Как называется начальная стадия канцерогенеза. Канцерогенез - процесс канцерогенеза. Кафедра онкологии и лучевой терапии

Теории канцерогенеза

Изучение механизмов опухолевой трансформации клетки имеет давнюю историю. До настоящего времени было предложено множество концепций, пытающихся объяснить канцерогенез и механизмы превращения нормальной клетки в раковую. Большая часть этих теорий имеют лишь исторический интерес или входят как составная часть в принятую в настоящее время большинством патологов универсальную теорию канцерогенеза - теорию онкогенов. Онкогенная теория канцерогенеза позволила приблизиться к пониманию того, почему различные этиологические факторы вызывают одно по своей сути заболевание. Она явилась первой единой теорией возникновения опухолей, включившей в себя достижения в области химического, радиационного и вирусного канцерогенеза.

Основные положения теории онкогенов были сформулированы в начале 1970-х гг. Р. Хюбнером и Г. Тодаро (R. Huebner и G.Todaro), которые высказали предположение, что в генетическом аппарате каждой нормальной клетки присутствуют гены, при несвоевременной активации или нарушении функции которых нормальная клетка может превратиться в раковую.

В течение десяти последних лет онкогенная теория канцерогенеза и рака обрела современный вид и может быть сведена к нескольким принципиальным постулатам:

онкогены - гены, которые активируются в опухолях, вызывая усиление пролиферации и размножения и подавление гибели клеток; онкогены проявляют трансформирующие свойства в экспериментах по трансфекции;
немутированные онкогены действуют на ключевых этапах реализации процессов пролиферации, дифференцировки и программированной гибели клеток, находясь под контролем сигнальных систем организма;
генетические повреждения (мутации) в онкогенах приводят к высвобождению клетки от внешних регулирующих влияний, что лежит в основе ее неконтролируемого деления;
мутация в одном онкогене практически всегда компенсируется, поэтому процесс злокачественной трансформации требует сочетанных нарушений в нескольких онкогенах.

Канцерогенез имеет и другую сторону проблемы, которая касается механизмов сдерживания злокачественной трансформации и связана с функцией так называемых антионкогенов (супрессорных генов), оказывающих в норме инактивирующее действие на пролиферацию и благоприятствующих индукции апоптоза. Антионкогены способны вызывать реверсию злокачественного фенотипа в опытах по трансфекции. Практически каждая опухоль содержит мутации в антионкогенах как в форме делеций, так и микромутаций, причем инактивирующие повреждения супрессорных генов встречаются гораздо чаще, чем активирующие мутации в онкогенах.

Канцерогенез имеет молекулярно-генетических изменения, которые составляют следующие три основных компонента: активирующие мутации в онкогенах, инактивирующие мутации в антионкогенах, а также генетическая нестабильность.

В общем плане канцерогенез рассматривают на современном уровне как следствие нарушения нормального клеточного гомеостаза, выражающегося в потере контроля над размножением и в усилении механизмов защиты клеток от действия сигналов апоптоза, то есть запрограммированной смерти клетки. В результате активации онкогенов и выключения функции генов-супрессоров раковая клетка приобретает необычные свойства, проявляющиеся в иммортализации (бессмертности) и способности преодолевать так называемое репликативное старение. Мутационные нарушения в раковой клетке касаются групп генов, ответственных за контроль над пролиферацией, апоптозом, ангиогенезом, адгезией, трансмембранными сигналами, репарацией ДНК и стабильностью генома.

Какие стадии имеет канцерогенез?

Канцерогенез, то есть развитие рака проходит в несколько стадий.

Канцерогенез первой стадии - стадия трансформации (инициации) - процесс превращения нормальной клетки в опухолевую (раковую). Трансформация является результатом взаимодействия нормальной клетки с трансформирующим агентом (канцерогеном). В течение I стадии канцерогенеза происходят необратимые нарушения генотипа нормальной клетки, вследствие чего она переходит в предрасположенное к трансформации состояние (латентная клетка). В течение стадии инициации канцероген или его активный метаболит взаимодействует с нуклеиновыми кислотами (ДНК и РНК) и белками. Повреждения в клетке могут иметь генетический или эпигенетический характер. Под генетическими изменениями понимают любые модификации в последовательностях ДНК или числе хромосом. К ним относят повреждения или перестройку первичной структуры ДНК (например, генные мутации или хромосомные аберрации), или изменения в количестве копий генов либо целостности хромосом.

Канцерогенез второй стадии - стадия активации, или промоции, суть которой заключается в размножении трансформированной клетки, образовании клона раковых клеток и опухоли. Эта фаза канцерогенеза в отличие от стадии инициации обратима, по крайней мере, на раннем этапе неопластического процесса. В течение промоции инициированная клетка приобретает фенотипические свойства трансформированной клетки в результате измененной генной экспрессии (эпигенетический механизм). Появление в организме раковой клетки не приводит с неизбежностью к развитию опухолевой болезни и гибели организма. Для индукции опухоли необходимо длительное и относительно непрерывное воздействие промотора.

Промоторы оказывают многообразное влияние на клетки. Они влияют на состояние клеточных мембран, имеющих специфические рецепторы к промоторам, в частности активируют мембранную протеинкиназу, влияют на клеточную дифференцировку и блокируют межклеточные связи.

Растущая опухоль не является застывшим, стационарным образованием с неизменными свойствами. В процессе роста ее свойства постоянно изменяются: какие-то признаки теряются, какие-то возникают. Эта эволюция свойств опухоли получила название «опухолевая прогрессия». Прогрессия - это третья стадия опухолевого роста. Наконец, четвертая стадия - исход опухолевого процесса.

Канцерогенез не только вызывает стойкие изменения генотипа клетки, но и оказывает многообразное влияние на тканевом, органном и организменном уровнях, создавая в ряде случаев условия, способствующие выживанию трансформированной клетки, а также последующему росту и прогрессии новообразований. По мнению некоторых ученых, эти условия возникают в результате глубоких нарушений функций нейроэндокринной и иммунной систем. Некоторые из таких сдвигов могут варьировать в зависимости от особенностей канцерогенных агентов, что может быть обусловлено, в частности, различиями в их фармакологических свойствах. Наиболее общими реакциями на канцерогенез, существенными для возникновения и развития опухоли, являются изменения в уровне и соотношении биогенных аминов в центральной нервной системе, в частности в гипоталамусе, сказывающиеся, среди прочего, на гормонально-опосредованном усилении клеточной пролиферации, а также нарушения углеводного и жирового обмена, изменения функции различных звеньев иммунной системы.

ТЕОРИИ, ОБЪЯСНЯЮЩИЕ МЕХАНИЗМЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА

1. Мутационная теория (Г. Бовери), согласно которой в основе трансформации нормальной клетки в опухолевую лежит мутация.

2. Эпигеномная теория (К. Гейдельберг с соавт.). В соответствии с данной теорией трансформация нормальной клетки в опухолевую не связана с мутациями генов, т.е. изменениями или повреждением их структуры, а обусловлена одновременно сосуществующими репрессией генов, тормозящих деление клеток, и дерепрессией генов, стимулирущих их деление. Это ведет к безудержному делению клеток и передаче их эпигеномных изменений по наследству.

Помимо структурных генов существуют и регуляторные гены: гены- активаторы увеличивают число генокопий, гены - репрессоры уменьшают количество генокопий.

Согласно этой гипотезе, активирующий ген попадает на участок ДНК, отвечающий за экспрессию определенного гена, например, при плазмоцитоме это проявляется в усиленном синтезе иммуноглобулинов. В тоже время, активирующий ген может оказаться рядом с геном, управляющим пролиферацией и дифференцировкой нормальной клетки. Тогда оба эти процесса могут выйти из-под контроля. Результатом же будет образование опухоли. В норме такая активация происходит при необходимости восстановления утраченной клеточной популяции, но она контролируема.

В генах обнаружены и туморосупрессивные гены. они подавляют эксперсиию онкогенов. например, при ретинобластоме - опухоли сетчатки глаза- обнаружено отсутствие генов, подавляющих экспрессию онкогенов, эта наследственная опухоль обнаруживается у детей чаще всего в двухлетнем возрасте. ген ретинобластомы в 90 % случаев передается через отца.

3. Вирусно - генетическая теория (Л.А. Зильбер с соавт.), согласно которой опухолевая трансформация связана с внедрением в клеточный геном вирусной ДНК (или ДНК- копий вирусной РНК). Механизм опухолевой трансформации можно представить следующим образом: частичка вирусной ДНК становится частью генома клетки-хозяина. ДНК- ген становится онкогеном. РНК- вирусы с помощью обратной транскриптазы на матрице РНК синтезируют ДНК, которая также внедряется в геном клетки хозяина.

4. Теория эндогенных вирусов (Р. Хьюбнер, Г. Тодаро) . По этой теории вирусные гены, или онкогены, пребывают в клеточном геноме человека и животных в репрессированном состоянии на протяжении всей жизни организма и передаются по наследству как обычные клеточные гены. Вирусные онкогены могут быть активированы воздействием любого канцерогена, результатом чего может быть превращение нормальной клетки в опухолевую. Полагают, что эти эндогенные вирусы представляют собой бывшие онкорнавирусы, внедрившиеся на ранних этапах эволюции в клеточный геном всех многоклеточных организмов. После инфицирования клеток вирусная РНК через собственную транскриптазу синтезировала ДНК - копии, оказавшиеся в геноме и оставшиеся здесь навсегда в латентном состоянии.

5. Теория образования опухолеродных генов - протовирусов (Н. Темин, Д. Балтимор) . Согласно этой гипотезе при обычных нормальных условиях на матрицах РНК с помощью клеточной ревертазы происходит синтез копий ДНК, необходимой для усиления функций нормальных генов. Воздействие канцерогенов приводит к нарушению и изменениям структуры РНК- матриц, что ведет к синтезу ими мутационных ДНК- копий. Эти мутантные ДНК- копии в потенции могут становиться матрицей для образования эндогенного РНК- вируса, последние включаются в клеточный геном и вызывают опухолевую трансформацию клетки.

6. Теория недостаточности репарации ДНК (М.М. Виленчик). Согласно этой теории клеточная ДНК даже в нормальных условиях постоянно подвергается агрессивным воздействиям со стороны экзогенных и эндогенных мутагенов, в т.ч. опухолеродных, генов. В подавляющем большинстве случаев при этом опухолевой трансформации клеток не происходит благодаря функционированию системы репарации ДНК, устраняющей поврежденные участки нуклеотидов. Факторы, снижающие активность системы репарации ДНК, облегчают развитие индуцированных или спонтанных мутаций, в т.ч. и опухолевой, что способствует опухолевой трансформации клеток.

7. Теория недостаточности иммунологического надзора за нормальным антигенным составом внутренней среды организма (Ф. Бернет) . Согласно этой теории в организме постоянно происходят спонтанные мутации, в результате чего образуются мутантные клетки, включая опухолевые, содержащие в своем составе антигены, несущие на себе признаки генетически чужеродной информации. Клетки с такими антигенами подлежат уничтожению эффекторными механизмами иммунной системы. В условиях иммунодепресси такие спонтанно возникшие опухолевые клетки не подвергаются уничтожению и продолжают размножать с образованием опухоли. Иммунодепрессия может быть вызвана самыми различными факторами, в т.ч. и канцерогенами.

8. Теория двухстадийного канцерогенеза (И. Беренблюм) . Согласно этой теории выделяют две стадии:

1) индукции (инициации) - состояние, наиболее вероятно связано с мутацией одного из генов, регулирующих клеточное размножение, что приводит к образованию латентной, дремлющей опухолевой клетки. Обратное превращение опухолевых клеток в здоровые мало вероятно. Но все это не означает того, что после возникновения опухолевых клеток в организме возникает сразу и опухолевый процесс. Ему предшествует латентый период, который длится месяцами, годами, иногда десятилетиями. Т.е. на данной стадии клетка становится инициированной, т.е. потенциально способной к неограниченному делению, но требующей для проявления этой способности ряда дополнительных условий.

2) промоции - активация и размножение ранее латентной опухолевой клетки с исходом в образование опухоли. Т.е. воздействие дополнительных факторов- промоторов побуждает опухолевые клетки к делению, вследствие чего создается критическая масса инициированных клеток. Это в свою очередь, способствует:

а) во-первых, высвобождению инициированных клеток из-под тканевого контроля,

б) во-вторых, мутационному процессу

Однократное воздействие химических канцерогенов на животных в эксперименте может превратить нормальную клетку в опухолевую, но дальше требуется действие промоторов. В организме человека синтезируются промоторного действия: гормоны стероидной природы, некоторые медиаторы воспаления, факторы роста. Многие из них выделяются в ходе воспаления (хронического в особенности), обеспечивая заместительную пролиферацию клеток.

На стадии инициации играют важную роль фармокинетика канцерогена, его метаболизм, связывание с ДНК, активность процессов репликации и репарации ДНК. Дальнейшее развитие - прогрессия опухолевых клеток будет определяться модифицирующими факторами. По большей части они оказывают промоторное действие. К модифицирующим факторам относят пол, возраст, гормональный и иммунный факторы, образ жизни, питания человека.

9. Теория онкогенов вирусной и иной природы (Д. Балтимор, М. Бардацид). В семидесятые годы было установлено, что геном ретровируса (например, вирус Рауса) состоит из 4-х генов (клеточный геном человека включает в себя 50-100 тыс. генов). Каждый ген кодирует синтез определенных белков. Один из этих четырех вирусных генов оказался онкогеном, кодирующим синтез "саркомного" онкобелка, вызывающего трансформацию нормальной клетки в опухолевую (src- онкоген). Если изъять из вируса Рауса src- онкоген, то вирус теряет способность индуцировать опухолевый рост. К настоящему времени обнаружены около 30 онкогенов у 20 изученных онкорнавирусов. Все вирусные онкогены принято обозначать тремя буквами: например, V-src (V- вирус, src- саркома Рауса).

Установлено, что ДНК соматических клеток млекопитающих содержит участки, гомологичные по нуклеотидному составу онкогену вируса саркомы Рауса- src. В нормальных клетках аналог вирусного онкогена неактивен. Он был назван протоонкогеном, в отличие от опухолевой клетки, где он активен - называется клеточным онкогеном. Дополнительно в опухолях открыт ряд клеточных онкогенов, которые не найдены в вирусах.

Источниками клеточных онкогенов являются клеточные протоонкогены - предшественники онкогенов. Считается, что клеточные онкогены и их предшественники не происходят из вирусных онкогенов, скорее, вирусные онкогены возникли из клеточных онкогенов.

Таким образом, онкогены в онкорнавируса не являются исходно присущими вирусам, а "украдены" ими из генома тех клеток, в которых они побывали. Есть основания полагать, что клеточные протоонкогеы, из которых непосредственно образуются клеточные онкогены, представляют собой нормальные гены, программирующие деление и созревание клеток в период эмбрионального развития плода человека. При изменении их структуры или активности под влиянием канцерогенов они превращаются в активные клеточные онкогены, вызывающие опухолевую трансформацию клеток.

Современная модель канцерогенеза (онкогенно-антионкогенная теория) является интегральной, объединяющей описанные выше этиологические факторы и механизмы, то есть злокачественные новообразования рассматривается в настоящее время как полиэтиологические. Однако, при этом все новообразования развиваются по общим законам.

ЭТАПЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА

Вне зависимости от конкретной причины опухолевой трансформации клетки, гистологической структуры и локализации новообразования, в процессе онкогенеза выделяют три этапа – инициации, промоции и прогрессии (рис. 2). Канцерогенные факторы, в зависимости от того, или действуют ли они на этапе инициации или промоции, подразделяются на инициаторы, промоторы, а также полные канцерогены (действующие на обоих этапах).

Рис. 2 Этапы канцерогенеза

Этап инициации

На этапе инициации происходит взаимодействие конечного канцерогена с локусами ДНК, содержащими гены, контролирующие деление и созревание клетки. Происходит активация онкогенов и подавление антионкогенов. Реализуют свои эффекты онкобелки. Процесс инициации происходит в течение нескольких минут или часов. И хотя инициированная клетка ещё не имеет опухолевого фенотипа, генотип ее уже трансформирован в опухолевый. Процесс инициации необратим. Однако трансформированные клетки остаются неактивными без дополнительного стимула к пролиферации.

Этап промоции

Под действием ряда факторов-промоторов трансформированная клетка приобретает опухолевый фенотип, становится иммортализованной (бессмертной, от англ. immortality вечность, бессмертие). Она лишается так называемого лимита Хайфлика: строго ограниченного числа делений (в культуре клеток млекопитающих обычно около 50). Формируется первичный опухолевый узел. Однако на этом этапе опухоль еще не способна к инфильтрирующему росту и метастазированию. Этап промоции обратим.

Этап прогрессии

Прогрессия заключается в дополнительных изменениях в структуре генома, постоянно происходящих из-за приобретенной генетической нестабильности. В результате формируются субклоны, наиболее приспособленные к меняющимся условиям существования, агрессивные в отношении организма хозяина. В результате их селекции происходит нарастание злокачественности опухоли, которая приобретает способность к инвазивному росту и метастазированию.Этап прогрессии является необратимым.

(син. онкогенез).

Энциклопедичный YouTube

1 / 5

Онкогенез и раковые клетки (рассказывает Евгений Шеваль)

Химический канцерогенез

Чем раковые клетки отличаются от здоровых TED Ed

"Эврика!". Причины и механизмы канцерогенеза. Людмила Гуляева

Субтитры

Общие сведения

Изучение процесса канцерогенеза является ключевым моментом как для понимания природы опухолей , так и для поиска новых и эффективных методов лечения онкологических заболеваний . Канцерогенез - сложный многоэтапный процесс, глубокая реорганизация нормальных клеток организма . Из всех предложенных к настоящему моменту теорий канцерогенеза, мутационная теория заслуживает наибольшего внимания. Согласно этой теории, опухоли являются генетическими заболеваниями, патогенетическим субстратом которых является повреждение генетического материала клетки (точечные мутации , хромосомные аберрации и т. п.). Повреждение специфических участков ДНК приводит к нарушению механизмов контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток и, в конце концов, к возникновению опухоли .

Генетические аспекты канцерогенеза

Генетический аппарат клеток обладает сложной системой контроля деления, роста и дифференцировки клеток. Изучены две регулирующие системы, оказывающие кардинальное влияние на процесс клеточной пролиферации .

Протоонкогены

Таким образом, система протоонкогенов и генов-супрессоров формирует сложный механизм контроля темпов клеточного деления, роста и дифференцировки. Нарушения этого механизма возможны как под влиянием факторов внешней среды, так и в связи с геномной нестабильностью - теория, предложенная Кристофом Лингауром и Бертом Фогельштейном . Питер Дюсберг из Калифорнийского университета в Беркли утверждает, что причиной опухолевой трансформации клетки может быть анеуплоидия (изменение числа хромосом или потеря их участков), являющаяся фактором повышенной нестабильности генома. По мнению некоторых ученых, ещё одной причиной возникновения опухолей мог бы быть врождённый или приобретённый дефект систем репарации клеточной ДНК . В здоровых клетках процесс репликации (удвоения) ДНК протекает с большой точностью благодаря функционированию специальной системы исправления пострепликационных ошибок. В геноме человека изучено, по крайней мере, 6 генов, участвующих в репарации ДНК. Повреждение этих генов влечёт за собой нарушение функции всей системы репарации, и, следовательно, значительное увеличение уровня пострепликационных ошибок, то есть мутаций (Lawrence A. Loeb ).

Канцерогенные факторы

На данный момент известно большое количество факторов, способствующих развитию канцерогенеза:

Химические факторы

Физические факторы

Солнечная радиация (в первую очередь ультрафиолетовое излучение) и ионизирующее излучение также обладает высокой мутагенной активностью. Так, после аварии Чернобыльской АЭС отмечено резкое увеличение заболеваемости раком щитовидной железы у людей, проживающих в зараженной зоне. Длительное механическое или термическое раздражение тканей также является фактором повышенного риска возникновения опухолей слизистых оболочек и кожи (рак слизистой рта, рак кожи, рак пищевода).

Биологические факторы

Доказана канцерогенная активность вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки , вируса гепатита B в развитии рака печени, ВИЧ - в развитии саркомы Капоши . Попадая в организм человека, вирусы активно взаимодействуют с его ДНК, что в некоторых случаях вызывает трансформацию собственных протоонкогенов человека в онкогены. Геном некоторых вирусов (ретровирусы) содержит высокоактивные онкогены, активирующиеся после включения ДНК вируса в ДНК клеток человека.

Наследственная предрасположенность

Изучено более 200 наследственных заболеваний, характеризующихся повышенным риском возникновения опухолей различной локализации. Развитие некоторых типов опухолей связывают с врожденным дефектом системы репарации ДНК (пигментная ксеродерма) .

Биологические механизмы канцерогенеза

Теория четырёхстадийного канцерогенеза

Материальным субстратом опухолевой трансформации клеток являются различного типа повреждения генетического аппарата клетки (соматические мутации, хромосомные аберрации, рекомбинации), вызывающие превращение протоонкогенов в онкогены или резко повышающие уровень их экспрессии. Гиперэкспрессия клеточных онкогенов, вызывающая опухолевую трансформацию, может иметь место также и в случае стойкого деметилирования их ДНК при отсутствии каких бы то ни было повреждений самих онкогенов. Следствием данных изменений является возникновение на каком-либо уровне внутриклеточных сигнальных каскадов несанкционированного пролиферативного сигнала, вызывающего бесконтрольное деление клеток. Повреждение генетического материала клетки происходит под воздействием внешних и внутренних канцерогенных факторов, рассмотренных выше. Первичное воздействие канцерогенного фактора на клетку носит название «инициации » и заключается в возникновении потенциально трансформирующего изменения клеточных онкогенов, а также несанкционированном выключении генов-супрессоров или генов, вызывающих апоптоз и активизации генов, препятствующих апоптозу. Внутриклеточные сигнальные каскады устроены таким образом, что нарушение лишь одного из их звеньев вызовет апоптоз клетки, а не её бесконтрольное деление, поэтому для успешного канцерогенеза необходимы изменения многих звеньев, максимально имитирующие влияние цитокинов и устраняющие возможность гибели клетки. Это первая стадия канцерогенеза.

Однако для осуществления опухолевой трансформации клетки - «промоции » - необходимо повторное воздействие на клетку или канцерогенного фактора (того же, что вызвал инициацию, или другого), или фактора, не являющегося канцерогеном, но способного вызвать активизацию изменённых онкогенов - промотора. Как правило, промоторы вызывают пролиферацию клеток посредством активизации пролиферативных сигнальных каскадов, прежде всего протеинкиназы С. Промоция - вторая стадия канцерогенеза. Образование опухолей вследствие воздействия онкогенных ретровирусов , привносящих в клетку активный онкоген, эквивалентно осуществлению первых двух стадий канцерогенеза - в этом случае инициация имела место в других клетках иного организма, где изменённый онкоген был захвачен в геном ретровируса.

Появление несанкционированных сигналов является хотя и необходимым, но не достаточным условием образования опухоли. Опухолевый рост становится возможным лишь после осуществления ещё одной, третьей, стадии канцерогенеза - уклонения трансформированных клеток от дальнейшей дифференцировки, которое обычно вызывается несанкционированной активностью генов некоторых клеточных микроРНК. Последние препятствуют функционированию белков, отвечающих за протекание специализации клеток; известно, что не менее 50 % опухолей ассоциированы с теми или иными повреждениями в участках генома, которые содержат гены микроРНК. Прекращение дифференцировки возможно также из-за отсутствия цитокинов, необходимых для перехода созревающих клеток на следующий этап специализации (в этом случае присутствие цитокина может вызвать нормализацию и продолжение дифференцировки раковых клеток - процесс, обратный канцерогенезу). Созревание трансформированных клеток приостанавливается, и они - в результате непрерывной пролиферации и подавления апоптоза - накапливаются, формируя опухоль - клон клеток, обладающих рядом особенностей, не свойственных нормальным клеткам организма. Так, в частности, для опухолевых клеток характерен высокий уровень анеуплоидии и

В настоящее время установлено, что рак, или злокачественное новообразование - это болезнь генетического аппарата клетки, которая характеризуется длительными хроническими патологическими процессами, или, проще говоря, канцерогенез, которые развиваются в организме десятки лет. Устаревшие представления о скоротечности опухолевого процесса уступили место более современным теориям.

Процесс превращения нормальной клетки в опухолевую обусловлен накоплением мутаций, вызванных повреждениями в геноме. Возникновение этих повреждений происходит как в результате эндогенных причин, таких как ошибки репликации, химическая нестабильность оснований ДНК и их модификация под действием свободных радикалов, так и под влиянием внешних причинных факторов химической и физической природы.

Теории канцерогенеза

онкогены - гены, которые активируются в опухолях, вызывая усиление пролиферации и размножения и подавление гибели клеток; онкогены проявляют трансформирующие свойства в экспериментах по трансфекции;
немутированные онкогены действуют на ключевых этапах реализации процессов пролиферации, дифференцировки и программированной гибели клеток, находясь под контролем сигнальных систем организма;
генетические повреждения (мутации) в онкогенах приводят к высвобождению клетки от внешних регулирующих влияний, что лежит в основе ее неконтролируемого деления;
мутация в одном онкогене практически всегда компенсируется, поэтому процесс злокачественной трансформации требует сочетанных нарушений в нескольких онкогенах.

Какие стадии имеет канцерогенез?

Канцерогенез, то есть развитие рака проходит в несколько стадий.

Канцерогенез - длительный процесс накопления генетических повреждений. Латентный период (время от начальный изменений в клетке до первых клинических проявлений) может длиться до 10-20 лет. Возникновение опухоли - это многостадийный процесс, включающий 3 этапа (стадии):

I этап - инициация (трансформация) - приобретение исходной нормальной клеткой способности беспредельно размножаться. Все теории, исторически подготовившие базу для открытия молекулярных механизмов канцерогенеза, исходили из общей посылки, что превращение нормальной клетки в опухолевую (трансформация, или инициация) является результатом стойких изменений в геноме клетки - мутации одного из генов, регулирующих клеточное размножение. Вследствие этого клетка становится инициированной (потенциально способной к неограниченному размножению), но требующей для проявления этой способности ряда дополнительных условий. Инициирующими факторами служат различные канцерогены, вызывающие повреждения ДНК.

Каковы же современные представления о молекулярных механизмах канцерогенеза? На сегодня установлено, что в нормальных клетках в ДНК имеется участок гомологичный по иуклеотидному составу онкогену вирусов, а точнее - для каждого из 20 известных ретровирусных онкогенов в геноме нормальных и опухолевых клеток различных видов животных имеется свой клеточный аналог. В нормальных клетках клеточный аналог вирусного онкогена неактивен и назван протоонкогеном. В опухолевых клетках он активен и называется клеточным онкогеном.

Переход неактивного клеточного онкогена (протоонкогена) в активный клеточный онкоген происходит под влиянием химических, физических и биологических канцерогенов. Выделяют 4 основных механизма активации протоонкогенов:

1. Включение (вставка) промотора. Промотор - это участок ДНК, с которым связывается РНК-полимераза, инициируя транскрипцию онкогена. Проявлению активирующего действия промотора способствует его расположение рядом с про-тоонкогеном («в непосредственной близости»). В роли промоторов для протоонкогенов могут выступать ДНК-копии определенных участков онкорнавирусов, а также «прыгающие гены», которые представляют собой мобильные сегменты ДНК, способные перемещаться и встраиваться в разные участки генома клеток.

2. Амплификация, т.е. увеличение числа (копий) протоонкогенов, которые в норме обладают небольшой активностью. В итоге общая активность протоонкогенов значительно возрастает, что в конце концов может привести к опухолевой трансформации клетки.

3. Транслокация протоонкогенов. Установлено, что перемещение протоонкогена в локус с функционирующим промотором превращает его в клеточный онкоген.

4. Мутации протоонкогенов. Введение в геном клетки хотя бы одной копии клеточного онкогена (мутация) сопровождается активацией протоонкогенов.

Вслед за превращением протоонкогенов в активные клеточные онкогены начинается экспрессия активных клеточных онкогенов. Она проявляется в увеличении синтеза онкобелков или в синтезе структурно измененных онкобелков. Затем начинается превращение (трансформация) нормальной клетки в опухолевую благодаря следующим механизмам:

а) онкобелки соединяются с рецепторами для факторов роста и образуют комплексы, постоянно генерирующие сигналы к делению клеток;

б) онкобелки повышают чувствительность рецепторов к факторам роста или понижают чувствительность к ингибиторам роста;

в) онкобелки сами могут действовать как факторы роста.

Говоря о трансформации неопухолевых клеток в опухолевые, следует остановиться на гипотезе Хьюгса, которая в известной степени отвечает на вопрос, каким образом опухолевая клетка становится «бессметрной», т.е. утрачивает лимит Хейфлика и приобретает способность к постоянному делению. Согласно этой гипотезы, регуляция деления в каждой клетке осуществляется системой, состоящей из трех регуляторных генов:

1. Ген-инициатор клеточного деления, кодирующий синтез белка - инициатора клеточного деления.

2. Ген-репрессор I, который кодирует синтез белка - репрессора I. Репрессор I выключает функционирование гена-инициатора клеточного деления.

3. Ген-репрессор II, кодирующий синтез белка - репрессора II. Репрессор II выключает функционирование гена-ре-прессора I.

При активации гена-репрессора I синтезируется репрессор I, который выключает ген-инициатор клеточного деления, в результате этого прекращается синтез белка-инициатора клеточного деления, и деление клеток прекращается. В свою очередь, ген-репрессор I находится под контролем гена-репрессора II, который кодирует синтез репрессора II, а он ингибирует ген-репрессор I. И далее, компоненты белка инициатора клеточного деления способны выключать (репрессировать) ген-репрессор II.

Таким образом, система регуляции клеточного деления работает по принципу обратной связи, что обеспечивает ей автономность и определенную интенсивность клеточного деления. «Обратная связь» в работе системы генов, регулирующих клеточное деление, заключается в репрессии гена-репрессора II компонентами инициатора клеточного деления.

При повреждении гена-репрессора I (воздействие радиации или химических канцерогенов) белок репрессор I не синтезируется, а значит ген-инициатор клеточного деления все время продуцирует инициатор клеточного деления - в итоге отмечается постоянное бесконечное деление опухолевых клеток. Это так называемый мутационный канцерогенез .

Некоторые канцерогенные факторы, например, вирусы, могут создавать устойчивое нарушение нормальной регуляции генома соматической клетки хозяина путем интеграции с геном-репрессором II этой клетки. В результате этого инициатор клеточного деления может выключить только ген-репрессор II хозяина, а на вирусном гене, интегрированном рядом с геном-репрессором II в клетку хозяина, будет продолжаться синтез репрессора II - в итоге будет происходить безудержное деление клеток (опухолевых). Такой канцерогенез называется эпигеномным (геном клетки хозяина не подвергается мутации!).

II этап - промоция, или активизация опухолевых клеток. Трансформированные клетки длительное время могут оставаться в ткани в неактивной форме, а дополнительное воздействие ко канцерогенных факторов запускает амплификацию онкогенов, активирует новые протоонкогены, вызывает дополнительные генные и хромосомные аберрации, обусловливает включение промотора. Промоторы - множество химических веществ, которые сами не вызывают повреждения ДНК и не являются канцерогенами, но их постоянное воздействие на инициированные клетки приводит к возникновению опухоли. Вследствие этого опухолевые клетки, до этого находившиеся в латентном состоянии, начинают интенсивно размножаться, образуя первичный опухолевый узел. Главное в промоции -стимуляция клеточного деления, вследствие чего создается критическая масса инициированных клеток, что обусловливает высвобождение инициированных клеток из-под тканевого контроля и способствует - мутационному процессу.

III этап - опухолевая прогрессия, или стойкие качественные изменения свойств опухоли в сторону малигнизации, возникающие по мере ее роста. Опухолевая прогрессия - это не просто увеличение опухоли в размерах, это качественное изменение ее части с появлением по существу новой опухоли, обладающей ранее отсутствовавшими свойствами, что может быть связано с отбором клеточных клонов, а также с мутацией опухолевых клеток. Прогрессия опухоли осуществляется посредством отбора клеточных популяций с их непрерывным развитием в направлении все большей автономии, деструктивного роста, инвазивности, способности к образованию метастазов и поразительную приспособляемость к меняющимся условиям существования.

Опухолевая прогрессия в отличие от дифференцировки нормальных тканей происходит независимо и несопряженно (В.С. Шабад, 1980), а поэтому развитие опухоли никогда нельзя считать завершенным. Прогрессия касается и первичных, и вторичных признаков. Первичным или «неотъемлемым» признаком опухоли является нерегулируемый рост, а остальные свойства: скорость роста, инвазивность опухоли, метастазирование и т.д., это «вторичные» свойства или признаки, которые как раз и изменяются в ходе прогрессии.

Трансформации нормальных клеток в опухолевые, промоции и опухолевой прогрессии способствуют ряд факторов: снижение антибластомной резистентности и противоопухолевого иммунитета (иммунодепрессия, иммунодефицит), ослабление «кейлонного надзора» за опухолью, эндокринный дисбаланс, гормонально-метаболические нарушения и др.

Опухолевый атипизм

Для опухолей характерен атипизм - отличия опухолевых клеток от нормальных. Он проявляется в относительной автономности роста, особенностях размножения, дифференцировки, метаболизма, структуры, функции и антигенного набора опухолевых клеток.

1. Одной из причин относительной автономности роста опухоли, увеличения ее массы является усиленная экспрессия канцерогенами ряда протоонкогенов (гомологов онкогенов ретровирусов), кодирующих синтез опухолевой клеткой онкопродуктов, которые нередко гомологичны факторам роста, их рецепторам и белкам, участвующим в пострецепторной передаче митогенного сигнала. Опухолевые клетки обладают способностью продуцировать собственные факторы роста путем так называемой аутокринной секреции. Это α- и β-трансформирующие факторы, эпидермальный фактор роста, инсулиноподобные факторы роста I и II.

Эти факторы или регуляторные пептиды, продуцируемые самой опухолевой клеткой, обеспечивают утилизацию энергетических и пластических субстратов из окружающей среды и включают механизмы деления опухолевой клетки. Продуцируемые опухолью ростовые факторы стимулируют последующий рост массы опухоли и снижают потребность новообразования в экзогенных факторах роста. Полагают, что именно аутокрииная секреция факторов роста лежит в основе относительной автономности опухоли, ее независимости от регуляторных внешних факторов.

2. Метаболический и энергетический атипизм. До настоящего времени не удалось выявить качественных изменений метаболизма опухолевых клеток, которые отличали бы их от нормальных. Все обнаруженные изменения в опухолевых клетках носят количественный характер и касаются изменений концентрации соединений, активности ферментов, размера транспорта метаболитов и других величин. Эти изменения метаболизма опухолевых клеток являются следствием нарушения регуляторных процессов в них, причем величина изменений метаболизма прямо связана со скоростью роста опухоли.

Особенности метаболизма углеводов. Типичным для опухолевых клеток является анаэробный гликолиз - расщепление глюкозы до лактата в присутствии кислорода. Причиной активации анаэробного гликолиза считается недостаток коферментов, особенно НАД, КоА-SН и тиаминпирофосфата, что препятствует аэробному распаду глюкозы в опухолевой клетке. Весьма характерно, что распад углеводов до пирувата и его превращение в лактат происходит в присутствии кислорода (этот феномен получил название отрицательного эффекта Пастера). Если имеется недостаток глюкозы (главного энергетического субстрата опухолевых клеток), о чем свидетельствует гипогликемия, встречающаяся при разнообразных опухолях, то они способны окислять и другие субстраты.

Наиболее часто гипогликемия является следствием продукции инсулиноподобных факторов роста (ИФР-1 и ИФР-II) самой опухолью. Гены инсулина кодируют образование проинсулина (неактивный предшественник инсулина), структура которого сходна с двумя инсулиноподобными факторами роста, которые образуются в печени. Наибольшая концентрация ИФР-1 выявлена в печени, нервной системе, глазу, легких, сердце, скелетных мышцах, яичках, тимусе, лимфоузлах, жировой ткани, поджелудочной железе.

Кроме того, причинами паранеопластической гипогликемии могут быть: повышенная продукция соматостатина и ингибиторов инсулиназы, торможение гликогенолиза в печени, блокирование глюконеогенеза и повышенное потребление глюкозы опухолью.

Для опухолевых клеток характерно низкое содержание митохондрий, что уменьшает интенсивность тканевого дыхания и изменяет способ ресинтеза АТФ, а именно: увеличивается доля АТФ, образуемой в ходе гликолиза и уменьшается доля АТФ, синтезируемая в процессе тканевого дыхания. Общая продукция АТФ в опухолевой клетке снижена по сравнению с нормальной.

Усиление гликолиза в опухолевых клетках обусловливает их высокую выживаемость в условиях гипоксии.

С увеличением размеров опухоли прогрессивно ухудшается ее васкуляризация, что также усиливает анаэробный гликолиз. В опухолевых клетках активируется обмен глюкозы по пентозофосфатному шунту через аэробную (при участии глюкозо-6-фосфатдегилрогеназы) и анаэробную (при участии трансальдолазы и транскетолазы) ветви этого процесса, что обеспечивает повышенную продукцию рибозо-5-фосфата как основного продукта для синтеза нуклеотидов и нуклеиновых кислот.

В опухолевых клетках в несколько раз увеличивается активность гексокиназы, фосфофруктокиназы и пируваткиназы - гликолитических ферментов (в итоге накапливаются недоокисленные продукты), а активность ферментов глюконеогенеза (глюкозо-6-фосфатаза, фруктозо-1,6-дифосфатаза, фосфоенолнируваткарбоксилаза и пируваткарбоксилаза) несколько снижена. И тем не менее, глюконеогенез в опухолевых клетках протекает с большей скоростью, чем в нормальных. Субстратом для этого процесса являются аминокислоты. Следует отметить, что ферменты глюконеогенеза обладают большим сродством к субстратам и хуже поддаются гормональной регуляции.

Для злокачественного роста типичным является сниженный ответ гликемии на инсулин и сниженная в соответствии с этим толерантность к глюкозе. Учитывая, что синтез и высвобождение инсулина из клеток поджелудочной железы при опухолевом росте не меняется, нарушение следует искать на уровне рецепторов клеточных мембран.

Особенности белкового метаболизма. Обмен белков нарушается не только в опухолевых клетках, но и в организме, пораженном злокачественным ростом. На уровне опухолевых клеток интенсифицируется синтез онкобелков («опухолеродных» или «опухолевых» белков), которые обусловливают появление у опухолевых клеток характерных биологических свойств: бесконтрольность деления, утрата лимита Хейфлика, иммортализация (бессмертие) др.

Синтез онкобелков программируется активными клеточными онкогенами и в очень малых количествах - их неактивными предшественниками, именуемыми протоонкогенами. Активные онкогены выявляются только в опухолевых клетках, а протоонкогены - во всех нормальных клетках. В опухолевых клетках отмечается уменьшение синтеза и содержания гистонов - белков-супрессоров синтеза ДНК.

На увеличение скорости белкового синтеза в опухолевых клетках влияет повышенная проницаемость цитоплазматических мембран для некоторых ключевых субстратов этого процесса. Опухолевые клетки представляются «пастью, открытой для белков». Они изымают необходимые, незаменимые аминокислоты из крови без какой-либо регулировки этого процесса, влияя тем самым на состояние здоровых клеток. Результатом этого становится не только быстрый рост опухолевых клеток, но и отрицательный азотистый баланс организма, что, как правило, сопровождается быстрым снижением массы тела и развитием кахексии. Кроме того, угнетаются процессы дезаминирования и переаминирования.

Изменения белкового состава крови у лиц с опухолевым процессом можно разделить на 2 группы:

1. Изменение количественного соотношения естественных белков плазмы крови.

2. Появление белков новых типов, связанных с возникновением или течением опухолевого роста.

Снижается синтез и концентрация сывороточного альбумина и повышается синтез α 1 ,α 2 и β- глобулинов. Прежде всего, это относится к α 1 - гликопротеиду, α 1 -антитрипсину, церулоплазмину и трансферрину, в увеличении содержания которых в сыворотке крови существенную роль играют внутриклеточные гидролазы, освобождающиеся, при распаде опухолевых и неопухолевых клеток.

Развитие злокачественного роста в некоторых органах сопровождается появлением белков, синтез которых имел место только в эмбриональном периоде: альфа-фетопротеин, канцероэмбриональный антиген и хорионгонадотропин. Альфа-фетопротеин синтезируется эмбриональными гепатоцитами и находится в сыворотке эмбриона. В сыворотке крови взрослого человека этот белок обнаруживается при гепатоцеллюлярном раке печени, тератобластоме яичка и яичника. Он способен специфически связывать стероидные гормоны и один из изоферментов щелочной фосфатазы.

Повышенное содержание хорионгонадотропина отмечается во время беременности, но если его содержание возрастает без беременности, то следует искать трофобластические опухоли.

Наиболее изученным при канцерогенезе и развитии опухоли оказался метаболизм нуклеотидов и нуклеиновых кислот . Установлено, что одним из первых проявлений злокачественной трансформации является экспрессия генов, ответственных за кодирование ключевых ферментов анаболических и катаболических процессов. При этом вначале значительно повышается активность ферментов, участвующих в анаболических процессах, поэтому в опухолевых клетках повышается синтез нуклеиновых кислот, отмечается их избыточное накопление, что характерно для злокачественного роста. Активность ферментов, участвующих в катаболических процессах, вначале опухолевого роста снижается (а в организме повышаются, и усиливаются катаболические процессы), а затем повышается.

Особенности метаболизма липидов. В организме, пораженном злокачественным ростом, липиды выполняют роль источника энергии и субстратов для образования сложных липидов, участвующих в построении и в обмене фосфолипидов цитоплазматических мембран. В первом случае в метаболизме не наблюдается никаких отклонений: липолиз происходит обычными путями и регулируется гормонами, но постепенно запасы нейтрального жира иссякают. Поскольку при этом не отмечается как правило повышения в крови кетоновых тел, можно полагать, что процесс их распада является аэробным.

Структурные липиды, фосфолипиды, образующие цитоплазматические мембраны в опухолевых клетках, по своему качественному составу принципиально не отличаются от таковых и в нормальных клетках. Отмечается лишь некоторое упрощение их полисахарид кого компонента. Обнаруживаются также количественное различие в представительстве отдельных видов фосфолипидов, входящих в мембраны различных опухолевых клеток.

Общее содержание фосфолипидов в опухолевых клетках повышено, ускорен их метаболический оборот. Это связано с быстрым синтезом и делением клеток, для которого необходимым условием является быстрый синтез липидных компонентов мембран. Отсюда и ускоренный метаболизм липидов в микросомальной фракции, где их молекулы и образуются. Аналогично изменяется синтез холестерина.

Весьма характерен для опухолей феномен «субстратных ловушек». Он заключается в усиленном захвате и использовании субстратов для энергообразования (глюкозы), для построения цитоплазмы (аминокислот - отсюда «ловушка азота») клеточных мембран (холестерина), для защиты от свободных радикалов и стабилизации мембран (антиоксидант α-токоферол). Эта особенность повышает выживаемость опухолевых клеток при контакте их с нормальными клетками в условиях инвазивного роста и метастазирования.

3. Физико-химический атипизм проявляется увеличением содержания в опухолевых клетках воды и некоторых электролитов. Увеличение содержания воды облегчает диффузию субстратов метаболизма внутрь клетки и его продуктов наружу. Далее, в опухолях в пересчете на сухую массу или на белковый азот повышается содержание ионов натрия и кальция (в опухолевой клетке), в меньшей степени - калия и значительно снижается концентрация магния.

Увеличение содержания калия в опухолевой клетке препятствует в определенной мере развитию внутриклеточного ацидоза в связи с усилением гликолиза и накоплением молочной кислоты. Концентрация ионов водорода увеличивается в периферической, растущей зоне опухоли благодаря интенсивному гликолизу и уменьшается в некротизирующейся зоне, обычно расположенной центрально, благодаря выходу из распадающихся структур опухолевых клеток больших количеств калия и белка.

В организме-носителе опухоли отмечается тенденция к развитию алкалоза. Полагают, что механизм его развития связан с компенсаторным перераспределением (в ответ на резорбцию из опухоли в кровь лактата) щелочных катионов из тканей в кровь.

В некротически измененной опухоли высвобождаются жирные кислоты, которые связываются с ионами кальция, образуя соли (мыла) и тем самым способствуют увеличению ионов кальция в опухолевой ткани. Снижение ионов калия характерно для опухолей, отличающихся высокой продукцией муцинов (например, аденокарцинома яичников), которые связывают ионы калия. При быстрой потере массы тела и при развитии кахексии вследствие разрушения большого количества клеточных структур калия много выделяется с мочой.

Изменения концентрации кальция обычно вторичны и сопровождают опухоли эндокринных желез или метастазы в кости. Часто отмечается недостаточность железа, что играет важную роль в возникновении железодефицитной анемии.

Повышается величина отрицательного заряда поверхности опухолевых клеток вследствие накопления на ней анионов нейраминовой кислоты, что способствует увеличению их взаимного отталкивания и проникновению по межклеточным щелям в нормальные ткани. Повышается также электропроводность и снижается вязкость клеточных коллоидов.

В последние годы установлено, что опухолевые клетки излучают митогенетические лучи - ультрафиолетовые лучи с длиной волны 190-325 нм. Они генерируются всеми клетками, но наиболее интенсивно - делящимися. Эти лучи способны стимулировать деление соседних клеток. Они были открыты А.Г. Гурвичем и получили название митогенетических лучей Гурвича. В крови животных, страдающих опухолями, обнаруживаются вещества, ингибирующие митогенетическое излучение опухолевых клеток. Их назвали тушителями митогенетических лучей.

4. Морфологический атипизм делят на тканевой и клеточный. Тканевой атипизм сам по себе, без клеточного атипизма, характерен только для доброкачественных опухолей и заключается в нарушении нормального соотношения тканевых структур, в неравномерности волокнистых или мышечных пучков, в образовании неправильных и неравномерных железистых ходов, в отсутствии выводных протоков у опухолей железистого характера.

Клеточный атипизм. Опухолевая клетка сама по себе не несет черт специфичности, но по совокупности структурно-функциональных качеств она отличается от нормальной клетки организма, т.е. она атипична. Морфологическая атипия опухоли может выражаться в нарушении органотипической, гистотипической и цитотипической дифференцировки.

Для доброкачественных опухолей характерны два первых признака; для злокачественных опухолей характерным является в первую очередь нарушение цитотипической дифференцировки, отражающее появление опухолевого роста на уровне клетки и ее органоидов. На светооптическом уровне морфологические признаки атипии клеток выражаются в их полиморфизме или мономорфизме. Полиморфизм касается ядер, ядрышек. Выявляется гиперхроматоз ядер, «комковатый» хроматин, полиплоидия, нарушение ядерно-цитоплазматического индекса (из-за укрупнения ядра), обилие митозов с преобладанием среди них патологических.

Наряду с атипией, проявляющейся дедифференцировкой, анаплазией, катаплазией, отмечаются признаки дифференцировки опухолевых клеток с образованием в них специфических структур. Дифференцировка опухолевых клеток всегда неполная, атипичная и афункциональная, но продукты дифференцировки позволяют установить тканевую принадлежность опухоли, а нередко - и ее гистогенез.

Дифференцировка выражается не только в появлении структур, характерных для нормальных клеток данной ткани и органа. Она сопровождается изменениями функции клеток и проявляется в форме выработки специфических структурных белков (коллагена, миозина), секретов (слизи), гормонов (паратгормон, глюкагон), изменений активности ферментов (фосфорилазы) и др.

Ультраструктура опухолевой клетки. Специфических электронно-микроскопических изменений, характерных для опухолевых клеток, не обнаружено. Описываемая обычно дезорганизация цитоплазмы, преобладание в ней свободных рибосом, увеличение ядра, инвагинация ядерной оболочки и изменения митохондрий встречаются далеко не во всех опухолях, а если и выявляются, то далеко не во всех клетках данной опухоли. Все это свидетельствует, по мнению академика Д.С. Саркисова, о том, что опухолевая клетка совершает не «шаг назад», а «шаг в сторону», что Р.Вепеке назвал «катаплазией».

Катаплазия (приставка «ката» означает движение вниз) - появление слабодифференцированных или недифференцированных клеток, похожих на эмбриональные. Опухоль может утрачивать частично или полностью тканеспецифпчес-кие признаки.

Было бы принципиальной ошибкой пытаться описать ультраструктурную организацию опухолевой клетки вообще, т.е. какой-то средней, единой для всех опухолей клетки. И тем не менее выделяют 2 особенности опухолевых клеток: ультраструктурную органоспецифичность и ультраструктурный полиморфизм. Крайне редко опухоли имеют мономорфную ультраструктуру. Они весьма разнообразны - в одной и той же опухоли встречаются клетки, находящиеся на разных уровнях дифференцировки и функционального созревания. Вот поэтому-то в опухолях можно выявить 2 группы клеток:

5. Антигенный атипизм опухоли состоит в разнонаправленных изменениях антигенного состава ее клеток: антигеном упрощении и появлении новых антигенов. Под антигенным упрощением понимают утрату опухолевыми клетками антигенов, имеющихся в исходно нормальных клетках. В опухолевых клетках появляются новые, отсутствовавшие в нормальных клетках, антигены. Существует две гипотезы, объясняющие возникновение новых антигенов в опухолевых клетках:

а) новые антигены (неоантигены) возникают вследствие соматической мутации генома клетки;

б) новые антигены являются результатом реактивации гех участков генома, которые в ходе развития (дифференцировки) были ингибированы.

Как известно, большинство клеточных антигенов локализуется в цитоплазматической мембране и имеет природу интегральных белков. Обычно, это гликопротеиды, проникающие через всю толщу мембраны, а на поверхности оканчивающиеся цепью или цепями олигосахаридов. Именно эти олигосахариды принимают участие в обеспечении таких жизненно важный функций, как адгезия, контактное инициирование и отличие своих белков от чужих.

При злокачественной трансформации может происходить отщепление выступающих над поверхностью опухолевой клетки антигенных структур под влиянием протеаз, и тогда на поверхность выходят детерминантные группы, локализующиеся глубже - криптоантигены. Кроме того, выявляется обеднение поверхностных углеводных структур трансформированных клеток. Такая упрощенная поверхностная структура менее всего способна различать другие подобные обедненные структуры. Это приводит к утрате контактного торможения (ингибирования), суть которого заключается в том. что клетки, входя в контакт с клетками того же вида, перестают делиться.

В зоне злокачественного перерождения па поверхности клеток не только возникают новые антигены; но одновременно с этим идет процесс исчезновения некоторых, ранее присутствовавших поверхностных антигенов. Они могут попадать в кровь, и это будет иметь большое значение для диагностики опухолей. Из типично опухолевых антигенов, освобождающихся с поверхности клетки и выходящих в кровь, с диагностической целью можно использовать такие антигены, как:

- α 1 -фетопротеин. Это гликопротеин (м.м. около 70 кД), образующийся в печени эмбриона. Его синтез прекращается после рождения и содержание его в крови находится на столь низких величинах, что можно обнаружить только радиоиммунным методом. Повышение его содержания характерно для рака печени, а также для тератом различной природы и локализации;

Канцероэмбриональный антиген. Это также гликопротеид (м.м. 180-200 кД); выделено 3 различных вида данного антигена. В физиологических условиях он имеется в клетках слизистой пищеварительного тракта и с их поверхности постоянно выделяется в просвет кишечника. В крови его очень мало (следы) и он выявляется иммунохимически. Концентрация этого антигена в крови возрастает при раке прямой кишки, толстого кишечника, печени, бронхов, доброкачественных полипах кишечника, язвенном колите. Содержание этого антигена может быть также повышено и при всех состояниях, которые сопровождаются повышенной секрецией слизи: хронический бронхит, при курении.

Утрата опухолевыми клетками одних антигенов (органоспецифических) и появление в них эмбриональных антигенов (к которым не образуются антитела, поскольку они воспринимаются иммунной системой как свои) способствует «антигенной маскировке» опухолевых клеток и «неузнаваемости» их иммунной системой.

Кроме того, опухолевые клетки несут на своей поверхности туморассоциированные трансплантационные антигены - ТАТА. Именно эти антигены вызывают каскад реакций иммунной системы, результатом которых является торможение роста опухоли или цитолиз трансформированных клеток.