Серотонин и блокаторы серотониновых рецепторов для лечения артериальной гипертензии. Нейробиология депрессии: серотониновая система мозга Изменение гена серотонина как способ лечения ожирения

Аутокоиды – местные гормоны. К ним относятся гистамин, серотонин, эйкозаноиды (производные арахидоновой кислоты), оксид азота, вазоактивные пептиды (ангиотензин II, брадикинин и др.), а также ряд цитокинов.

Аутокоиды включают в себя гистамин.

Классификация и локализация гистаминовых рецепторов

Подтип рецепторов	Локализация	Эффект
Н1	Сосуды;	расширение, повышение проницаемости;
	Бронхи;	спазм;
	ЖКТ;	усиление перистальтики;
	Мозг	поддержание бодрствования, стимуляция обучения
Н 2	ЖКТ;	стимуляция секреции HCl;
	Сосуды	расширение
Н3	пресинаптические мембраны в синапсах	уменьшение высвобождения гистамина, норэпинефрина, дофамина, ацетилхолина
	ЦНС	в синапсах ЦНС
Н 4	Лейкоциты	хемотаксис

Бетагистин

Бетагистин – агонист Н1 и антагонист Н3 рецепторов; применяется при головокружении вестибулярной природы (болезнь Меньера).

Антагонисты Н рецепторов

Антагонисты Н рецепторов: 1-го поколения: дифенгидрамин (димедрол), хлоропирамин (супрастин), клемастин (тавегил), меклизин и др.; 2-го поколения: лоратадин, фексофенадин и др.

Основное применение – лечение аллергических реакций немедленного типа. Преимущество препаратов 2-го поколения – не проникают через гематоэнцефалический барьер и не вызывают, в связи с этим, седатив-ного действия. Препараты 1-го поколения могут также применяться при рвоте, связанной с кинетозами (морская, воздушная болезнь).

Антагонисты Н2 рецепторов: ранитидин, фамотидин и др. Применяются при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки для подавления секреции HCl.

Эпинефрин (адреналин) – функциональный антагонист гистамина; вызывает эффекты, противоположные эффектам гистамина (сужение сосудов, расширение бронхов. Применяется при анафилактическом шоке. Некоторые лекарственные средства способствуют высвобождению гистамина из тучных клеток (либераторы гистамина): морфин, тубокурарин, антибиотик ванкомицин. Этот эффект является побочным, вы-зывая такие симптомы, как покраснение кожи, гипотензия, бронхоспазм.

Серотонин

Аутокоиды включают в себя серотонин.

Классификация и локализация серотониновых рецепторов

Подтип рецепторов	Локализация	Эффект
5 HT1(А – F)	мозг	регуляция настроения, сна, аппетита, температуры, восприятия боли; спазм менингеальных и мозговых сосудов (5НТ1 В)
5 НТ2(А- С)	сосуды;	расширение коронарных сосудов и сосудов скелетных мышц, спазм других сосудов;
	тромбоциты;	стимуляция агрегации;
	ЖКТ	усиление моторики
5НТ3	центр рвоты;	стимуляция рвоты;
	нервные окончания	стимуляция рвоты,
	Сердце	брадикардия
5НТ4	ганглии энтеральной нервной системы	стимуляция моторики ЖКТ

Агонисты серотониновых рецепторов

Буспирон – частичный агонист 5НТ 1А рецепторов; используется как анксиолитик.

Агонисты 5НТ 1В/D рецепторов(суматриптан, наратриптан и др.) применяются для купирования присту-пов мигрени; вызывают сужение мозговых и менингеальных сосудов. Подобным действием обладает ал-калоид спорыньи эрготамин , но его действие менее избирательное (частичный агонист альфа-адренорецепторов, прямое стимулируюшее действие на тонус матки).

Цизаприд, тегасерод – агонисты 5-НТ 4 рецепторов, используются для стимуляции моторики кишечника при запорах (цизаприд в настоящее время применяется редко из-за риска опасных аритмий).

Антагонисты серотониновых рецепторов

Ципрогептадин – антагонист 5-НТ 2 рецепторов, применяется при карциноидном синдроме (опухоль из серотонин-продуцирующих клеток) для предупреждения периферических эффектов серотонина. Антипсихотические средства (прежде всего атипичные) также являются антагонистами 5-НТ 2 рецепторов. Антагонисты 5-НТ3 рецепторов (ондансетрон, гранисетрон) – противорвотные средства, в частности, ис-пользуются для предупреждения рвоты, вызванной противоопухолевыми средствами.

Эйкозаноиды

Аутокоиды включают в себя эйкозаноиды. Это производные арахидоновой кислоты.

Наиболее известные аутокоиды из группы эйкозаноидов простаноиды (простагландины E2, F2, D2, простациклин, тромбоксан) и лейкотрие ны .

Простагландин Е2 расширяет сосуды, уменьшает агрегацию тромбоцитов, стимулирует сокращения мат-ки, участвует в механизмах формирования воспаления, боли и лихорадки., обладает гастропротекторными свойствми.

Простагландин F2 суживает сосуды и бронхи, стимулирует сокращения матки.

Простациклин синтезируется в эндотелии сосудов, обладает антиагрегантными и сосудорасширяющими свойствами.

Тромбоксан синтезируется в тромбоцитах, стимулирует их агрегацию, а также суживает сосуды. Выделяют 2 изоформы циклооксигеназы (ЦОГ). ЦОГ-1 отвечает за физиологические эффекты простаг-ландинов, в частности, гастропротекторное действие; активность этой изоформы постоянна. ЦОГ-2 – изо-форма, активность которой определяется преимущественно при воспалении (воспалительная циклоокси-геназа).

Лейкотриены участвуют в механизмах воспаления и аллергии; эффекты – бронхоспазм, хемотаксис лей-коцитов.

Препараты простаноидов

Простагландин E2 (динопростон) и простагландин F2 (динопрост) используются в акушерстве для стимуляции родовой деятельности.

Простагдандин Е1 (алпростадил) применяется как вазодилататор при лѐгочной гипертензии, при откры-том артериальном потоке у новорождѐнных; при нарушениях эрекции (интракавернозно).

Мизопростол синтетический аналог простагландина E1, используется при язве желудка, вызванной аспи-рином и другими нестероидным противовоспалительными средствами.

Антагонисты эйкозаноидов

Аутокоиды антагонисты эйкозаноидов это нестероидные противовоспалительные средства (ингибиторы циклооксигеназы):

• а) неизбирательные ( , миндометацин., ибупрофен и др.);
• б) преимущественные ингибиторы ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам);
• в) селективные ингибиторы ЦОГ-2 ().

Основные лечебные эффекты – противовоспалительный, жаропонижающий, анальгетический. Применяются при ревматизме и других воспалительных заболеваниях.

Основной побочный эффект – ульцерогенный (развитие язвы желудка) вследствие ингибирования ЦОГ-1. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 редко вызывают язву желудка, но увеличивают вероятность инфаркта миокарда (предположительно, вследствие нарушения синтеза простациклина).

Стероидные противовоспалительные средства (глюкокортикоидные гормоны) ингибируют фосфолипазу А2 и, таким образом, тормозят синтез простагландинов и лейкотриенов; наряду с этим, избира-тельно тормозят экспрессию гена, ответственного за ЦОГ-2. Превосходят нестероидные противовоспалительные средства по эффективности однако из-за многочисленных побочных эффектов применяются только при отсутствии эффекта последних.

Аутокоиды антагонисты лейкотриенов (зафирлукаст и др.) блокируют рецепторы лейкотриенов, применяются при бронхиальной астме (в особенности, при аспириновой астме).

Оксид азота (NO)

Аутокоиды включают в себя оксид азота. Образуется из аминокислоты аргинина под действием NO-синтазы. Выделяют 3 изоформы последней:

• а) нейрональная (NOS-1),
• б) индуцибельная (NOS-2);
• в) эндотелиальная (NOS-3).

Основные эффекты NO

• вазодилатация,
• торможение агрегации тромбоцитов и адгезии нейтрофилов (эндотелиальная NO-синтаза),
• участвует в механизмах кратковременной памяти, способствует эрекции (нейрональная NO-синтаза),
• принимает участие в механизмах воспаления (индуцибельная NO-синтаза).

Средства, усиливающие влияние NO

Доноры NO. Это вещества, из которых в организме генерируется молекула NO: нитраты (нитроглицерин, изосорбида мононитрат), силденафил, натрия нитропруссид.

Средства, усиливающие эффекты эндогенного NO

а) ингибиторы АПФ ( и др.); стимулируют продукцию NO эндотелием благодаря увеличению концентрации брадикинина;

б) статины (аторвастатин и др.); повышают экспрессию NOS-3, уменьшают воспаление и перекисное ок-силение липидов в сосудах (плейотропное действие, независимое от гиполипидемического эффекта дан-ных препаратов);

в) небиволол (бета-адреноблокатор, стимулирующий генерацию NO эндотелием);

г) ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (силденафил – «Виагра», тадалафил) тормозят изоформу фосфодиэстеразы, ответственную за инактивацию цГМФ – вторичного посредника NO; применяются при эректильной дисфункции.

Вазоактивные пептиды

Аутокоиды включают в себя вазоактивные пептиды (ангиотензин II, брадикинин, натрийуретические пептиды и др.)

Ангиотензин II. Основные эффекты – вазоконстрикция, увеличение секреции альдостерона, стимуляция пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, увеличение размеров кардиомиоцитов, активация симпато-адреналовой системы.

Брадикинин . Это сосудорасширяющий пептид, относящийся к семейству , которые образуются из белков кининогенов под влиянием протеолитических энзимов калликреинов. Вазодилатация, вызванная брадикинином, является эндотелий-зависимой (с участием NO и простациклина).

Увеличивают содержание брадикинина в тканях ингибиторы АПФ (поскольку последняя участвует в инактивации данного пептида). С этим механизмом частично связано лечебное действие ингибиторов АПФ (вазодилатация, улучшение функции эндотелия), а также некоторые побочные эффекты (сухой кашель, редко – ангионевротический отек).

Синдром раздражённого кишечника или СРК - это функциональное заболевание кишечника, которое проявляется дискомфортом, хронической абдоминальной болью, вздутием живота при отсутствии явных органических причин. Диагноз СРК ставят, если указанная симптоматика продолжается больше трех месяцев.

СРК входит в список наиболее распространённых заболеваний. Около 20% взрослого населения планеты страдают этой патологией, из них 2/3 - женщины. Вместе с тем нужно учитывать, что предположительно только треть больных обращается к врачу. Заболевание более характерно для людей среднего возраста около 30-40 лет, у людей старше 60 лет заболевание практически не встречается.

Классификация

Пациенты с СРК разделяются на следующие группы:

• преобладание запора;
• преобладание диареи;
• смешанный тип заболевания, с чередованием твердого и кашицеобразного кала больше чем при четверти опорожнений кишечника;
• неклассифицированный тип с недостаточной выраженностью отклонений консистенции кала.

Разные подтипы заболевания могут варьироваться у одного и того же больного.

Причины

До сих пор не выявлено наличие каких-либо органических причин для начала заболевания. Общепринятое медицинское мнение на сегодняшний день, что СРК вызывается стрессом. У многих пациентов симптомы нарастают после эмоционального перенапряжения.

К возможным причинам патологии также относят:

• воздействие бактерий;
• некачественное питание;
• большое количество газообразующих продуктов в рационе;
• жирная пища;
• злоупотребление алкоголем;
• злоупотребление кофеином;
• недостаток растительных продуктов в рационе;
• переедание.

В группу риска попадают люди:

• с нарушенным режимом работы и отдыха, работающие в ночные смены;
• ведущие малоподвижный образ жизни;
• женщины с гинекологическими заболеваниями;
• страдающие гормональным дисбалансом: в период климакса, ПМС, при эндокринных заболеваниях;
• после перенесенных кишечных инфекций.

В СРК может быстро перерасти синдром раздраженного желудка без соответствующего лечения. В некоторых случаях симптоматика усугубляется после приема курса антибиотиков, которые активно уничтожают полезную микрофлору, что вызывает дисбактериоз.

Симптомы

Под влиянием вышеперечисленных причин происходит изменение чувствительности рецепторов стенки кишечника и, как следствие, нарушение его функциональности. Причина появляющихся болей - спазмы кишечника или же избыточное газообразование, которое вызывает перерастяжение его стенок.

Ведущий симптом СРК — абдоминальная боль. Варианты болевого синдрома могут различаться. Боли могут быть: тупыми, распирающими, ноющими, неопределенными, режущими, острыми, схваткообразными, жгучими, разной локализации, разной степени интенсивности. Наиболее часто боли проявляются в нижней части живота, иногда в прямой кишке, могут проявляться вокруг пупка. Иногда они могут иррадировать в спину. Боли могут усиливаться в вертикальном положении, проявляться в левом подреберье, в левой половине грудной клетки: это связано с накоплением кишечных газов в высокорасположенном отделе толстой кишки - в селезеночном углу.

Прочие характерные симптомы СКР:

• дискомфорт в животе;
• редкий или, наоборот, частый стул или их чередование;
• понос утром после завтрака;
• урчание и метеоризм;
• изменение консистенции каловых масс (или твердый овечий или водянистый жидкий);
• слизь в кале;
• императивные позывы;
• натуживание;
• чувство неполного опорожнения кишечника,
• вздутие живота.

Половина больных отмечают внекишечные симптомы: чувство хронической усталости, головные боли, боли в спине, фибромиалгии, депрессии, ком в горле, зябкость конечностей. Треть отмечают синдром раздраженного мочевого пузыря.

Боль, спазмы, колики иногда могут появляться и исчезать быстро или, наоборот, действовать длительно. Продолжительность приступов при СРК зависит от индивидуальных особенностей организма и сильно различается. Боль в большинстве случаев уменьшается после дефекации или выхода газов. У некоторых людей симптоматика проявляется незначительно и не влияет на качество жизни, а у других — продолжительное время и требует терапии.

Осложнения

СРК не приводит к развитию осложнений со стороны ЖКТ, но приводит к ухудшению качества жизни. Особенно сложно приходится когда симптомы СКР накладываются на другие функциональные расстройства. Человек вынужден планировать свои передвижения во время приступов с учетом местонахождения туалета, что не всегда удобно. Заболевание может продолжаться годами. Поэтому его нужно лечить.

Диагностика

Для установления диагноза СРК используются специальные критерии диагностики, которые включают: рецидивирующую боль в животе, как минимум, 3 дня в месяц в течение последних трех месяцев, с началом симптомов не меньше полугода и наличие двух или больше следующих признаков:

• улучшение после дефекации;
• начало патологии связано с изменением частоты дефекации;
• начало патологии связано с изменением формы кала.

Для постановки диагноза следует обратиться к терапевту. При многих органических заболеваниях ЖКТ: при язвенной болезни, при злокачественных опухолях, при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, при желчно-каменной болезни, хроническом панкреатите и пр. отмечаются симптомы, аналогичные симптоматике СРК. Терапевт назначит исследования для исключения других заболеваний:

• анализ кала;
• биохимию крови.

Никаких изменений в крови и в моче СРК не вызывает в отличие от других патологий. После исключения всех других заболеваний терапевт даст направление к гастроэнтерологу, который, в свою очередь, даст направление на специализированные исследования:

• ирригоскопию - рентгенологическое исследование кишечника с контрастированием;
• ректороманоскопию - осмотр эндоскопическим аппаратом прямой и сигмовидной кишки;
• колоноскопию - исследование более длинного участка кишки.

Если ярко выражен болевой синдром, врач даст направление на такие исследования, как:

• электрогастроэнтерография;
• баллонно–дилатационный тест;
• манометрия;
• лактозотолерантный тест;
• радиоизотопное исследование транзита;
• аспирация содержимого тонкого кишечника для исследования бактериальной флоры;
• аноректальная манометрия.

Для снижения уровня психоэмоциональной напряженности полезно обратиться к психологу.

Лечение

Лечение разделяется на немедикаментозное и медикаментозное.

Немедикаментозное лечение — это преимущественно диетотерапия, которая позволяет уменьшить газообразование, вздутие живота и неприятные ощущения, связанные с этим состоянием. Психотерапия позволит уменьшить уровень напряженности пациента, снять стресс.

Программа лечения состоит из 2 этапов - первичного и последующей базовой терапии. Основная цель первичного курса — устранение симптомов заболевания. Продолжительность первичного курса составляет до двух месяцев, последующей базовой терапии - до трех месяцев. Выбор программы лечения зависит от основного симптома (боль, диарея, запор, метеоризм), его выраженности.

Использование лекарственных препаратов помогает уменьшить симптомы патологии. На выбор препаратов влияет. как проявляется заболевание в каждом конкретном случае: преобладает диарея, запоры или боли в каждом конкретном случае. Постоянно принимать медикаментозные препараты при СРК нельзя и опасно. Лекарственные средства назначаются только на периоды обострений, когда страдает состояние пациента.

1. Антиспазматические средства применяются коротким курсом для уменьшения боли в животе.
2. Антидепрессанты назначаются больным, страдающим невропатической болью. Отмечается уменьшение клинической симптоматики после курса приема.
3. Эффективны антидиарейные препараты, если СКР проходит с диареями. Например, эффективен Имодиум.
4. Блокаторы серотониновых рецепторов 3-го типа уменьшают боли в животе и снимают чувство дискомфорта.
5. Активаторы серотониновых рецепторов 4-го типа и активаторы гуанилатциклазы назначаются если заболевание проходит с запорами.
6. Антибиотики уменьшают вздутие живота, за счёт угнетения газообразующей флоры.
7. В некоторых случаях назначается лечение дисбактериоза кишечника.

Альтернативная медикаментозная терапия включает приём фитотерапевтических средств, ферментов, пробиотиков, назначения акупунктуры.

Прогноз у больных с СРК чаще благоприятный. Больным показаны также физиотерапевтические процедуры, гидротерапия кишечника, санаторно-курортное лечение.

Что делать, чтобы снять приступ

При приступе СРК нужно:

• ослабить ремень, расстегнуть верхнюю пуговицу, ослабить галстук;
• сесть на край сиденья ягодицами;
• широко расставить ноги, расслабляя мышцы;
• голени должны стоять перпендикулярно полу, расслабленными;
• голову опустить вперёд и сгорбить спину;
• убедиться, что поза устойчива, покачавшись взад-вперед;
• положить руки на бедра;
• закрыть глаза;
• дышать спокойно через нос.

Профилактика заболевания

Людям, страдающим СРК, полезны занятия спортом, активный образ жизни, пешие прогулки. Необходимо привести в порядок режим дня, ложиться спать до 12 часов ночи, избегать психического перенапряжения, научиться радоваться жизни и не переживать по пустякам. Поможет избежать приступа СКР коррекция диеты:

• регулярное питание: есть нужно не меньше 4 раз в день с равными перерывами небольшими порциями;
• пить нужно не меньше 8 стаканов жидкости каждый день: вода, морсы, компоты, травяные чаи;
• кофе и чай пить не больше трех чашек в день, исключить газировку из рациона, ограничить алкоголь;
• ограничить употребление свежих фруктов;
• увеличьте потребление семян льна (1 ст.л. в день) и овса.

Серотонин - биогенный амин, образующийся из путем ее гидроксилирования и декарбоксилирования. Значительное количество серотонина содержится в энтерохромаффинных клетках кишечника, ЦНС, преимущественно в гипоталамусе и среднем мозге, тромбоцитах, меньшее количество - в лаброцитах, тучных клетках, надпочечниках. Серотонин оказывает влияние на нервную деятельность, вызывает сокращение гладкой мускулатуры кишечника, матки, бронхов, а также сужение сосудов. В основе реакции организма на серотонин лежат центральные, миотропные, ганглионарные, рефлекторные эффекты.

Образование . Серотонин (5-гидрокси-триптамин, 5-НТ) синтезируется в энтерохромаффинных клетках эпителия кишечника из L- . Серотонин образуется также в нервных клетках мезентериального сплетения и в ЦНС, где играет роль . Тромбоциты не синтезируют серотонин, однако захватывают его и накапливают.

Ондансетрон обладает выраженным противорвотным эффектом при рвоте, вызванной применением цитостатиков. Он является антагонистом 5-НТ3-рецепторов. Аналогами ондансетрона являются трописетрон и гранисетрон.

ЛСД и другие психоделики (психотомиметики), такие как мескалин и псилоцибин, вызывают галлюцинации, расстройства сознания, страх, возможно, из-за активации 5-НТ-рецепторов.

Эффекты серотонина

Изменение гена серотонина как способ лечения ожирения

Авторами научной работы, в ходе которой был обнаружен ключевой ген ожирения - разновидность серотонина, стали сотрудники Университета Макмастера. Общеизвестно, что серотонин является «гормоном радости», его выработка мозгом способствует эмоциональной стабильности и хорошему настроению. Но, как поясняют канадские исследователи, серотонин, отвечающий за приятные эмоции, относится к первому типу данного соединения.

«Он разделяется на два типа: по месту действия и по форме синтеза. Первый тип вырабатывается в головном мозге и влияет на разные эмоции», - пояснили биологи.

Ко второму типу, относится периферический серотонин – эта субстанция регулирует активность бурой , от которой зависит развитие .

Бурый жир содержит компоненты, которые способствуют снижению в крови, а также и переработки их в энергию. На теле человека есть определенные зоны, где располагается бурый жир – и чем активнее его клетки, тем стройнее фигура у человека. Канадские исследователи пришли к заключению, что подавляя серотонин второго типа, можно значительно повысить метаболическую активность клеток бурой жировой ткани. Она, в свою очередь, заставит тело «сжигать» белый жир – причем, это будет происходить независимо от того, насколько употребляет человек.

Читайте также

Серотониновые рецепторы

Эффекты серотонина чрезвычайно разнообразны. Это вещество служит медиатором в ЦНС, влияет на сократимость гладких мышц сосудов и ЖКТ, участвует в сосудисто-тромбоцитарном гемостазе. Методами молекулярного клонирования было выявлено неожиданно большое количество , которые на основании структуры и функции можно разделить на 4 типа. 5-НТ1-, 5-НТ2- и 5-НТ4-рецепторы сопряжены с G-белками и через эти белки и соответствующие системы вторых посредников влияют на функции различных ферментов и на элек-трофизиологические свойства эффекторных клеток. Напротив, 5-НТ3-рецепторы связаны с ионными каналами. Здесь мы рассмотрим стимуляторы и блокаторы серотониновых рецепторов. Новейшие препараты этих групп, избирательно действующие на отдельные подтипы серотониновых рецепторов, были получены в работах с использованием рекомбинантных рецепторов. Мы остановимся также на экспериментальных моделях, которые применяют для исследования средств, влияющих на сложные психические функции и их нарушения - навязчивости, агрессивное поведение, тревожность, депрессию, цикл сон-бодрствование и прочие. Современные избирательные стимуляторы отдельных подтипов серотониновых рецепторов уже с успехом применяются при мигрени и тревожности, а избирательные блокаторы - при ряде . На физиологические эффекты серотонина можно влиять также с помощью средств, действующих на серотонинергическую передачу. Так, ингибиторы обратного захвата серотонина оказались эффективными препаратами для лечения и тревожности.

Несмотря на то что роль серотонина во многих физиологических и патологических процессах не вызывает сомнения, точки его приложения и механизмы действия изучены плохо. Возможно, такая ситуация отчасти обусловлена многообразием серотониновых рецепторов. Эти рецепторы, выявленные вначале фармакологическими методами, сегодня получены путем клонирования кДНК. Рекомбинантные серотониновые рецепторы используют для изучения молекулярных механизмов действия серотонина, а также для поиска средств, избирательно влияющих на отдельные подтипы этих рецепторов. Круг клинического применения подобных средств становится все шире и шире.

Историческая справка

В 1930-х гг. Эрспамер начал изучать локализацию энтерохромаффиных клеток с помощью красителей на производные индола. Самая высокая концентрация таких производных была выявлена в слизистой ЖКТ; далее шли тромбоциты и некоторые отделы ЦНС (Erspamer, 1966). Спустя некоторое время Пейдж и сотр., работавшие в Кливлендской клинике, впервые выделили сосудосуживающее вещество, высвобождаемое из тромбоцитов в процессе остановки кровотечения, и расшифровали его структуру (Rapport et al., 1948). Это вещество, названное Пейджем серотонином (Page, 1976), оказалось тем самым производным индола, которое исследовал Эрспамер. Описание путей синтеза и распада серотонина (Uden-friend, 1959) и его вазопрессорных свойств (Sjoerdsma, 1959) позволило выдвинуть гипотезу, согласно которой проявления так называемого карциноидного синдрома у больных с опухолями из энтерохромаффиных клеток обусловлены повышенной выработкой этого вещества. Действительно, у таких больных суточная экскреция с мочой серотонина и его метаболитов может достигать сотен миллиграммов. Некоторые симптомы этого заболевания в какой-то степени указывают на механизмы действия серотонина. Так, у больных может развиваться психоз, сходный с возникающим при приеме ЛСД. Учитывая же, что в животных и растительных тканях обнаружены сходные с трипта-мином вещества с галлюциногенным действием, можно предположить, что подобные вещества образуются и вызывают психотическую симптоматику у больных с карциноидным синдромом. Предположение о медиаторной функции серотонина в головном мозге млекопитающих было высказано в середине 1950-х гг. (Brodie and Shore, 1957).

Первые данные о молекулярных механизмах действия серотонина были получены в опытах на печеночной двуустке Fasciola hepatica (Mansour, 1979). Под действием серотонина у нее резко возрастала подвижность и концентрация цАМФ; и тот, и другой эффекты блокировались ЛСД. Повышение подвижности было обусловлено цАМФ-зависимым фосфорилированием фосфофруктокиназы - лимитирующего фермента гликолиза. Однако серотониновые рецепторы, опосредующие эти эффекты у печеночной двуустки, видимо, иные, чем сопряженные с аденилатциклазой серотониновые рецепторы млекопитающих. У последних столь подробных данных о механизмах действия серотонина пока получить не удалось.

Серотонин появился у растений и животных уже на ранних этапах эволюции, и именно этим, возможно, объясняется обилие серотониновых рецепторов (Peroutka and Howell, 1994). Клонирование этих рецепторов показало, что некоторые препараты, ранее считавшиеся избирательными по отношению к отдельным их подтипам, на самом деле обладают высоким сродством по отношению к нескольким подтипам (табл. 11.1). Подробнее об истории изучения и эффектах серотонина см. статью Sjoerdsma and Palfreyman (1990).

Химические свойства серотонина

Рисунок 11.1. Структурные формулы важнейших индолалкиламинов.

Источники . Химическое строение серотонина и некоторых близких к нему соединений приведено на рис. 11.1. Серотонин широко распространен в растительном и животном мире: он найден у позвоночных, оболочников, моллюсков, членистоногих, кишечнополостных, во фруктах и в орехах. Он обнаруживается также в ядах - в крапиве, у ос и скорпионов. Многочисленные синтетические или природные близкие к серотонину вещества также в той или иной степени обладают центральными и периферическими физиологическими эффектами. Многие N- или О-метилированные индоламины (например, N,N-диметилтриптамин) являются галлюциногенами. Поскольку они могут вырабатываться в организме, их долго считали возможными виновниками по крайней мере некоторых проявлений психозов. (5-метокси-N-ацетилтриптамин) образуется из серотонина путем N-ацетилирования с последующим О-метилированием (рис. 11.2). Это вещество служит главным индоламином шишковидного тела, где его синтез регулируется внешними факторами (в частности, уровнем освещенности). Мелатонин вызывает депигментацию меланоцитов кожи и подавляет функцию яичников. Возможно, он играет определенную роль в биоритмах и поэтому может оказаться полезным при синдроме смены часовых поясов.

Синтез и катаболизм . Серотонин образуется из незаменимой аминокислоты триптофана в 2 этапа (рис. 11.2). На первом этапе под действием триптофангидроксилазы образуется 5-гидрокситриптофан, это лимитирующая реакция синтеза серотонина. Триптофангидроксилаза представляет собой оксидазу со смешанными функциями. В катализируемой ею реакции принимает участие молекулярный кислород, а в качестве кофермента - тетрагидробиоптерин. Активность триптофангидроксилазы, как и тирозингидроксилазы, регулируется путем фосфорилирования, однако триптофангидроксилаза не ингибируется конечным продуктом по механизму отрицательной обратной связи. В головном мозге триптофангидроксилаза не насыщена субстратом, и поэтому скорость синтеза серотонина зависит от концентрации триптофана. Последний поступает в клетки головного мозга путем активного захвата с помощью переносчика, отвечающего за транспорт нескольких нейтральных и разветвленных аминокислот. В связи с этим содержание триптофана в мозге зависит не только от его концентрации в плазме, но и от концентрации других аминокислот, конкурирующих с триптофаном за переносчик.

Декарбоксилирование 5-гидрокситриптофана приводит к образованию серотонина. Долгий спор о том, являются ли декарбоксилазы 5-гидрокситриптофана и ДОФА разными или одним и тем же ферментом, разрешился методами клонирования кДНК - оказалось, что один и тот же генный продукт отвечает за декарбоксилирование обоих субстратов. Теперь этот фермент называется декарбоксилазой ароматических L-аминокислот. Он чрезвычайно широко распространен и действует на многие субстраты. 5-гидрокситриптофан декарбоксилируется очень быстро и в мозге почти не обнаруживается. В связи с этим попытки повлиять на концентрацию в мозге серотонина путем изменения концентрации 5-гидрокситриптофана обречены на неудачу.

Основной путь катаболизма серотонина - превращение в 5-гидроксииндолуксусную кислоту, также протекающее в 2 этапа (рис. 11.2). Сначала под действием МАО образуется 5-гидро-ксииндолацетальдегид, который затем переходит в 5-гидрокси-индолуксусную кислоту под действием широко распространенного в организме фермента альдегиддегидрогеназы (незначительное количество 5-гидроксииндолацетальдегида превращается в спирт - 5-гидрокситриптофол). 5-гидроксииндолуксусная кислота активно выводится из головного мозга; этот процесс подавляется неспецифическим ингибитором трансэпителиального переноса пробенецидом. Поскольку в нервных клетках на долю 5-гидроксииндолуксусной кислоты приходится почти 100% всех метаболитов серотонина, скорость кругооборота серотонина в головном мозге оценивают по повышению уровня 5-гидроксииндолуксусной кислоты после введения пробенецида. Образующаяся в мозге и других органах 5-гидроксииндолуксусная кислота, а также небольшие количества 5-гидрокситриптофола и глюкуронидов выводятся с мочой. В норме суточная экскреция 5-гидроксииндолуксусной кислоты у взрослого составляет 2-10 мг. Более высокие значения - надежный признак карциноидного синдрома. Резко повышенный синтез серотонина при этом заболевании требует больших количеств пиридиновых нуклеотидов и триптофана, и поэтому признаки дефицита никотиновой кислоты и триптофана не редкость у таких больных. Этанол вызывает повышение содержания НАДН, и в результате 5-гидроксииндолацетальдегид переходит с окислительного пути катаболизма на восстановительный (рис. 11.2).

Это несколько повышает экскрецию 5-гидрокситриптофола и соответственно снижает экскрецию 5-гидроксииндолуксусной кислоты.

Существуют два изофермента МАО - МАО А и МАО В. Сначала их разделяли на основании сродства к субстратам и чувствительности к ингибиторам; в настоящее время оба изофермента клонированы, причем свойства клонированных и естественных форм оказались одинаковыми (Shih, 1991; см. также гл. 10). МАО А обладает преимущественным сродством к серотонину и норадреналину, а ее избирательным ингибитором является клоргилин. МАО В в большей степени действует на β-фенил-этиламин и бензиламин; избирательный ингибитор МАО В - селегилин. Сродство обоих изоферментов к дофамину и триптамину одинаково. В нервных клетках содержатся и МАО А, и МАО В - преимущественно на наружной мембране митохондрий. Основным изоферментом тромбоцитов, в которых также содержится серотонин в высокой концентрации, служит МАО В.

Предполагалось, что существуют и другие пути катаболизма серотонина, например сульфатирование и О- или N-метилирование. Последний путь, в частности, мог бы приводить к образованию эндогенного психотропного вещества - 5-гидрокси-N,N-диметилтриптамина (буфотенина, рис. 11.1). Однако другие метилированные индоламины (N,N-диметилтриптамин, 5-метокси-N,N-диметилтриптамин) обладают гораздо более выраженными галлюциногенными свойствами, и их роль в патогенезе психозов вероятнее.

Инактивация серотонина осуществляется не только путем ферментативного распада, но и посредством обратного захвата. За этот захват отвечает Nа+-зависимый переносчик, расположенный на наружной поверхности пресинаптической мембраны серотонинергического окончания (обеспечивает удаление серотонина из синаптической щели) и наружной поверхности мембраны тромбоцитов (извлекает серотонин из крови). У тромбоцитов это единственный путь пополнения запасов серотонина, так как ферментов синтеза этого вещества в них нет. Переносчик серотонина, как и другие переносчики моноаминов, клонирован (гл. 12).

Точки приложения серотонина

На долю периферических тканей приходится большая часть всего содержания серотонина в организме, хотя он служит также медиатором в ЦНС. Наиболее высока его концентрация в энтерохромаффинных клетках и тромбоцитах. Серотонин играет важнейшую роль в регуляции моторики ЖКТ.

Энтерохромаффинные клетки . Эти клетки располагаются в слизистой ЖКТ. Особенно их много в двенадцатиперстной кишке. В энтерохромаффинных клетках синтезируется из триптофана и накапливается серотонин, а также содержатся другие биологически активные вещества, например вещество Р и кинины. Существует некий уровень базальной секреции серотонина в ЖКТ. Эта секреция усиливается при механическом растяжении (например, при поступлении пищи или гипертонического раствора) и при раздражении двигательных волокон блуждающих нервов. Возможно, стимулирующее действие серотонина на моторику ЖКТ опосредовано также его влиянием на нейроны межмышечного сплетения (Gershon, 1991; см. также гл. 38). Резко повышенная секреция серотонина и других биологически активных веществ при карциноидном синдроме сопровождается соответствующими желудочно-кишечными, сердечнососудистыми и нервными нарушениями. Кроме того, повышенный синтез серотонина может привести к дефициту никотиновой кислоты и триптофана.

Рисунок 11.4. Функции серотонина тромбоцитов.

Тромбоциты . От остальных форменных элементов крови тромбоциты отличаются, в частности, способностью захватывать, хранить и высвобождать серотонин. Синтез серотонина в тромбоцитах не происходит. Серотонин захватывается тромбоцитами из крови и поступает для хранения в секреторные электроноплотные гранулы посредством активного транспорта. Эти процессы во многом сходны с захватом и запасанием норадреналина в симпатических окончаниях (гл. 6 и 12). Через мембрану тромбоцитов серотонин переносится с помощью Nа+-зависимого транспорта, а в гранулы - путем вторичного активного транспорта с использованием в качестве источника энергии электрохимического градиента для Н+, создаваемого Н+-АТФазой. При этом концентрация серотонина в гранулах достигает 0.6 моль/л - это в 1000 раз выще, чем в цитоплазме тромбоцитов. Скорость На+-зависимого захвата серотонина тромбоцитами _ чувствительный показатель активности ингибиторов захвата серотонина.

Главная функция тромбоцитов - гемостаз: они закрывают бреши в поврежденном эндотелии. С другой стороны, целость эндотелия играет важнейшую роль в функционировании тромбоцитов (Furchgott and Vanhoutte, 1989). Эндотелий постоянно контактирует с тромбоцитами, так как из-за действующих в текущей крови сил сдвига они смещаются к периферии сосудов (Gibbons and Dzau, 1994). Сосудосуживающему действию серотонина и тромбоксана А2 противостоит эндотелиальный фактор расслабления сосудов (N0 и, возможно, некоторые другие вещества) (Furchgott and Vanhoutte, 1989; рис. 11.4). Для адгезии и агрегации тромбоцитов имеет решающее значение состояние эндотелия (Hawiger, 1992; Ware and Heistad, Л993). Когда тромбоциты соприкасаются с поврежденным эндотелием, они выделяют вещества, вызывающие их адгезию и высвобождение серотонина. К таким веществам относятся АДФ и тромбоксан А2 (гл. 26 и 55). Связывание серотонина с 5-НТ2А-рецепторами оказывает слабое проагрегантное действие, резко усиливающееся в присутствии коллагена. Если дефект сосудистой стенки достигает гладкомышечных слоев, то серотонин оказывает прямой сосудосуживающий эффект, служащий одним из механизмов гемостаза. Этот эффект усиливается под действием выделяющихся в области повреждения биологически активных веществ - тромбоксана А2, кининов, вазоактивных пептидов. Образованию тромбов при атеросклерозе способствует разрушение эндотелия и, как следствие, отсутствие эндотелиального фактора расслабления сосудов. В этих условиях процессы, ведущие к тромбообразованию, протекают бесконтрольно, по типу порочного круга. Определенную роль в них играет и серотонин. Сходная картина может наблюдаться при других болезнях сосудов, например синдроме Рейно и вазоспастической стенокардии.

Описание к рис. 11.4. Функции серотонина тромбоцитов. Высвобождение серотонина из тромбоцитов запускается их адгезией и агрегацией. В свою очередь, серотонин вызывает 1) активацию б-НТ^-рецепторов тромбоцитов и, врезультате, изменение формы и ускорение агрегации последних, 2) активацию 5-НТ,-по-добных рецепторов эндотелия с выделением эндотелиального фактора расслабления сосудов, 3) активацию S-HT^-peuenTO-ров гладких мышц сосудов и сужение последних. Все эти процессы протекают во взаимодействии со многими другими биологически активными веществами и в конечном счете приводят к остановке кровотечения.

Сердечно-сосудистая система . Типичная реакция кровеносных сосудов на серотонин - сужение. Особенно чувствительны к нему сосуды органов ЖКТ, почек, легких и головного мозга. Серотонин вызывает также сокращение гладких мышц бронхов. Его эффекты на сердце разнообразны, что объясняется активацией разных подтипов серотониновых рецепторов, изменением тонуса вегетативных нервов и рефлекторными реакциями (Saxena and Villalon, 1990). Так, прямое положительное хронотропное и инотропное действие серотонина на сердце может быть замаскировано эффектами возбуждения волокон, идущих от барорецепторов и хеморецепторов. Влияние серотонина на афферентные окончания блуждающих нервов вызывает рефлекс Бецольда-Яриша, проявляющийся резкой бради-кардией и падением АД. Иногда артериолы под действием серотонина не сужаются, а, напротив, расширяются в результате выделения эндотелиального фактора расслабления сосудов и простагландинов, а также подавления высвобождения норадреналина из симпатических окончаний. С другой стороны, сам по себе серотонин усиливает сосудосуживающее действие норадреналина, ангиотензина 11 и гистамина. Это способствует еще более эффективному гемостатическому действию серотонина (Gershon, 1991).

Таблица 11.2. Некоторые эффекты серотонина на ЖКТ.

ЖКТ . Видимо, основным источником и хранилищем серотонина в организме служат энтерохромаффинные клетки слизистой ЖКТ. Выделяемый этими клетками серотонин поступает через воротную вену в печень, где метаболизируется под действием МАО A (Gillis, 1985). Какое-то количество серотонина минует печеночный метаболизм, но быстро захватывается эндотелием легочных капилляров и также подвергается действию МАО. Серотонин, выделяющийся в стенку органов ЖКТ при их механическом растяжении или возбуждении блуждающих нервов, участвует в местной регуляции этих органов. Под влиянием серотонина моторика желудка и кишечника может как усиливаться, так и тормозиться (Dhasmana et al., 1993), так как в ЖКТ имеются по меньшей мере 6 подтипов серотониновых рецепторов (табл. 11.2). Стимулирующий эффект серотонина обусловлен его действием на окончания нервов, подходящих к продольным и циркулярным мышечным слоям (5-НТ4-рецепторы), на интрамуральные нейроны (5-HTj- и 5-НТ|Р-рецепторы) и непосредственно на гладкие мышцы (5-НТ^-рецепторы в кишечнике и 5-НТ2В-рецепторы в дне желудка). В пищеводе серотонин действует на 5-НТ4-рецепторы, что у разных видов животных может сопровождаться как сокращением, так и расслаблением гладких мышц. 5-НТ3-рецепторы (в изобилии присутствующие на окончаниях чувствительных волокон блуждающих и других нервов, а также на энтерохромаффинных клетках) играют ключевую роль в рвотном рефлексе (Grunberg and Hesketh,1993). В межмышечном сплетении обнаружены серотонинергические окончания. Высвобождение серотонина в кишечнике вызывают ацетилхолин, раздражение симпатических нервов, повышение внутрикишечного давления и снижение pH (Gershon, 1991). Выделяющийся при этом серотонин, в свою очередь, запускает перистальтическое сокращение.

ЦНС . Серотонин влияет на многие функции ЦНС, в том числе сон, познавательную деятельность, восприятие, управление движениями, терморегуляцию, болевую чувствительность, аппетит, половое поведение и эндокринную регуляцию. В головном мозге обнаружены все клонированные серотониновые рецепторы, причем часто в одном и том же отделе присутствуют несколько таких рецепторов. Более того, хотя экспрессия серото-ниновых рецепторов в отдельных нейронах изучена недостаточно, можно полагать, что на одном и том же нейроне могут располагаться несколько подтипов этих рецепторов, причем их активация может сопровождаться как синергичными, так и антагонистическими эффектами. Это может быть причиной необычайного разнообразия влияний серотонина на мозговые функции.

Основная область сосредоточения тел серотонинергических нейронов в ЦНС - это ядра шва ствола мозга. Отростки этих нейронов идут ко всем отделам головного и спинного мозга (гл. 12). Серотонин выделяется не только в пресинаптических окончаниях, но и в так называемых варикозных расширениях аксонов, где четко выраженных синапсов нет (Descarries et al., 1990). В этих случаях он действует сразу на многие прилежащие структуры. Такая особенность выделения и действия серотонина согласуется с распространенной точкой зрения о том, что серотонин - это не только медиатор, но и нейромодулятор (гл. 12).

В окончаниях серотонинергических нейронов имеются все компоненты, необх

Синдро́м раздражённого кише́чника (СРК) - функциональное заболевание кишечника, характеризуемое хронической абдоминальной болью, дискомфортом, вздутием живота и нарушениями в поведении кишечника в отсутствие каких-либо органических причин. При синдроме раздражённого кишечника гистологическая картина соответствует скорее дистрофическим изменениям, нежели воспалительным. По Римской классификации функциональных расстройств органов пищеварения (2006) СРК относится к классу C1. СРК входит в группу наиболее распространённых заболеваний. Примерно 15-20 % взрослого населения Земли (около 840 млн) страдают от СРК, две трети из них - женщины. Средний возраст заболевших составляет 30-40 лет. Около 2/3 больных СРК не обращаются за медицинской помощью.

• 1 Причины СРК
• 2 Классификация
• 3 Клиническая картина
• 4 Диагностика
• 5 Лечение
  • 5.1 Немедикаментозное лечение
    • 5.1.1
    • 5.1.2 Диетотерапия детей с СРК
    • 5.1.3 Уроки заболевания
    • 5.1.4
    • 5.1.5 Психотерапия СРК
  • 5.2 Медикаментозное лечение
• 6 История
• 7 Примечания
• 8 См. также
• 9 Ссылки

Причины СРК

Органическая причина возникновения СРК не установлена. Принято считать, что основным фактором является стресс. Многие пациенты отмечают, что их симптомы нарастают во время эмоционального напряжения или после употребления определённой пищи. К возможным причинам развития СРК также относятся избыточный бактериальный рост, некачественное питание, употребление большого количества газообразующих продуктов, жирная пища, избыток кофеина, злоупотребление алкоголем, недостаток в рационе продуктов с пищевыми волокнами, переедание. Жир в любом виде (животного или растительного происхождения) является сильным биологическим стимулятором двигательной активности кишечника.

Симптомы СРК у женщин ярче выражены в период менструаций, что связано с повышением в крови уровня половых гормонов.

Классификация

В зависимости от ведущего симптома выделяются три варианта течения СРК:

• с преобладающими болями в животе и метеоризмом;
• с преобладающей диареей;
• с преобладающими запорами.

Клиническая картина

К характерным симптомам СРК относят боль или дискомфорт в животе, а также редкий или частый стул (менее 3 раз в неделю либо более 3 раз в день), изменения консистенции стула («овечий»/твёрдый либо неоформленный/водянистый стул), натуживание при дефекации, императивные позывы, чувство неполного опорожнения кишечника, слизь в стуле и вздутие живота. У больных СРК чаще присутствует гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, синдром хронической усталости, фибромиалгии, головная боль, боли в спине. Некоторые исследования показывают, что до 60% больных СРК обладают расстройствами психической сферы: обычно тревожностью или депрессией .

Внекишечные симптомы:

1. Симптомы вегетативных расстройств у 50% больных: мигрень, ком в горле, зябкость рук, неудовлетворённость вдохом.
2. Признаки психопатологических расстройств у 15-30% больных: депрессии, фобии, тревога, панические атаки, ипохондрия, истерия.
3. Частое сочетание с проявлением неязвенной диспепсией 25%, синдром раздражённого мочевого пузыря 30%, сексуальные нарушения.

Диагностика

Диагностика хронического синдрома раздражённой кишки включает рентгенологическое исследование кишечника, контрастную клизму, аноректальную манометрию.

Экспертами Rome Foundation предложены диагностические критерии СРК: рецидивирующая боль или дискомфорт в животе (появились не менее, чем 6 месяцев назад) не менее 3 дней в месяц в последние 3 месяца, связанные с 2 или более из следующих симптомов:

• Боль и неприятные ощущения ослабевают после дефекации;
• Появление боли и дискомфорта совпало по времени с изменением частоты стула;
• Появление боли и дискомфорта совпало по времени с изменением формы (внешнего вида) стула.

Под дискомфортом подразумеваются любые неприятные ощущения, кроме боли.

Лечение

Лечение синдрома раздраженного кишечника принято разделять на немедикаментозное и медикаментозное.

Немедикаментозное лечение

Диета и питание пациента с синдромом раздраженного кишечника

Диета позволяет исключить состояния, имитирующие СРК (непереносимость лактозы, фруктозы). Уменьшить газообразование и вздутие живота, а также неприятные ощущения, связанные с этим. Но сегодня не существует доказательств того, что больным СРК следует полностью исключать какие-либо продукты из рациона.

Прием растительных волокон имеет одинаковую эффективность с плацебо, и не доказана их эффективность при приёме пациентами с жалобами на боль в животе и запор. Британские ученые рекомендуют приём волокон в количестве 12 граммов в день, так как большее количество может сопутствовать появлению клинической симптоматики СРК.

Диетотерапия детей с СРК

Диета у пациентов с синдромом раздраженного кишечника подбирается исходя из преобладающих симптомов. Не показаны продукты, вызывающие боль, диспепсические проявления и стимулирующие газообразование, такие как капуста, горох, фасоль, картофель, виноград, молоко, квас, а также жирная пища и газированные напитки. Уменьшается потребление свежих фруктов и овощей. Детям до года, находящимся на искусственном вскармливании, рекомендуются смеси, обогащённые пребиотиками и пробиотиками.

При СРК с диареей показаны фруктово-ягодные кисели и желе, отвары из черники, крепкий чай, сухари из белого хлеба, манная или рисовая каша на воде или, при переносимости молока, на молоке, котлеты из нежирного мяса или рыбы, суп на бульоне небольшой концентрации.

При СРК с запором показаны: увеличенный приём жидкости, в том числе соки осветлённые или с мякотью и пюре из фруктов и овощей, из чернослива. Из каш рекомендуются гречневая и овсяная. Полезна пища, обладающая лёгким послабляющим эффектом: растительное масло, некислые кисломолочные напитки, хорошо разваренные овощи и другие.

Уроки заболевания

Такая составляющая немедикаментозного лечения позволяет пациентам понять суть своего заболевания, его лечение и дальнейших перспектив. Особое внимание врачам следует уделять тому факту, что СРК не имеет тенденции к возникновению других осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта. При 29-летнем исследовании пациентов с СРК уровень возникновения осложнений желудочно-кишечного тракта был практически одинаковым с абсолютно здоровыми людьми .

Взаимодействие между врачом и пациентом

Чем лучше установлен контакт между врачом и пациентом, доверительнее их отношения, тем реже пациенты обращаются с повторными визитами и обострениями клинической картины СРК.

Психотерапия СРК

Психотерапия, гипноз, метод обратной биологической связи позволяют уменьшить уровень тревоги, снизить напряженность пациента и более активно вовлекать его в лечебный процесс. При этом пациент учится по-другому реагировать на стрессовый фактор и повышает толерантность к болевым ощущениям.

Медикаментозное лечение

Медикаментозное лечение при СРК направлено на симптомы, которые заставляют пациентов обращаться к врачу или вызывают у них наибольший дискомфорт. Поэтому лечение СРК симптоматическое и при нём используются многие группы фармацевтических препаратов.

Антиспазматические средства показывают кратковременную эффективность и не показывают достаточной эффективности при длительных курсах приёма. Рекомендуются для приёма у пациентов с метеоризмом и императивными позывами к дефекации. Анализ показал, что антиспазматические средства обладают большей эффективностью, чем плацебо. Оптимальным считается их употребление для уменьшения боли в животе при СРК коротким курсом. Среди препаратов этой группы чаще всего используются дицикломин (англ. dicyclomine) и гиосциамин (англ. hyoscyamine).

Антидепрессанты назначаются пациентам с невропатической болью. Трициклические антидепрессанты позволяют замедлить время транзита содержимого кишечника, что является благоприятным фактором при диарейной форме СРК.

Метаанализ эффективности антидепрессантов показал наличие уменьшения клинической симптоматики при их приёме, и большую их эффективность по сравнению с плацебо. Приём амитриптилина является самым эффективным у подростков, страдающих СРК. Дозы антидепрессантов при лечении СРК меньше, чем при лечении депрессии. С особой осторожностью назначают антидепрессанты пациентам, которые имеют тенденцию к запорам. Опубликованные результаты эффективности других групп антидепрессантов противоречивы.

Антидиарейные препараты. Анализ применения лоперамида для лечения диареи при СРК по стандартизированным критериям не проводился. Но имеющиеся данные показали его большую эффективность, чем плацебо. Противопоказанием к применению лоперамида являются запоры при СРК, а также перемежающие запоры и диарея у пациентов с СРК.

Бензодиазепины ограниченно используются при СРК из-за ряда побочных эффектов. Их приём может быть эффективным короткими курсами, для уменьшения психических реакций у пациентов, которые приводят к обострению СРК.

Блокаторы серотониновых рецепторов 3-го типа позволяют уменьшать болевые ощущения в животе и чувство дискомфорта.

Активаторы серотониновых рецепторов 4-го типа - применяются при СРК с запорами. Эффективность любипростона (препарата этой группы) подтверждена двумя плацебо контролированными исследованиями.

Активаторы гуанилатциклазы у больных СРК применимы при запорах. Предварительные исследования показывают их эффективность в отношении увеличения частоты стула у больных СРК с запорами.

Антибиотики позволяют уменьшить вздутие живота, предположительно за счёт угнетения газообразующей флоры кишечника. При этом нет подтверждения того, что антибиотики уменьшают боль в животе или другие симптомы СРК. Также не существует подтверждения того, что повышенный бактериальный рост приводит к появлению СРК.

Альтернативная терапия СРК включает в себя приём фитотерапевтических средств, пробиотиков, акупунктуры и добавления ферментов. Роль и эффективность альтернативных методов лечения СРК остаётся неопределённой.

История

История изучения СРК относится ещё к XIX веку, когда В. Гамминг (W. Gumming, 1849) описал типичную клиническую картину больного с этим синдромом, а затем Уильям Ослер (1892) обозначил данное состояние как слизистый колит. В последующем терминология этого заболевания была представлена такими определениями, как спастический колит, невроз кишечника и др. Термин «синдром раздражённого кишечника» был введён Де-лором (De-Lor) в 1967 году.

Придавая важность вопросам диагностики и лечения СРК Всемирная организация гастроэнтерологов объявила 2009 год «годом синдрома раздражённого кишечника».

Большая депрессия – распространенное психическое расстройство, которое является одной из наиболее частых причин нарушения трудоспособности . Это заболевание наблюдается во всех возрастных группах и поражает людей обоих полов в любом регионе мира. Опыт последних десятилетий показал, что перспективы изучения де-прессии связаны с ее нейробиологией.

О.А. Левада, Запорожская медицинская академия последипломного образования

Для объяснения патогенетических механизмов депрессии широко используется молекулярная гипотеза. Согласно последней, неблагоприятные факторы окружающей среды, такие как стресс, воздействуют на генетическую уязвимость, что вызывает дезадаптивные изменения в цепи нейротрансмиттеров, среди которых основную роль играют моноамины. В большинстве имеющихся достижений в лечении заболевания также реализованы воздействия на расшифрованные медиаторные механизмы патогенеза .

Одной из важнейших систем церебральной нейромедиации, задействованных в патогенезе депрессии, является серотониновая система. Данная нейротрансмиттерная система имеет длительную эволюционную историю и участвует в целом ряде поведенческих актов и эмоциональных проявлений . Она является объектом изучения значительного количества исследований, обзор которых представлен в настоящей публикации.

Для лучшего понимания интеграции серотониновой системы в мозговые процессы регуляции настроения следует в первую очередь рассмотреть имеющиеся данные о влиянии различных церебральных регионов на аффективные проявления. Так, исполнительные функции, включающие модулирование эмоционального поведения, которые могут иметь отношение к формированию когнитивных симптомов депрессии (депрессивное видение будущего), ассоциируются с гипоактивацией левой фронтальной коры .

Система эмоциональной памяти, включающая миндалину и гиппокамп, также вовлечена в реализацию проявлений депрессии. Депрессивные пациенты демонстрируют преимущественную сосредоточенность на негативных событиях прошлого . Дисфункцией стриатных кругов, осуществляющих психомоторные функции, можно объяснить моторные симптомы депрессии. Расстройства пищевого поведения и нарушения ряда других соматических функций свидетельствуют о вовлечении в процесс гипоталамуса и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси.

Названные мозговые образования анатомически и функционально связаны между собой с помощью нейрональных кругов .

Во многочисленной экспериментальной литературе указывается значение путей, объединяющих в единую сеть фронтальный, паралимбический (вентральные отделы лобной коры, цингулярная извилина, островок, передний височный полюс), стриатный и стволовый регионы в осуществлении аффективных и мотивационных процессов . В свою очередь, с помощью методов функциональной нейровизуализации были обнаружены нарушения активности указанных выше мозговых областей у депрессивных больных . Развитию нейроанатомической модели депрессии способствовали данные о возникновении депрессивных нарушений при органических поражениях различных мозговых структур. Примером могут служить ишемические поражения левой лобной доли при постинсультной депрессии , а также поражение фронто-стриатных путей у пациентов с сосудистой депрессией и болезнью Паркинсона .

Серотониновая система головного мозга является составной частью описанных нейрональных сетей регуляции настроения. Серотонинергические нейроны сгруппированы в 9 ядрах ствола мозга. Большинство из них совпадает с медиально расположенным ядром шва . Серотонин (5-гидрокситриптамин ) синтезируется в указанных ядрах из триптофана.

В регулировании аффективных процессов принимают участие восходящие терминали серотонинергических ядер, которые заканчиваются в большом количестве мозговых структур: подкорковых образованиях (хвостатое ядро, скорлупа, переднее и медиальное ядра таламуса), промежуточном, обонятельном мозге и ряде образований, связанных с ретикулярной формацией, коре больших полушарий, миндалевидном теле и гипоталамусе. При этом в коре лимбической системы серотонина значительно больше, чем в неокортикальных регионах .

Важность нарушения звена синтеза серотонина для возникновения депрессии показана в работах, исследовавших эффекты ограничения приема триптофана с пищевыми продуктами. Гипотриптофановая диета приводила к появлению депрессивных симптомов у здоровых лиц и у пациентов с депрессией в стадии ремиссии. По данным позитронной эмиссионной томографии, у обследованных пациентов обнаруживали снижение активности пре- и орбитофронтальной коры, а также таламуса . Имеются убедительные доказательства генетической детерминированности синтеза серотонина в головном мозге. Известно, что в геноме человека имеется ген 5-НТТ, активность которого регулирует уровень вырабатываемого мозгом серотонина .

Серотонин выполняет свою физиологическую роль посредством воздействия на 5-НТ-рецепторы.

В настоящее время известно более 15 видов серотониновых рецепторов , однако не все они идентифицированы в головном мозге человека.

В центральной нервной системе (ЦНС) млекопитаю-щих обнаружены серотониновые 5-НТ 1 -рецепторы и пять их подтипов – A, B, D, E, F, представляющие собой протеины, содержащие 365-422 аминокислотных остатка. Посредством ингибиторных G-протеинов данные рецепторы сопряжены с аденилатциклазой, активность которой при их активации подавляется.

5-НТ 1А -рецепторы преимущественно локализованы в гиппокампе, миндалинах, прозрачной перегородке – структурах, принимающих участие в формировании настроения. Данные рецепторы ЦНС располагаются на пре- и постсинаптической мембране . Пресинаптические 5-НТ 1А -рецепторы по принципу обратной связи регулируют интенсивность высвобождения серотонина из пресинаптических нейрональных терминалей. Посредством стимуляции постсинаптических 5-НТ 1А -рецепторов реализуется ряд важных физиологических функций серотонина: регуляция настроения, обсессивно-компульсивные реакции, сексуальное поведение, контроль аппетита, терморегуляция, кардиоваскулярное регулирование. Именно этот вид рецепторов вовлечен в реализацию антиде-прессивного эффекта селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, антидепрессивного и противотревожного эффекта буспирона.

Подтип 5-НТ 1D -рецепторов человека (функциональный аналог 5-НТ 1В -рецепторов крысы) локализован во фронтальных отделах коры, стриатуме, базальных ганглиях . Пресинаптические 5-НТ 1D -рецепторы играют роль ауторецепторов, через которые осуществляется отрицательная обратная связь между уровнем экстра- и интранейронального серотонина. Возможно, они играют также роль гетерорецепторов, посредством которых происходит управление выделением других нейротрансмиттеров, таких как дофамин, ацетилхолин, глутамат. Стимуляция же постсинаптических рецепторов данного подтипа в экспериментальных моделях вызывала длительную гиперактивность, антидепрессивное действие, снижение болевой чувствительности и аппетита, гипотермию.

Недавно было показано, что работа 5-НТ 1В/D -рецептора зависит от пептида Р11, принадлежащего к группе белков S100. Концентрация пептида Р11 в головном мозге у больных с депрессией оказалась низкой. Длительное антидепрессивное лечение увеличивает уровень данного пептида в мозговой ткани . Функция других подтипов 5-НТ 1 -рецепторов пока не установлена.

В ЦНС человека обнаружены 5-НТ 2 -рецепторы. Их семейство состоит из трех подтипов: 5-НТ 2А, 5-НТ 2В, 5-НТ 2С . В большей степени такие рецепторы представлены в пирамидных нейронах лобной коры, скорлупе, в меньшей – в гиппокампе и хвостатом ядре. Они являются звеном системы подкрепления мозга, низкая активность которой обусловливает возникновение ангедонии – одного из ключевых симптомов депрессии . 5-НТ 2А -рецепторы опосредуют анксиогенный эффект, учавствуют в формировании полового поведения, вовлечены в регуляцию сна. Уменьшение их количества отмечено при посмертных исследованиях у лиц, страдавших депрессией и покончивших жизнь самоубийством. Активация 5-НТ 2А -рецепторов вызывает увеличение концентрации дофамина в стриатуме. Современные атипичные антипсихотики обладают большой активностью в отношении данного подтипа, с чем связывают анти-депрессивный эффект этих препаратов . Антагонисты 5-НТ 2А -рецепторов увеличивают продолжительность медленноволнового сна, улучшая его качество, а агонисты сокращают фазу быстроволнового.

5-НТ 2С -рецепторы ЦНС в наибольшем количестве находятся в гиппокампе, коре головного мозга, полосатом теле, черной субстанции. Агонисты данных рецепторов вызывают анксиогенный и панический эффекты, нарушают сон. Блокада 5-НТ 2С -рецепторов является одним из механизмов лечения депрессии.

С этим связана эффективность антидепрессантов, являющихся антагонистами данных рецепторов (миансерин, имипрамин, мапротилин, амитриптилин, дезипрамин, агомелатин) . Антагонисты 5-НТ 2С -рецепторов улучшают сон и обладают анксиолитическим свойством. Последним частично объясняется противотревожное действие селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.

5-НТ 3 -рецепторы располагаются в солитарном тракте, желатинозной субстанции, ядрах тройничного и блуждающего нервов, гиппокампе. Их центральные антагонисты оказывают анксиолитическое действие, повышают когнитивные способности, меняют чувствительность ноцицептивных нейронов, обладают противорвотным действием.

5-НТ 4 -рецепторы максимально представлены в областях, насыщенных дофаминергическими нейронами (базальные ядра, аккумбенс). Они локализуются на ГАМК-ергических и холинергических интернейронах и ГАМК-ергических проекциях в черную субстанцию. Агонисты этих рецепторов могут повышать активность дофаминергических систем, антагонисты – блокировать данный эффект. Есть данные об анксиолитическом эффекте антагонистов 5-НТ 4 -рецепторов .

5-НТ 6 -рецепторы располагаются в стриатуме, амигдале, гиппокампе, коре, обонятельной луковице. Различные антидепрессанты (кломипрамин, амитриптилин, нортриптилин, доксепин) имеют к ним высокое сродство и являются их антагонистами.

5-НТ 7 -рецепторы представлены в гипоталамусе, таламусе, стволе головного мозга. Они могут участвовать в организации циркадных ритмов посредством воздействия на супрахиазматические ядра. В будущем 5-НТ 6 - и 5-НТ 7 -рецепторы могут стать мишенью для моделирования депрессии .

Следующим уровнем нарушений серотониновой системы при депрессии является обратный захват 5-НТ из синаптической щели в пресинаптический нейрон, который осуществляется белком-переносчиком серотонина. Плотность данного белка в мозге депрессивных пациентов уменьшалась, что выявлялось с помощью методов функциональной нейровизуализации, а у умерших вследствие суицида – по данным посмертных гистохимических исследований .

Индивидуальные особенности оборота серотонина в ЦНС в числе прочих наследственных факторов зависят от эффектов гена-переносчика серотонина (5-НТТ). Данный ген расположен на 17-й хромосоме. В нем описано несколько полиморфных участков, в том числе инсерционно-делеционный полиморфизм (5-HTTLPR), обнаруженный в области промотора и представленный двумя аллельными вариантами – l (длинный) и s (короткий – с делецией). Этот полиморфизм является функциональным .

Ряд авторов обнаружили ассоциацию между полиморфизмом 5-HTTLPR и развитием депрессивных состояний в ответ на различные стрессоры . Лица, в генотипе которых имелся хотя бы один короткий аллель, демонстрировали более выраженные депрессивные симптомы, чаще имели диагноз депрессивного эпизода по классификации DSM-IV и сообщали о большем по сравнению с гомозиготами по длинному аллелю количестве суицидальных мыслей и попыток во время депрессивных эпизодов. Роль гена-переносчика серотонина в опосредовании связи между стрессовыми событиями жизни и последующим развитием депрессивных симптомов и физического дистресса была позднее подтверждена другими авторами . Кроме того, обнаружено, что здоровым людям – носителям короткого аллеля – в большей степени присущи повышенная эмоциональная реактивность и тревожность, то есть личностные особенности, которые рассматривают как предиспозиционные по отношению к аффективным расстройствам .

Описанные выше факты свидетельствуют о большом значении серотониновой системы для функционирования областей головного мозга, имеющих прямое отношение к регуляции аффективных процессов: фронтальных регионов, модулирующих эмоциональное поведение; лимбического региона, имеющего отношение к эмоциональным и когнитивным нарушениям при депрессии; фронто-стриатных структур, определяющих возникновение ангедонии; психомоторных расстройств. Отдельно следует выделить роль серотониновой системы в функционировании гипоталамического региона – важнейшего звена нейро-эндокринной, вегетативной, циркадной регуляции.

Серотониновая дисфункция непосредственно влияет на лимбико-гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую регуляцию у пациентов с депрессией . Депрессия ассоциируется с повышением суточной продукции адренокортикотропного гормона. Его гиперпродукция может объясняться повышением выработки кортикотропин-релизинг-фактора, синтез которого в норме лимитируется по механизму обратной связи уровнем кортизола в плазме крови.

Нарушение тормозных влияний кортизола на выработку кортикотропин-релизинг-фактора при депрессии связано с нарушением функции глюкокортикоидных и 5-НТ 1А -рецепторов. Результатом гиперактивности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси у больных с депрессией является повышение уровня плазменного кортизола. Гиперкортизолемия, в свою очередь, ведет к снижению активности постсинаптических 5-НТ 1А -рецепторов, одного из главных проявлений серотониновой дисфункции. Таким образом, замыкается порочный круг.

Кортизол также потенцирует увеличение продукции адреналина. С этим связывают усиление активности симпатического звена сегментарного отдела вегетативной нервной системы. Данными механизмами обусловлены многие вегетативные симптомы депрессии.

Серотонинергическая система учавствует в регуляции цикла сон-бодрствование. Неудивительно, что одним из наиболее частых симптомов депрессии является нарушение сна. Считают, что главный генератор циркадных ритмов, локализующийся в супрахиазмальном ядре переднего гипоталамуса , получает информацию об уровне активности организма из ядер шва наряду со стимулами от межколенчатых ядер латерального коленчатого тела . Блокада 5-НТ 2С -рецепторов гипоталамического региона, которые становятся сверхчувствительными при депрессии, по данным Krauchi et al. (1997) и Leproult et al. (2005), может ресинхронизировать циркадный ритм и вызывать противодепрессивные эффекты .

Воздействия на серотониновую нейротрансмиссию реализованы в механизмах действия многих современных антидепрессантов и других психотропных препаратов. Для одних препаратов эти механизмы являются основным фармакодинамическим эффектом, для других – имеют дополнительное значение.

Ингибирование обратного захвата серотонина лежит в основе фармакодинамики большого количества антидепрессантов: селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН), трициклических антидепрессантов (ТЦА).

СИОЗС (циталопрам, сертралин, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин) воздействуют на основной сайт белка-переносчика серотонина. Эсциталопрам блокирует как основной, так и аллостерический сайты данного протеина. Блокада белка-переносчика серотонина вызывает инициальное возрастание концентрации 5-НТ в соматодендритной зоне (но не в зоне аксональной терминали). Это, в свою очередь, вызывает снижение активности 5-НТ 1А -ауторецепторов. Поскольку их роль заключается в подавлении импульсов, приходящих к серотонинергическим нейронам, а также в подавлении синтеза и высвобождении серотонина, блокада рецепторов вызывает освобождение нейронов от подавляющих влияний и усиливает выделение серотонина из аксонального окончания в синаптическую щель. Возрастание концентрации серотонина в синаптической щели позволяет ему осуществлять свои влияния на постсинаптические рецепторы, в чем и состоит антидепрессивный эффект данной группы препаратов. Время, необходимое для снижения активности соматодендритных ауторецепторов 5-НТ 1А и результирующего высвобождения серотонина из аксональной терминали, объясняет 2-3-недельную задержку в наступлении эффекта СИОЗС . К главным преимуществам данной группы препаратов следует отнести их избирательное влияние на серотониновую систему, и отсутствие или минимальное воздействие на другие медиаторные системы головного мозга, что позволяет минимизировать побочные эффекты . Селективность препаратов в группе СИОЗС не является одинаковой. По мере снижения селективности СИОЗС можно расположить следующим образом: эсциталопрам, циталопрам, сертралин, флуоксетин, пароксетин.

ИОЗСН (венлафаксин, милнаципран, дулоксетин) подавляют обратный захват серотонина наряду с ингибированием реаптейка норадреналина. О значении норадреналиновых нарушений при депрессии речь пойдет в дальнейших публикациях. Блокада реаптейка серотонина – один из основных механизмов действия большинства ТЦА (кломипрамин, амитриптилин, доксепин, имипрамин, протриптилин).

К сожалению, взаимодействие данных препаратов с другими рецепторными системами (особенно с холин-ергическими и гистаминовыми), приводит к появлению большого количества побочных эффектов и отказу от использования ТЦА как антидепрессантов первой линии .

Активными в отношении 5-НТ 1А -рецепторов являются несколько препаратов. Пиндолол блокирует пресинаптические 5-НТ 1А -рецепторы и, следовательно, должен предотвращать нежелательный эффект обратной связи, выражающийся в повышении концентрации соматодендритного серотонина. Он показал возможность ускорения начала действия антидепрессантов . Буспирон, гепирон, азаперон, частичные антагонисты пресинаптических 5-НТ 1А -рецепторов и активаторы постсинаптических обладают антидепрессивным действием .

Блокирующим эффектом в отношении 5-НТ 2С -рецепторов обладают антидепрессанты различных химических групп: тетрациклические (миансерин), норадренергические и специфические серотонинергические (миртазапин), модуляторы серотонина (нефазодон, тразодон), агонист М 1 - и М 2 -рецепторов мелатонина и антагонист 5-НТ 2С -рецепторов (агомелатин). Антидепрессивная активность современных атипичных антипсихотиков также связана с блокадой 5-НТ 2С - и 5-НТ 2А -рецепторов . Кроме антидепрессивного действия, указанные антагонисты 5-НТ 2 -рецепторов синхронизируют нарушенные при депрессии биологические ритмы. В дополнение к ингибиции 5-НТ 2С -рецепторов, миртазапин, блокируя a2-рецепторы, стимулирует синтез серотонина .

Потенциально интересные возможности в терапии депрессии могут быть связаны с воздействием на 5-НТ 1В/D -, 5-НТ 6 - и 5-НТ 7 -рецепторы. Возникшие экспериментальные данные о фармакологической эффективности воздействия на эти мишени нуждаются в клинической валидизации .

Резюмируя представленные данные, мы полностью отдаем себе отчет, что была предпринята лишь попытка интегрировать современные сведения о нейробиологии серотониновой системы головного мозга и фармакотерапии депрессии, основанной на коррекции нарушений обмена серотонина. Результаты многих исследований остались за рамками настоящего обзора. Призмой, через которую проводился отбор данных для включения в работу, была возможность практического преломления полученных знаний. Ведь «нет ничего более практичного, чем хорошая теория». Выделение изолированной серотониновой дисфункции при депрессии также весьма условно. Очевидно, что деятельность данной нейромедиаторной системы необходимо рассматривать в структуре комплекса взаимосвязей расстройств норадрен-, дофамин-, ГАМК-, пептидергической и других медиаторных систем. Представленные сведения, являющиеся частью современной молекулярной гипотезы депрессии, необходимо дополнить данными о других биологических нарушениях, имеющих место при этом заболевании. Свое отражение они найдут в наших последующих публикациях. Очень надеемся, что предложенная информация о нейробиологических механизмах депрессивных расстройств будет полезной практикующим врачам.

Литература

1. Kessler R.S. et al. Lifetime and 12-month prevalence of DSM-III-R psychiatric disorders in the United States: results from the National Comorbidity Survey // Arch Gen Psychiatry. – 1994. – Vol. 51. – P. 8-19.
2. Murray C.J.L., Lopez A.D. Global burden of disease: a comprehensive assessment of mortality and morbidity from diseases, injuries and risk factors in 1990 and projects to 2020, Vol. I. – Harvard: World Health Organization, 1996.
3. Обоснованное применение антидепрессантов: технический обзор данных, подготовленный Рабочей Группой CINP / Под ред. Т. Багай, Х. Грунце, Н. Сарториус: пер. с англ. – С-Пб., 2006. – 174 с.
4. Stein D.J. Serotonergic neurocircuitry in mood and anxiety disorders // Martin Dunitz Ltd. – 2003. – 82 p.
5. Mineka S., Watson D., Clark L.A. Comorbidity of anxiety and unipolar mood disorders // Annu Rev Psychol. – 1998. – Vol. 49. – P. 377-412.
6. MacLeod A.K., Byrne A. Anxiety, depression, and the anticipation of future positive and negative experience // J Abnorm Psychol. – 1993. – Vol. 102. – P. 238-247.
7. Damasio A.R. The somatic marker hypothesis and the possible function of the prefrontal cortex // Philos Trans R Sos. – 1996. – Vol. 54S. – P. 1413-1420.
8. MacLean P.D. Psychosomatic disease and the visceral brain: recent developments bearing on the Papez theory of emotion // Psychosom Med. – 1949. – Vol. 11. – P. 338-353.
9. Rolls E.T. A theory of emotion, and its application to understanding the neural basis of emotions // Cognition Emotion. – 1990. – Vol. 4. – P.161-190.
10. Videbach P. PET measurements of brain glucose metabolism and blood flow in major depression: a critical review // Acta Psychiatr Scand. – 2000. – Vol. 101. – P. 11-20.
11. Narushima K., Kosier J.T., Robinson R.G. A reappraisal of poststroke depression, intra- and inter-hemispheric lesion location using meta-analysis // J Neuropsychiatry Clin Neurosci. – 2003. – Vol. 15. – P. 422-430.
12. Shimoda K., Robinson R.G. The relationship between poststroke depression and lesion location in long-term follow-up // Biol Psychiatry. – 1999. – Vol. 45. – P. 187-192.
13. Camus V., Kraehenbuhl H., Preisig M. et al. Geriatric depression and vascular diseases: what are the links? // J Affect Disord. – 2004. – Vol. 81, N 1. – P. 1-16.
14. Firbank M.J., Lloyd A.J., Ferrier N., O"Brien J.T. A volumetric study of MRI signal hyperintensities in late-life depression // Am J Geriatr Psychiatry. – 2004. – Vol. 12, N 6. – P. 606-612.
15. Seki T., Awata S., Koizumi Y. et al. Association between depressive symptoms and cerebrovascular lesions on MRI in community-dwelling elderly individuals // Nippon Ronen Igakkai Zasshi. – 2006. – Vol. 43, N 1. – P. 102-107.
16. Dahlstrom A., Fuxe K. Evidence for the existence of monoamine neurons in the central nervous system // Acta Physiol Scand. – 1965. – Vol. 64. – P. 1-85.
17. Бархатова В.П. Нейротрансмиттеры и экстрапирамидная патология. – М.: Медицина, 1988.
18. Громова Е.А. Серотонин и его роль в организме. – М.: Медицина, 1966.
19. Луценко Н.Г., Суворов Н.Н. Регуляция биосинтеза серотонина в центральной нервной системе // Успехи соврем. биол. – 1982. – Т. 94. – С. 243-251.
20. Bremmer J.D., Innis R.B., Salomon R.M. et al. Positron emission tomography measurement of cerebral metabolic correlates of tryptophan depletion-induced depressive relapse // Arch Gen Psychiatry. – 1997. – Vol. 54. – P. 364-374.
21. Конысова А.Ж. Серотониновый обмен при рассеянном склерозе и ретробульбарном неврите (клинико-биохимическое исследование): Дисс. …канд. мед. наук. М., 1995.
22. Сергеев П.В. Рецепторы. – Волгоград, 1999.
23. Cox C., Cohen J. 5-HT2B receptor signaling in the rat stomach fundus: dependence on calcium influx, calcium release and protein kinase C // Behav. Brain Res. – 1996. – Vol. 73. – P. 289.
24. Fox S.H., Brotchie J.M. Anti-parkinsonian action of 5-HT2C receptor antagonism in the substantia nigra pars reticulata // Mov. Disord. - 1997. - Vol. 12, Suppl. 1. – P. 116.
25. Hanssen E., Nilsson A., Ericsson P. Heterogeneity among astrocytes evaluated biochemical parameters // Adv. Biosci. – 1986. – Vol. 61. – P. 235-241.
26. Holstege J.S., Knypers H.G. Brainstem projections to spinal motoneurons: an update commentary // Neuro. Sci. – 1987. – Vol. 23. – P. 809-821.
27. Blier P., Ward N.M. Is the a role for 5HT-1A-agonists in the treatment of depression // Biol. Psychiat. – 2003. – Vol. 53. – P. 193-203.
28. Connor J.D. et al. Use of GR 55562, a selective 5-HT1D antagonist, to investigate 5-HT1D receptor subtypes mediating cerebral vasoconstriction // Cephalgia. – 1995. – Vol. 15, Suppl. 14. – P. 99.
29. Choi C, Maroteaux J. Immunohistochemical localization of the serotonin 5-HT2B receptor in mouse gut, cardiovascular system, and brain // FEBS Lett. – 1996. – Vol. 391. – P. 45.
30. Martin G.R. et al. 5-HT2C receptor agonists and antagonists in animal models of anxiety // Eur. Neuropharmacol. – 1995. – Vol. 5. – P. 209.
31. Мисюк Н.С. и соавт. Материалы к обмену серотонина при тормозных состояниях головного мозга. – Минск, 1965.
32. Willner P. Validity, reliability and utility of chronic mild stress model of depression: a 10 years review and evaluation // Psychopharmacology. – 1997. – Vol. 134. – P. 319-329.
33. Papp M., Cruca P., Boyer P.-A., Mocaer E. Effect of agomelatine in the chronic mild stress model of depression in the rat // Neuropsychopharmacology. – 2003. – Vol. 28. – P. 694-703.
34. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. – М.: МЕДпресс, 1999.

Полный список литературы, включающий 51 пункт, находится в редакции.