищи и вводимых одновременно других ЛС. Препараты и их метаболиты выводятся почками, в меньшей степени через пищеварительный тракт, а у кормящей матери и с молоком, что может сказываться на состоянии ребенка.
Продолжительность действия снотворных препаратов определяется периодом полувыведения, в свою очередь, зависящим от многих условий. Это имеет значение для определения дозы и времени приема препарата, а также тенденции к его кумуляции.
Место снотворных в лечении болезней
Основным показанием для применения снотворных средств служат нарушения сна с затрудненным засыпанием, интра-сомническими расстройствами и ранним пробуждением.
При преходящих и кратковременных нарушениях сна рекомендуют прием короткодействующих бензадиазепинов, зопиклона или золпидема, а также транквилизаторов с седативным действием. При хронических нарушениях сна выбор препарата зависит от выраженности и стойкости этих нарушений, их характера и возможности их коррекции. При стойких, выраженных нарушениях сна применяют препараты с сильным снотворным действием в высоких дозах, иногда приближающихся к максимально допустимым: флунитразепам, золпидем, зопиклон, а также барбитураты в сочетании с транквилизаторами седативного, анксиолитического действия в средних терапевтических дозах. При умеренно выраженных нарушениях сна применяют те же препараты в меньших дозах или лоразепам, нитразепам в средних терапевтических дозах. При легких нарушениях сна нередко достаточно назначения бромизовала, седативных средств, транквилизаторов с седативным и анксиолитическим действием.
Затруднения при засыпании обычно связаны с психоэмоциональным напряжением, чувством тревоги и ригидностью аффективной реакции. Следовательно, для их купирования в большинстве случаев достаточно приема транквилизаторов с седативным действием за 1-2 ч до сна. При более выраженных затруднениях засыпания рекомендуют за 30-40 мин до отхода ко сну принять снотворные препараты бензодиазепины: нитразепам, лоразепам, флунитразепам.
При интрасомнических нарушениях (поверхностный сон, частые пробуждения, приводящие, как правило, к недостаточному по качеству сну, сонливости, чувству неудовлетворенности сном) целесообразно применение длительно действующих препаратов (нитразепама, лоразепама, флунитразепама). Выбор препарата в пределах этого перечня определяется тяжестью нарушения сна; начинают с более мягкодействующих ЛС.
При раннем пробуждении также показаны препараты с длительным действием. Хороший эффект обеспечивают свечи, так как вследствие более медленного всасывания лекарственный препарат начинает действовать через 3-5 ч. Применяют также препараты короткого действия при пробуждении ночью. Для приема после пробуждения можно подобрать дозу препарата, обеспечивающего терапевтический эффект (часто это половина терапевтической дозы при приеме на ночь).
При нарушениях сна у больных с болевым синдромом эффективен золпидем, а также другие снотворные в сочетании с ненаркотическими анальгетиками в средних терапевтических дозах.
Больным старческого возраста не следует назначать барбитураты. Прежде всего, надо устранить все возможные причины нарушения сна (такие как боли, кашель, потребность в согревании ног). Производные бензодиазепина назначают в минимальных дозах. При необходимости дозу увеличивают, комбинируя с другими препаратами для усиления снотворного эффекта (например, с седативными средствами или анальгетиками, по показаниям). Тяга пожилых людей к снотворным препаратам, обусловленная обычным уменьшением естественного сна с возрастом, особенно значительна. При этом побочные явления, вызванные применением снотворных средств, у них, как правило, более выражены и включают, в частности, головокружение, снижение памяти и расстройство ориентации, что нередко ошибочно расценивают как проявления сенильной деменции. Таким образом, применение снотворных средств целесообразно лишь по действительным показаниям. В процессе их применения следует пользоваться минимальными дозами препаратов, принимая их короткими курсами (в пределах 3 нед).
Существуют различные мнения о рациональном медикаментозном лечении диссомний. Его проводят как эпизодически, так и курсами, которые, однако, не должны приобретать затяжной характер. При проведении курсов лечения отменять препараты надо с постепенным уменьшением дозы снотворного препарата (профилактика синдрома отмены). Это особенно существенно при использовании снотворных препаратов из группы барбитуратов.
Вопрос о длительности применения снотворных препаратов сложен. Обычно курс лечения не превышает 3 нед. При одновременной адекватной патогенетической и этиотропной терапии, а также мерах по выработке условного рефлекса на наступление сна (например, отхождение ко сну в одно время, теплая ванна, чтение перед сном) можно добиться нормализации сна при постепенной отмене снотворных средств. В дальнейшем их можно применять эпизодически в особых ситуациях, при психоэмоциональном перенапряжении.
Кроме прямых показаний к приему снотворных препаратов, их применение целесообразно и в других случаях:
- При тошноте и рвоте, вызванных химиотерапией, можно применять лоразепам. Препарат назначают через 6 ч и через 12 ч после приема химиопрепаратов, в дозе до 4 мг в сутки.
- При применяют нитразепам (при малых припадках у детей), клометиазол.
- При неврозах в качестве анксиолитических средств целесообразны лоразепам, нитразепам, эстазолам.
- Для купирования возбуждения и беспокойства у пожилых больных применяют производные бензодиазепина в минимальных дозах.
- Для купирования синдрома абстиненции у больных целесообразно использование препаратов бензодиазепинового ряда.
- Для премедикации и при кратковременных хирургических вмешательствах иногда пользуются и такими препаратами, как лоразепам, мидазолам, нитразепам, флунитразепам.
- Барбитураты иногда применяют как антигипоксанты и для снижения внутричерепного давления при мозга.
Переносимость и побочные эффекты снотворных препаратов
При применении снотворных препаратов нередко наблюдаются постсомнические расстройства (чувство разбитости, сонливость утром, неудовлетворенность сном), особенно характерные для барбитуратов, реже — других снотворных с длительным действием. При постсомнических расстройствах рекомендуют уменьшить дозу снотворного препарата или заменить его снотворным средством с относительно коротким действием: зопиклоном, золпидемом, лоразепамом, мидазоламом, нитразепамом. В случае возникновения постсомнических побочных явлений целесообразно принять кофеин (в дозе 100 мг), мезокарб (в дозе 5 мг), элеутерококка колючего корневища и корни или другое тонизирующее и психостимулирующее ЛС; иногда достаточно ограничиться чашкой крепкого кофе во время завтрака.
К существенным недостаткам снотворных препаратов принадлежит обусловленное ими изменение структуры сна. В норме сон включает две чередующихся фазы: ортодоксальный сон и парадоксальный, или REM-сон (Rapid Eye Movement). Для полноценного сна значимы обе фазы, при этом признана существенная роль REM-сна в личностной адаптации.
Большинство снотворных средств подавляют REM-сон. Особенно значительное подавление REM-сна отмечается при приеме барбитуратов. Зопиклон влияет на формулу сна меньше других снотворных ЛС.
Недостаток многих снотворных препаратов заключается в сравнительно быстром (иногда через 2 нед) развитии толерантности к ним, вызывающем необходимость увеличения дозы или замены препарата. Толерантность к лоразепаму и флунитразепаму развивается сравнительно медленно. Развитие толерантности часто совпадает с возникновением зависимости, которая особенно часто проявляется к барбитуратам с эйфоризирующим действием. Резкая отмена препарата в таких случаях приводит к развитию абстинентного синдрома, проявляющегося чувством тревоги, страха, психомоторным возбуждением, иногда возникновением галлюцинаций, профузного пота, желудочно-кишечных расстройств, мелкоамплитудного тремора, снижением артериального давления, при этом возможны рвота и судороги. Абстинентный синдром возникает через 1-10 сут после резкого прекращения лечения и может продолжаться несколько недель. При развитии абстиненции необходимо возобновление приема снотворного препарата в той же дозе с его постепенной отменой при улучшении состояния. Иногда нужна дезинтоксикационная терапия. Для предупреждения развития абстинентного синдрома дозу снотворных препаратов средней продолжительности действия следует уменьшать постепенно: на 5-10% каждые 5-е сутки. Препараты с пролонгированным действием можно отменять быстрее. При применении препаратов короткого действия, когда вероятность развития синдрома отмены наиболее велика, уменьшать дозу надо особенно медленно. При отмене барбитуратов рекомендуют ежедневно уменьшать дозу на количество, эквивалентное 3 мг фенобарбитала.
Из других побочных эффектов следует отметить холинолитические нарушения при приеме доксиламина: сухость в полости рта, обострение глаукомы, задержка мочеиспускания при аденоме предстательной железы. При использовании многих барбитуратов в больших дозах отмечается некоторое гипотензивное действие.
Угнетение дыхания с уменьшением минутного объема дыхания на 10-15%, практически значимое для больных с ХОБЛ, иногда провоцируется приемом барбитуратов, в частности фенобарбитала или нитразепама. Уменьшение диуреза возможно при использовании барбитуратов, вызывающих увеличение секреции вазопрессина и уменьшение кровоснабжения почек.
При приеме флуразепама иногда отмечается отек век. Металлический привкус наблюдается при приеме зопиклона.
Диспепсические нарушения (тошнота, редко рвота, диарея) возможны при приеме золпидема, зопиклона, триазолама, флуразепама, клометиазола.
При длительном лечении барбитуратами возможно токсическое влияние на паренхиматозные органы, иногда сопровождаемое развитием гепатита и дефицита фолиевой кислоты. Большие дозы барбитуратов могут обусловить тромбоцитопению (например, фенобарбитал в дозе более 0,45 г в сутки). При завышенных дозах или кумуляции барбитуратов, золпидема и флунитразепама наблюдается появление нистагма, дискоординации движений и атаксии.
При приеме некоторых препаратов (мидазолам, золпидем) иногда после пробуждения некоторое время проявляются спутанность сознания, элементы гипомнезии.
Парадоксальные реакции (бессонница, возбуждение) возможны как индивидуальная реакция на отдельные ЛС, в частности флунитразепам. Флунитразепам обладает местнораздражающим действием и при внутриартериальном введении способен вызывать некроз; при внутривенном введении клометиазола существует опасность флебита.
При длительном приеме больших доз снотворных с медленным метаболизмом (многих барбитуратов) возможна кумуляция препарата и развитие хронической интоксикации. Хроническая интоксикация проявляется вялостью, апатией, сонливостью или повышенной возбудимостью днем, снижением памяти и восприятия информации, головной болью, головокружением, тремором конечностей, в тяжелых случаях дизартрией. Возможны галлюцинации, судороги, психомоторное возбуждение, нарушение печени, почек и сердца. Следует отметить, что у больных старческого возраста эти явления могут возникнуть после первых приемов барбитуратов. Тогда необходима отмена препарата (при зависимости от препарата дозу следует снижать постепенно) и назначение дезинтоксикационной, симптоматической терапии. Прогноз, как правило, благоприятный.
Явления бромизма при непереносимости брома могут наблюдаться при приеме бромизовала.
Барбитураты, золпидем и флунитразепам иногда вызывают кожные реакции.
У новорожденных, матери которых принимали барбитураты, зарегистрировано увеличение частоты новообразований; кроме того, прием этих препаратов во время беременности ведет к угнетению дыхания плода. Поскольку снотворные проникают в молоко кормящих матерей, то они могут вызвать нежелательные изменения в состоянии ребенка.
Противопоказания для снотворных
Снотворные препараты противопоказаны при повышенной чувствительности к ним и их компонентам (или к какому-либо препарату той же химической группы).
Снотворные препараты с длительностью действия более 6 ч, вызывающие постсомнические нарушения, не следует назначать пациентам, чья деятельность требует быстрой и адекватной реакции (например, водителям транспорта, диспетчерам).
При миастении противопоказаны все снотворные средства, особенно с миорелаксирующим действием: барбитураты и такие производные бензодиазепина, как лоразепам, мидазолам, нитразепам.
Абсолютным противопоказанием для применения барбитуратов служит порфирия.
Тяжелые заболевания печени, почек также служат противопоказанием для применения многих снотворных препаратов, в частности барбитуратов и золпидема. При этом необходимо помнить об особой опасности применения препаратов с длительным действием при почечной недостаточности (они выводятся в неизмененном виде почками) и с коротким — при печеночной недостаточности (метаболизируются главным образом в печени).
При дыхательных нарушениях особенно опасно применение нитразепама, барбитуратов и золпидема. С осторожностью можно применять зопиклон.
Вследствие опасности уменьшения диуреза при сердечной недостаточности нежелательно назначение барбитуратов, а также мидазолама (так как он оказывает некоторое депрессорное действие на сердечно-сосудистую систему). При артериальной гипотензии нежелательно применение барбитуратов в больших дозах (обладают гипотензивным действием). Кроме того, во избежание опасности токсического воздействия на кровь барбитураты противопоказаны при инфекции и гипертермии. Барбитураты не следует назначать и пожилым пациентам, так как при применении этих препаратов в небольших дозах в пожилом возрасте возможно развитие психотических нарушений, беспокойства, возбуждения и нарушения сознания. Применение барбитуратов противопоказано также при синдроме гиперактивности у детей.
При склонности к задержке мочеиспускания, аденоме предстательной железы и глаукоме не рекомендуют применение препаратов с холинолитическим действием, в частности доксиламина.
Соматически ослабленным больным, при органическом поражении мозга и тяжелой депрессии противопоказано назначение мидазолама.
При склонности к наркомании или зависимости пациента от алкоголя не следует назначать снотворные, особенно барбитураты, бензодиазепины, метаквалон и другие снотворные, к которым чаще развивается пристрастие.
Во избежание тератогенного эффекта при беременности противопоказано применение производных бензодиазепина, барбитуратов, доксиламина, золпидема и зопиклона, в меньшей степени других снотворных. Прием снотворных средств, особенно барбитуратов, в поздние сроки беременности может привести к угнетению дыхания плода. Кроме того, не показано использование всех снотворных средств в период лактации.
Предостережения
Снотворные препараты, особенно с пролонгированным действием, не следует принимать водителям транспорта и пациентам, работа которых сопряжена со срочным принятием ответственных решений.
Взаимодействие снотворных с другими лекарствами
Барбитураты индуцируют ферменты печени, что ведет к ускоренному метаболизму некоторых ЛС, применяемых одновременно, в частности, антикоагулянтов, трициклических антидепрессантов, сульфаниламидов, гипогликемических препаратов, глюкокортикоидов и контрацептивов для приема внутрь. В результате обычная терапевтическая доза этих препаратов нередко становится недостаточной. Если при этом дозу препарата повышают, то отмена барбитуратов может сопровождаться клиническими признаками передозировки сопутствующих им ЛС.
Все снотворные средства усиливают действие психотропных препаратов с седативным эффектом, анальгетиков, а также алкоголя. Одновременное применение снотворных и алкоголя не рекомендовано из-за опасности развития иногда трудно предсказуемых, индивидуальных реакций. Флунитразепам несовместим с ингибиторами моноаминоксидазы.
Статью подготовил и отредактировал: врач-хирургСнотворные средства - ЛВ, которые вызывают у человека состояние, близкое к естественному сну. Применяют при бессоннице для облегчения засыпания и обеспечения нормальной продолжительности сна.
Сон неоднороден по своей структуре. Выделяют две основные составляющие сна, различающиеся характером волновых колебаний электрической активности клеток мозга на электроэнцефалограмме: медленноволновый сон и быстроволновый сон.
Медленноволновый сон (медленный, ортодоксальный, синхронизированный, non-REM-sleep) имеет продолжительность до 75-80% от общего времени сна и четыре последовательно развивающиеся фазы, от дремоты (первая фаза) до фазы δ-сна (четвертая фаза), характеризующейся возникновением на электроэнцефалограмме медленных высокоамплитудных δ-волн.
Быстроволновый сон (быстрый, парадоксальный, десинхронизированный) повторяется каждые 80-90 мин, сопровождается сно- видениями и быстрыми движениями глаз (rapid eye movement sleep, REM-sleep). Длительность быстроволнового сна составляет 20-25% от общего времени сна.
Соотношения фаз сна и их ритмическую смену регулируют серотонин (основной фактор, индуцирующий сон), мелатонин (фактор, обеспечи-
вающий синхронизацию фаз сна), а также ГАМК, энкефалины и эндорфины, пептид δ-сна, ацетилхолин, дофамин, адреналин, гистамин.
Чередования фаз медленноволнового и быстроволнового сна характерны для нормального сна, при этом человек чувствует себя бодрым и выспавшимся. Расстройства естественного сна могут быть связаны с нарушением засыпания, глубины сна (поверхностный сон, тревожные сновидения, частые пробуждения), продолжительности сна (недосыпание, длительное окончательное пробуждение), структуры сна (изменением соотношения медленного и быстрого сна).
Основное действие снотворных средств направлено на облегчение процесса засыпания и/или на удлинение продолжительности сна. В зависимости от этого используют снотворные средства разной продолжительности действия. В небольших дозах снотворные средства оказывают седативный (успокаивающий) эффект.
Снотворные средства действуют угнетающее на синаптическую передачу в ЦНС, причем одни из них относительно избирательно угнетают отдельные структуры и функции мозга (снотворные с ненаркотическим типом действия), а другие оказывают общее угнетающее действие на ЦНС, т.е. действуют неизбирательно (средства наркотического типа действия).
В соответствии с такими различиями в действии, а также исходя из различий в химической структуре, выделяют следующие основные группы снотворных средств.
Снотворные средства с ненаркотическим типом действия.
Агонисты бензодиазепиновых рецепторов.
Производные бензодиазепина: нитразепам (радедорм*, эуноктин*), флунитразепам (рогипнол*), т р и а з о - лам (хальцион*), мидазолам (дормикум*).
Препараты другой химической структуры (небензодиазепины): з о п и к л о н (имован * , пиклодорм*), з о л п и д е м (ивадал * , санвал *), залеплон.
Блокаторы Н 1 -рецепторов: доксиламин (донормил*).
Агонисты мелатониновых рецепторов: р а м е л т е о н * .
Снотворные средства с наркотическим типом действия.
Производные барбитуровой кислоты (барбитураты): ф е н о - б а р б и т а л (люминал *).
Алифатические соединения: х л о р а л г и д р а т.
Сон, который возникает при применении снотворных средств, несколько отличается от естественного (физиологического) сна. В первую
очередь это касается изменения продолжительности быстроволнового сна: увеличивается латентный период в развитии этой фазы и уменьшается ее общая продолжительность. При отмене снотворных средств латентный период фазы быстрого сна временно укорачивается, а быстроволновый сон на какое-то время удлиняется. При этом возникает обилие сновидений имеющих характер ночных кошмаров, что приводит к частым пробуждениям. Эти явления, связанные с прекращением применения снотворного препарата, называют феноменом «отдачи».
Снотворные средства в неодинаковой мере нарушают соотношение между быстрой и медленной фазами сна (нарушают структуру сна). В большей степени это характерно для производных барбитуровой кислоты и в меньшей степени для бензодиазепинов. Мало изменяют структуру сна золпидем и зопиклон и практически не влияет хлоралгидрат.
К снотворным средствам предъявляют следующие основные требования: они должны быстро вызывать сон и поддерживать его опти- мальную продолжительность, не нарушать естественного соотношения между фазами сна (не нарушать структуру сна), не вызывать угнетения дыхания, нарушения памяти, привыкания, физической и психической зависимости. В настоящее время нет снотворных средств, которые бы в полной мере удовлетворяли всем этим требованиям.
11.1. СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА С НЕНАРКОТИЧЕСКИМ ТИПОМ ДЕЙСТВИЯ
11.1.1. Агонисты бензодиазепиновых рецепторов
Производные бензодиазепина
Производные бензодиазепина обладают анксиолитической активностью (устраняют чувство тревоги, беспокойства, напряженности [см. в разделе «Анксиолитические средства (транквилизаторы)»] и оказывают снотворное, а в небольших дозах успокаивающее (седативное) действие. Устранение психического напряжения способствует успокоению и развитию сна. Кроме того, бензодиазепины снижают тонус скелетных мышц (эффект связан с подавлением полисинаптических рефлексов на уровне спинного мозга) и проявляют противосудорожную активность, потенцируют действие веществ, угнетающих ЦНС, в том числе алкоголя и средств для наркоза, и оказывают амнестическое действие (вызывают антероградную амнезию).
Анксиолитическое и снотворное действие бензодиазепинов обусловлено их угнетающим действием на лимбическую систему и активирующую ретикулярную формацию ствола мозга. Механизм этих эффектов связывают со стимуляцией бензодиазепиновых (ω) рецепторов, агонистами которых они являются. Выделяют 3 подтипа ω-рецепторов (ω 1 , ω 2 , ω 3) Полагают, что снотворное действие бензодиазепинов обусловлено преимущественным связыванием с ω 1 -рецепторами.
Бензодиазепиновые рецепторы образуют комплекс с ГАМК А -рецепторами, непосредственно образующими хлорный канал. ГАМК А -рецептор - гликопротеин, состоящий из 5 субъединиц (2а, 2β и γ), непосредственно образующих хлорный канал. ГАМК связывается с а- и β-субъединицами рецептора и вызывает открытие хлорного канала (рис. 11-1). Стимуляция бензодиазепиновых рецепторов, расположенных на γ-субъединице ГАМК А -рецептора, сопровождается повышением чувствительности ГАМК А -рецепторов к ГАМК и увеличению эффективности этого медиатора. При этом активность ГАМК не возрастает, что обусловливает отсутствие наркотического действия у бензодиазепинов.
Рис. 11-1. Механизм действия бензодиазепинов. Пояснения в тексте
При повышении чувствительности ГАМК А -рецепторов к ГАМК под воздействием бензодиазепинов увеличивается частота открытия хлор- ных каналов, в результате большее число отрицательно заряженных
ионов хлора поступает внутрь нейрона, что приводит к гиперполяризации нейрональной мембраны и развитию тормозных процессов.
Бензодиазепины используют при бессоннице, связанной с тревогой, стрессовой ситуацией, резкой сменой часовых поясов и характеризующейся трудностью засыпания, частыми ночными и/или ранними утренними пробуждениями. Их также применяют в анестезиологии для премедикации перед хирургическими операциями.
Бензодиазепины различают по продолжительности действия на:
Препараты длительного действия: флунитразепам;
Препараты средней продолжительности действия: нитразепам;
Препараты короткого действия: триазолам, мидазолам.
Препараты длительного действия и препараты средней продолжительности действия вызывают сон, который длится 6-8 ч. Продолжительность действия некоторых препаратов (флуразепам, диазепам) связана с образованием активных метаболитов. При применении бензодиазепинов, в особенности длительно действующих препаратов, возможны явления последействия в течение дня, которые реализуются в виде сонливости, вялости, замедления реакций. Поэтому бензодиазепины не следует назначать пациентам, про- фессиональная деятельность которых требует быстроты реакции и повышенного внимания. При повторных применениях происходит кумуляция вещества.
Явления последействия менее характерны для препаратов короткого действия. Однако при резкой отмене кратковременно действующих препаратов чаще возникает феномен «отдачи». Для уменьшения этого эффекта бензодиазепины следует отменять постепенно. При повторном применении бензодиазепинов развивается привыкание, при этом для получения такого же снотворного эффекта необходимо увеличить дозу препарата. Возможно развитие лекарственной зависимости (как психической, так и физической). В случае развития физической зависимости синдром отмены протекает менее тягостно, чем при зависимости от барбитуратов.
По выраженности снотворного эффекта бензодиазепины уступают барбитуратам, но они обладают рядом преимуществ: в меньшей степени нарушают структуру сна, обладают большей широтой терапевти- ческого действия (меньше опасность острого отравления), вызывают меньше побочных эффектов, менее выраженную индукцию микросомальных ферментов печени. К ним медленнее развивается толерантность и лекарственная зависимость.
Нитразепам наиболее широко применяют при бессоннице. Выпускают в виде таблеток. Назначают на ночь за 30-40 мин до сна. Действие после введения внутрь наступает через 30-60 мин и продолжается 6-8 ч (t 1/2 - 24-36 ч). Кроме того, нитразепам применяют для премедикации перед хирургическими операциями и в связи с его противосудорожным действием при некоторых формах судорожных припадков (особенно у детей).
Для нитразепама в связи с его значительной продолжительностью действия характерны явления последействия: слабость, сонливость, нарушение концентрации внимания, замедление психических и дви- гательных реакций. Потенцирует действие алкоголя и других средств, угнетающих ЦНС. Вызывает снижение АД, возможно угнетение дыхания. Встречают парадоксальные реакции (особенно на фоне приема алкоголя) - повышенную агрессивность, острые состояния возбуждения со страхом, расстройства засыпания и сна. Нитразепам обладает способностью к кумуляции, при длительном применении к нему развивается привыкание.
Противопоказания: гиперчувствительность к бензодиазепинам, миастения, закрытоугольная глаукома, лекарственная зависимость, острые отравления средствами, угнетающими ЦНС (в том числе алко- голем), беременность и лактация.
Флунитразепам - препарат длительного действия. Снотворный эффект развивается через 20-45 мин и продолжается 6-8 ч (при этом увеличивается глубина сна). Метаболизируется в печени, выводится почками (t 1/2 - 24-36 ч). Побочные эффекты такие же, как у нитразепама.
Противопоказания: поражения печени и почек, миастения, беременность, грудное вскармливание. Не рекомендуют совместное использование с ингибиторами МАО.
Триазолам - препарат короткого действия (t 1/2 составляет 1-5 ч), при повторном применении кумулирует незначительно, после- действие выражено в меньшей степени, чем у длительно действующих бензодиазепинов.
Мидазолам - препарат короткого действия (t 1/2 составляет 1-5 ч). Как снотворное средство назначают внутрь для облегчения засыпания. Препарат не кумулирует при повторных введениях, явления последейс- твия выражены незначительно. Мидазолам в основном используют в анестезиологии для премедикации перед хирургическими операциями (вводят внутрь и внутримышечно) и введения в наркоз (вводят внутривенно). При внутривенном введении мидазолама возможно угнетение дыхания вплоть до его остановки (в особенности при быстром введении).
Антагонист бензодиазепинов - флумазенил. По химической структуре это имидазобензодиазепин, конкурентно блокирует бен- зодиазепиновые рецепторы и устраняет эффекты бензодиазепинов, в том числе снотворное и седативное действие (например, при выведении из наркоза). Восстанавливает дыхание и сознание при передозировке бензодиазепинов. Вводят внутривенно.
Препараты другой химической структуры
В последние годы появились препараты, по химической структуре отличающиеся от бензодиазепинов, однако их снотворный эффект также связан со стимуляцией бензодиазепиновых рецепторов. При стимуляции бензодиазепиновых рецепторов происходит повышение чувствительности ГАМК А -рецепторов к ГАМК, увеличивается частота открытия хлорных каналов, повышается поступление в нервную клетку ионов хлора и возникает гиперполяризация мембраны. Это приводит к развитию тормозных процессов, проявляющихся в виде снотворного и седативного (в меньших дозах) эффектов. К препаратам этой группы относят залеплон, зопиклон и золпидем. Отличительная особенность этих препаратов - они в меньшей степени, чем бензодиазепины нарушают структуру сна.
Залеплон - производное пиразолопиримидина, взаимодействует с местами связывания бензодиазепинов ГАМК А -рецепто- ров. Используют для лечения транзиторной бессонницы в течение 7-10 дней. Действие связано с влиянием на латентный период сна. составляет 2 ч, что достаточно для обеспечения 8-часового сна.
Зопиклон - производное циклопирролона, снотворное средство средней продолжительности действия. Эффект развивается через 20-30 мин и продолжается 6-8 ч. Стимулирует ГАМК-ергические
механизмы синаптической передачи в головном мозге вследствие возбуждения ω 1 - и ω 2 -бензодиазепиновых рецепторов. Не влияет на общую продолжительность «быстрого» сна.
Побочные действия: ощущение горького и металлического вкуса во рту, тошнота, раздражительность, подавленное настроение, аллергические реакции, при пробуждении возможны головокружение и нарушение координации движений. Феномен «отдачи» выражен в незначительной степени. При длительном применении возникает привыкание и лекарственная зависимость, в связи с чем курс применения зопиклона не должен превышать 4 нед.
Противопоказания: гиперчувствительность, декомпенсированная дыхательная недостаточность, возраст до 15 лет. Не рекомендуют применение при беременности и кормлении грудью.
З о л п и д е м - производное имидазопиридина, снотворное средство средней продолжительности действия. Агонист ω 1 -бензодиазепиновых рецепторов. Мало влияет на структуру сна. Золпидем не оказывает выраженного анксиолитического, противосу- дорожного и миорелаксирующего действия. Среди побочных эффектов отмечают головную боль, сонливость в дневное время, кошмарные сновидения, галлюцинации, атаксию. Феномен «отдачи» выражен в незначительной степени. При длительном применении препарата развиваются привыкание и лекарственная зависимость, в связи с чем курс применения золпидема не должен превышать 4 нед.
Антагонист золпидема, залеплона и зопиклона - флумазенил.
11.1.2. Блокаторы Н 1 -рецепторов
Блокаторы Н 1 -рецепторов, проникающие в ЦНС, обладают снотворными свойствами. Так, противоаллергический препарат дифенгидрамин (димедрол*), блокирующий Н 1 -рецепторы, оказывает выраженное снотворное действие. Из этой группы препаратов в качестве только снотворного средства используют доксиламин. К положительным качествам этого препарата относят отсутствие влияния на структуру сна, низкую токсичность.
11.1.3. Агонисты мелатониновых рецепторов
Мелатонин имеет важное значение в регуляции цикла сон-бодрс- твование. Рамелтеон - агонист МТ 1 - и МТ 2 -мелатониновых рецепто-
ров, расположенных в головном мозге. В результате у больных с хронической бессонницей укорачивается латентный период сна. Рамелтеон не вызывает синдрома «отдачи». Из числа побочных эффектов отме- чают сонливость, снижение концентрации тестостерона и увеличение содержания пролактина.
11.2. СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА С НАРКОТИЧЕСКИМ ТИПОМ ДЕЙСТВИЯ
Эти средства оказывают неизбирательное угнетающее действие на ЦНС. В небольших дозах они вызывают седативный эффект, при увеличении дозы проявляют снотворное действие, а в больших дозах могут вызвать наркоз. Снотворные средства наркотического типа действия в основном представлены производными барбитуровой кислоты.
11.2.1. Производные барбитуровой кислоты (барбитураты)
Барбитураты обладают седативным, снотворным и противосудорожным свойствами. В больших дозах они вызывают состояние наркоза, поэтому некоторые барбитураты короткого действия (тиопентал натрий) применяют для неингаляционного наркоза. В меньших дозах барбитураты оказывают выраженное снотворное действие, способствуют засыпанию и увеличивают общую продолжительность сна. Седативный эффект (без снотворного) барбитураты оказывают в меньших дозах.
Угнетающее действие барбитуратов обусловлено их взаимодействием со специфическими участками связывания (барбитуратными рецепторами), располагающимися на комплексе ГАМК А -рецепторхлорный канал. Участки связывания барбитуратов этого комплекса отличаются от мест связывания бензодиазепинов. При связывании барбитуратов с этим рецепторным комплексом происходит повышение чувствительности ГАМК А -рецептора к ГАМК. При этом увеличивается время открытия хлорных каналов - в результате больше ионов хлора поступает через мембрану нейрона в клетку, развивается гиперполяризация мембраны и происходит усиление тормозного эффекта ГАМК. Полагают, что действие барбитуратов не ограничивается их потенцирующим воздействием на ГАМК А -рецепторы. Эти вещества способны непосредственно стимулировать ГАМК А -рецепторы. Выраженное ГАМК-миметическое действие в большей степени характерно для средств для наркоза (например, тиопентал натрий). Кроме
того, барбитураты проявляют антагонизм в отношении глутамата и, возможно, других возбуждающих медиаторов.
Барбитураты в значительной степени изменяют структуру сна - уменьшают продолжительность быстрого (парадоксального) сна. Резкая отмена препаратов приводит к удлинению фазы быстрого сна, однако сновидения при этом носят характер ночных кошмаров (феномен «отдачи»).
Барбитураты обладают небольшой терапевтической широтой действия, поэтому при их применении высока опасность развития токсических эффектов (возможно угнетение дыхательного центра). Для барбитуратов характерно последействие, которое проявляется сонливостью в течение дня, вялостью, нарушением внимания, психических и двигательных реакций. Эти явления можно наблюдать даже после однократного приема препарата. При повторных применениях барбитураты кумулируют, и явления последействия усиливаются. Длительное применение барбитуратов может привести к нарушению высшей нервной деятельности.
Барбитураты (в особенности фенобарбитал) индуцируют микросомальные ферменты печени, вследствие чего ускоряют метаболизм многих ЛВ. Повышается также скорость метаболизма самих барби- туратов, с чем связывают развитие толерантности при их длительном применении (может возникнуть через 2 нед после начала приема). Длительное применение барбитуратов может также привести к развитию лекарственной зависимости (при применении достаточно высоких доз лекарственная зависимость может развиться в течение 1-3 мес). При применении барбитуратов возникает как психическая, так и физическая лекарственная зависимость, при этом отмена препарата сопровождается такими тяжелыми нарушениями, как беспокойство, страх, рвота, судороги, нарушения зрения, ортостатическая гипотензия, в тяжелых случаях возможен смертельный исход.
В связи с неблагоприятными эффектами барбитураты в настоящее время имеют ограниченное применение. Производные барбитуровой кислоты, широко применявшиеся в прошлом в качестве снотворных препаратов, в настоящее время в основном исключены из Государственного реестра ЛС. Иногда в качестве снотворного средства используют препарат длительного действия фенобарбитал.
Ф е н о б а р б и т а л - длительно действующий барбитурат, оказывающий снотворное, седативное и противоэпилептическое действие. В основном фенобарбитал применяют при эпилепсии (см. главу
«Противоэпилептические средства»). В качестве снотворного средства фенобарбитал имеет ограниченное применение. В небольших количествах фенобарбитал входит в состав комбинированного препарата валокордин* и оказывает седативное действие. Фенобарбитал выводится из организма медленно (способен к кумуляции). Продолжительность действия - 8 ч.
Побочные эффекты: гипотония, аллергические реакции (кожная сыпь). Как и все барбитураты, вызывает нарушение структуры сна. При применении фенобарбитала можно наблюдать выраженное последействие: общее угнетение, ощущение разбитости, сонливость, двигательные расстройства. Фенобарбитал вызывает выраженную индукцию микросомальных ферментов печени и поэтому ускоряет метаболизм ЛС, в том числе ускоряет метаболизм самого фенобарбитала. При повторных применениях вызывает развитие толерантности и лекарственной зависимости.
Этаминал-натрий - барбитурат средней продолжительности действия. До появления бензодиазепинов препарат широко использовали как снотворное средство.
Этаминал-натрий действует 6-8 ч, t 1/2 составляет 30-40 ч. Последействие в сравнении с фенобарбиталом выражено незначительно.
При передозировке барбитуратов (препараты с малой широтой терапевтического действия) возникают явления острого отравления, связанные с общим угнетением ЦНС. В тяжелых случаях развивается коматозное состояние, подавляется рефлекторная активность, выключается сознание. В связи с угнетением центров продолговатого мозга (дыхательного и сосудодвигательного) снижается объем дыхания и АД, кроме того, барбирутаты обладают угнетающим действием на ганглии и прямым миотропным влиянием на сосуды. Смерть наступает от остановки дыхания.
При лечении острых отравлений основные действия направлены на ускорение выведения препарата из организма и поддержание адек-
ватного дыхания и кровообращения. Для предупреждения всасывания вещества из ЖКТ делают промывание желудка, дают солевые слабительные, адсорбирующие средства. Для удаления всосавшегося препарата применяют форсированный диурез (внутривенно вводят 1-2 л 0,9% раствора натрия хлорида и сильнодействующий диуретик фуросемид или маннитол, что приводит к быстрому увеличению диуреза), также полезно назначение щелочных растворов (рН почечного фильтрата сдвигается в щелочную сторону и это препятствует реабсорбции барбитуратов). При высоких концентрациях барбитура- тов в крови применяют гемосорбцию, гемодиализ.
Для стимуляции дыхания при легких формах отравления назначают аналептики (бемегрид, см. главу «Аналептики»), в тяжелых случаях они противопоказаны, так как могут только ухудшить состояние пациента, в таких случаях проводят искусственное дыхание. При гипотензии, развитии коллапса вводят кровезаменители, сосудосуживающие средства (норадреналин *).
11.2.2. Алифатические соединения
Хлоралгидрат относят к снотворным наркотического типа действия. Механизм действия связывают с образованием в процессе метаболизма трихлорэтанола, вызывающего снотворный эффект. Мало влияет на структуру сна. Так как хлоралгидрат обладает выраженным раздражающим действием, его применяют в основном в лекарственных клизмах вместе со слизями. Как снотворное средство назначают редко. В настоящее время используют преимущественно в геронтологии. Иногда назначают для купирования психомоторного возбуждения.
В качестве снотворного средства применяют также к л о м е - тиазол, который по химической структуре составляет фрагмент тиамина (витамин В 1), но витаминными свойствами не обладает, а оказывает седативное, снотворное, миорелаксирующее и противосудорожное действие. Механизм действия клометиазола связывают с его способностью повышать чувствительность ГАМК-рецепторов к ГАМК, что, возможно, обусловлено его взаимодействием с местами связывания барбитуратов. Препарат выпускают в капсулах и в виде порошка для приготовления инфузионного раствора. Как снотворное средство применяют внутрь перед сном при всех видах расстройств сна, состоянии возбуждения и беспокойства (в особенности у пожи-
