ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

Регистрационный номер :

Торговое название : ПРОТОПИК ®

Международное непатентованное название : Такролимус (Tacrolimus)

Лекарственная форма : Мазь для наружного применения.

Описание
Мазь однородной консистенции от белого до слегка желтоватого цвета.

Состав
В 100 г мази содержится 0,03 г или 0,1 г такролимуса (в виде такролимуса моногидрата);
вспомогательные вещества: парафин мягкий белый, парафин жидкий, пропиленкарбонат, воск пчелиный белый, парафин твердый.

Фармакотерапевтическая группа
противовоспалительное средство для местного применения.

Код АТХ : D11AX14

Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Такролимус относится к группе ингибиторов кальциневрина. Он связывается со специфическим цитоплазматическим белком иммунофилином (FKBP12), который является цитозольным рецептором для кальциневрина (FK506). В результате этого формируется комплекс, включающий такролимус, FKBP12, кальций, кальмодулин и кальциневрин, что приводит к ингибированию фосфатазной активности кальциневрина. Это делает невозможным дефосфорилирование и транслокацию ядерного фактора активированных Т-клеток (NFAT), необходимого для инициации транскрипции генов, кодирующих продукцию ключевых для Т-клеточного иммунного ответа цитокинов (ИЛ-2 и интерферон-гамма). Кроме того, такролимус ингибирует транскрипцию генов, кодирующих продукцию таких цитокинов, как ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМКСФ) и фактор некроза опухоли (ФНО-α), которые принимают участие в начальных этапах активации Т-лимфоцитов. Помимо этого, под влиянием такролимуса происходит ингибирование высвобождения медиаторов воспаления из тучных клеток, базофилов и эозинофилов, а также снижение экспрессии FceRI (высокоаффинный поверхностный рецептор для иммуноглобулина Е) на клетках Лангерганса, что ведет к снижению их активности и презентирования антигена Т-лимфоцитам.
Мазь такролимуса не влияет на синтез коллагена и, таким образом, не вызывает атрофию кожи.
Фармакокинетика
Абсорбция. Всасывание такролимуса в системный кровоток при местном применении является минимальным. У большинства пациентов с атопическим дерматитом (у взрослых и детей) как при однократном нанесении, так и при многократном применении 0,03% и 0,1% мази такролимуса концентрация его в плазме крови составляла Распределение в организме. В связи с тем, что системная абсорбция мази такролимуса низкая, высокая способность связываться с белками плазмы (более 98,8%) рассматривается как клинически не значимая.
Метаболизм. Такролимус не метаболизируется в коже. При попадании в системный кровоток такролимус в значительной степени метаболизируется в печени посредством CYP3A4.
Выведение. При многократном местном применении мази такролимуса период полувыведения составляет 75 ч у взрослых и 65 ч у детей.

Показания к применению
Мазь Протопик ® применяется в дозировке 0,03% и 0,1% у взрослых и только 0,03% у детей от 2 до 16 лет для лечения атопического дерматита (средней степени тяжести и тяжелых форм) в случае его резистентности к иным средствам наружной терапии или наличия противопоказаний к таковым.

Противопоказания
Гиперчувствительность к такролимусу, к вспомогательным веществам, к макролидам.
Беременность и грудное вскармливание.
Не следует применять Протопик ® у пациентов с генетическими дефектами эпидермального барьера, такими, как синдром Нетертона, а также при генерализованной эритродермии в связи с риском прогрессирующего увеличения системной абсорбции такролимуса.
Применение мази Протопик в дозировке 0,1% противопоказано у детей и подростков младше 16 лет, в дозировке 0,03% - у детей младше 2 лет.

С осторожностью
Протопик ® в значительной степени метаболизируется в печени, и, хотя его концентрация в крови при наружном применении очень низкая, у больных с декомпенсированной печеночной недостаточностью мазь используют с осторожностью. Необходимо соблюдать осторожность при использовании мази Протопик ® у больных с обширным поражением кожи, особенно длительными курсами, и у детей.

Способ применения и дозы
Взрослым и детям старше 2 лет мазь Протопик ® наносят тонким слоем на пораженные участки кожи. Препарат можно применять на любых участках тела, включая лицо и шею, в области кожных складок. Не следует наносить препарат на слизистые оболочки и под окклюзионные повязки.
Применение у детей (2 года и старше) и подростков до 16 лет
Лечение необходимо начинать с нанесения 0,03% мази Протопик ® два раза в сутки. Продолжительность лечения по данной схеме не должна превышать трех недель. В дальнейшем частота применения уменьшается до одного раза в сутки, лечение продолжается до полного очищения очагов поражения.
Применение у взрослых и подростков 16 лет и старше
Лечение необходимо начинать с применения 0,1% мази Протопик ® два раза в сутки и продолжать до полного очищения очагов поражения. По мере улучшения можно уменьшать частоту нанесения 0,1% мази или переходить на использование 0,03% мази
Протопик ® . В случае повторного возникновения симптомов заболевания следует возобновить лечение 0,1% мазью Протопик ® дважды в день. Если позволяет клиническая картина, следует предпринять попытку снизить частоту применения препарата, либо использовать меньшую дозировку - 0,03% мазь Протопик ® .
Применение у людей пожилого возраста (65 лет и старше)
Особенности применения у людей пожилого возраста отсутствуют. Обычно улучшение наблюдается в течение одной недели с момента начала терапии. Если признаки улучшения на фоне терапии отсутствуют в течение двух недель, следует рассмотреть вопрос о смене терапевтической тактики.
Лечение обострений
Мазь Протопик ® может использоваться кратковременно или длительно в виде периодически повторяющихся курсов терапии. Лечение пораженных участков кожи проводится до полного исчезновения клинических проявлений атопического дерматита. Как правило, улучшение наблюдается в течение первой недели лечения. Если признаки улучшения не наблюдаются в течение двух недель с момента начала использования мази, необходимо рассмотреть другие варианты дальнейшего лечения. Лечение следует возобновить при появлении первых признаков обострения атопического дерматита.
Профилактика обострений
Для предупреждения обострений и увеличения длительности ремиссии у пациентов с частыми (более 4 раз в год) обострениями заболевания в анамнезе рекомендуется поддерживающая терапия мазью Протопик ® . Целесообразность назначения поддерживающей терапии определяется эффективностью предшествующего лечения по стандартной схеме (2 раза в день) на протяжении не более 6 недель.
При поддерживающей терапии мазь Протопик ® следует наносить 2 раза в неделю (например, в понедельник и четверг) на участки кожи, обычно поражаемые при обострениях.
Промежуток времени между нанесением препарата должен составлять не менее 2-3 дней.
У взрослых и подростков 16 лет и старше используется 0,1% мазь Протопик у детей (2 года и старше) - 0,03% мазь Протопик ® . При проявлении признаков обострения следует перейти к обычному режиму терапии мазью Протопик ® (см.раздел «Лечение обострений»).
Через 12 месяцев поддерживающей терапии необходимо оценить клиническую динамику и решить вопрос о целесообразности продолжения профилактического использования мази Протопик ® У детей для оценки клинической динамики следует временно отменить препарат и затем рассмотреть вопрос о необходимости продолжения поддерживающей терапии.

Побочное действие
Наиболее частыми нежелательными реакциями являются симптомы раздражения кожи (ощущение жжения и зуда, покраснение, боль, парестезии и сыпь) в месте нанесения.
Как правило, они выражены умеренно и проходят в течение первой недели после начала лечения.
Часто встречается непереносимость алкоголя (покраснение лица или симптомы раздражения кожи после употребления спиртных напитков).
У пациентов, применяющих мазь Протопик ® , отмечается повышенный риск развития фолликулита, акне и герпетической инфекции.
По частоте встречаемости нежелательные реакции делятся на очень частые (>1/10), частые (>1/100, <1/10) и редкие (>1/1,000, <1/100). В рамках каждой группы нежелательные реакции представлены в порядке убывания значимости.
Общие расстройства и местные реакции
Очень частые: жжение и зуд в месте применения.
Частые: ощущение тепла, покраснение, боль, раздражение, сыпь в области применения.
Инфекции
Частые: герпетическая инфекция (простой герпес лица и губ, варицеллиформная сыпь Калоши).
Кожа и подкожная клетчатка
Частые: фолликулит, зуд.
Нечастые: акне.
Нервная система
Частые: парестезии, гиперестезия.
Метаболизм и особенности питания
Частые: непереносимость алкоголя (гиперемия лица или симптомы раздражения кожи после употребления спиртных напитков).
За весь период наблюдения препарата были зарегистрированы единичные случаи розацеа, малигнизации (кожные и другие виды лимфом, рак кожи).

Передозировка
При местном применении случаев передозировки не отмечалось.
При попадании внутрь необходимо предпринять общепринятые меры, которые включают контроль жизненно важных функций организма и наблюдение за общим состоянием.
Стимуляция рвоты или промывание желудка не рекомендуются.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Такролимус не метаболизируется в коже, что исключает риск лекарственных взаимодействий в коже, которые могут повлиять на его метаболизм. Так как системная абсорбция такролимуса при использовании в форме мази минимальна, взаимодействие с ингибиторами CYP3A4 (эритромицин, итраконазол, кетоконазол, дилтиазем и др.) при одновременном применении с мазью Протопик ® маловероятно, однако не может быть полностью исключено у пациентов с обширными участками поражения и/или эритродермией.
Влияние мази Протопик на эффективность вакцинации не изучалось. Однако, из-за потенциального риска снижения эффективности, вакцинацию необходимо провести до начала применения мази или спустя 14 дней после последнего использования мази Протопик. В случае применения живой аттенуированной вакцины этот период должен быть увеличен до 28 дней, в противном случае следует рассмотреть возможность использования альтернативных вакцин.
Возможность совместного применения мази Протопик ® с другими наружными препаратами, системными глюкокортикостероидами и иммунодепрессантами не изучалась.

Особые указания
Мазь Протопик нельзя использовать у больных с врожденными или приобретенными иммунодефицитами или у пациентов, которые принимают иммуносупрессивные препараты.
Во время применения мази Протопик ® необходимо избегать попадания на кожу солнечных лучей, посещения солярия, терапии УФ-лучами Б или А в комбинации с псораленом (PUVA-терапия).
Мазь Протопик не должна применяться для лечения участков поражения, которые рассматриваются, как потенциально злокачественные или предзлокачественные.
В течение 2 час на участках кожи, на которые наносилась мазь Протопик ® , нельзя использовать смягчающие средства.
Эффективность и безопасность применения мази Протопик ® в лечении инфицированного атопического дерматита не оценивалась. При наличии признаков инфицирования до назначения мази Протопик ® необходимо проведение соответствующей терапии. Применение мази Протопик может быть связано с повышенным риском развития герпетической инфекции. При наличии признаков герпетической инфекции следует индивидуально оценить соотношение пользы и риска применения Протопика.
При наличии лимфоаденопатии необходимо обследовать пациента до начала терапии и наблюдать за ним в период применения мази. При отсутствии очевидной причины лимфаденопатии или при наличии симптомов острого инфекционного мононуклеоза необходимо прекратить применение мази Протопик.
Необходимо избегать попадания мази в глаза и на слизистые оболочки (в случаях случайного попадания мазь необходимо тщательно удалить и/или промыть водой).
Не рекомендуется наносить мазь Протопик ® под окклюзионные повязки и носить плотную воздухонепроницаемую одежду.
Так же, как при использовании любого другого местного лекарственного средства, пациенты должны мыть руки после нанесения мази, кроме тех случаев, когда мазь наносится на область рук с лечебной целью.

Форма выпуска
Мазь для наружного применения 0,03% и 0,1%.
По 10, 30 или 60 грамм мази для наружного применения в пластиковые тубы.
По 1 тубе вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности
3 года. Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска
По рецепту.

Производитель
Владелец Регистрационного удостоверения:
Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нидерланды Елизабетхоф 19, 2353 EW Лайдердорп
Произведено
Астеллас Тояма Ко. Лтд., Япония
Упаковка и выпускающий контроль
Астеллас Ирланд Ко. Лтд., Ирландия округ Керри, Киллорглин

Претензии по качеству направлять в Представительство компании в Москве .
Адрес Представительства компании:
109147 Москва, Марксистская ул. 16, «Мосаларко Плаза-1» бизнес-центр, 3 этаж.

Введите лекарство в поиск

Нажмите кнопку найти

Получите ответ мгновенно!

Такролимус инструкция по применению, аналоги, противопоказания, состав и цены в аптеках

Латинское наименование : Tacrolimus

Действующее вещество : Такролимус*

Код АТХ : L04AD02

Производитель : Теva/Intas Pharmaceuticals Ltd (Индия), Laboratorios Cinfa S.A. (Испания)

Срок годности препарата такролимус : 2 года

Условия хранения препарата : При температуре не более 30 С.

Условия отпуска из аптек : По рецепту врача

Состав, форма выпуска, Фармакологическое действие такролимус

Состав препарата такролимус

В 1 капсуле такролимуса 0,5 мг 1 мг и 5 мг.

Форма выпуска препарата такролимус

Капсулы 0,5 мг 1 мг и 5 мг № 50.

Фармакологическое действие препарата такролимус

Иммунодепрессивное.

Показания к применению препарата такролимус

Показаниями к применению препарата такролимус являются:

Иммуносупрессия при трансплантации органов - профилактика и лечение отторжения аллотрансплантата.

Противопоказания к применению такролимус

Противопоказания к применению препарата такролимус являются:

Противопоказан при гиперчувствительности к макролидам.

такролимус — Инструкция по применению

Начинают лечение в послеоперационном периоде с приема препарата внутрь. Капсулу проглатывают, запивая водой. Принимают ее натощак или через 2-3 ч после еды. Суточную дозу делят на два приема - утром и вечером. Иммуносупрессивную терапию проводят пожизненно.

Для профилактики отторжения трансплантата при трансплантации печени начальная доза для взрослых- 0,1-0,2 мг/кг/сут, разделенная на два приема, для детей 0,3 мг/кг/сут также в два приема.

При трансплантации почки начальная доза 0,2-0,3 мг/кг/сут, легких - 0,10-0,15 мг/кг/сут, поджелудочной железы - 0,2 мг/кг/сут, кишечника - 0,3 мг/кг/сут. Для лечения отторжения трансплантата применяются более высокие дозы в сочетании с ГКС и монополиклональными антителами.

При тяжелых нарушениях функции печени доза препарата уменьшается, при нарушениях функции почек доза не корректируется. Учитывая нефротоксичность действия, нужно постоянно контролировать функцию почек.

Выбор дозы основывается на индивидуальной переносимостии оценке реакции отторжения. В послеоперационном периоде контролируют концентрацию препарата в крови два раза в неделю. Большинство пациентов успешно проходят лечение, если концентрация поддерживается от 10 до 20 нг/мл. При поддерживающей терапии концентрация составляет 5-15 нг/мл.

Мазь 0,1% применяется у взрослых, а 0,03% у детей. Не вызывает атрофию кожи при местном применении, уменьшает интенсивность воспаления, не накапливается в коже при длительном применении. Первые дни лечения мазью может возникнуть жжение, эритема и зуд. Наносится тонким слоем на пораженные участки кожи, не втирается. Сначала мазь применяется 2 раза в день (до 1,5 месяцев), затем проводится поддерживающая терапия 2 раза в неделю (до 4–12 месяцев) в зависимости от степени выраженности заболевания.

Побочные действия

Такролимус часто вызывает:

артериальную гипертензию, ИБС, тахикардию, тромбоэмболии, кровотечения;
головную боль, головокружение, тремор, эпилептоидные припадки, парестезии, периферическую невропатию;
возбуждение, бессонницу, спутанность сознания, дезориентацию, депрессию, нарушения настроения, галлюцинации, различные расстройства психики;
диарею, тошноту, снижение аппетита, боль в животе, рвоту, желудочно-кишечные язвы и кровотечения, метеоризм, стоматит, нарушение активности печеночных ферментов, желтуху, гепатит, холангит;
нарушение функции почек, почечную недостаточность, олигурию, токсическую нефропатию;
артралгию, боль в конечностях и спине, судороги;
кашель, заложенность носа, одышку, плевральный выпот;
анемию, лейкопению, тромбоцитопению;
вирусные, бактериальные, грибковые инфекции;
гипергликемию и сахарный диабет, гиперкалиемию, гипомагниемию, гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, гипокалиемию, гипокальциемию, гипонатриемию;
шум в ушах и ухудшение слуха;
нечеткость зрения, фотофобию;
астению, лихорадку, увеличение массы тела;
зуд, сыпь, повышенную потливость, алопецию, акне.

Нечасто встречающиеся побочные реакции

нарушения сердечного ритма, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда;
перитонит, кишечная непроходимость, острый панкреатит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;
коагулопатия, тромбоцитопеническая пурпура;
тромбоз печеночной артерии и вен печени, печеночная недостаточность;
дерматит, токсический эпидермальный некролиз.

У пациентов, принимающих этот препарат, имеется риск развития злокачественных новообразований (лимфопролиферативные заболевания и рак кожи).

Фармакотерапевтическая группа L04AA05 - селективные иммуносупрессивные средства.

Основная Фармакологическое действие: на молекулярном уровне эффекты препарата обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что предотвращает транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов; высокоактивный иммуносупрессивным препарат, подавляющий формирования цитотоксических лимфоцитов, которые в основном отвечают за отторжение трансплантата, снижают активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов, экспрессию рецептора интерлейкина-2; характер поведения препарата после в /в (введение) ввода - двухфазный, у системном кровотоке в значительной степени связывается с эритроцитами, соотношение распределения в неразведенной крови /плазменных концентраций составляет 20:1; значительной степени свя связывается (> 98,8%) с белками, в основном с сывороточными альбумином и a-1-кислым гликопротеином, широко распределяется в организме равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1300 л.

ПОКАЗАНИЯ: профилактика и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почек и сердца, в том числе резистентных к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск).

Способ применения и дозы: капс. (Капсулы) применяют перорально; рекомендуется распределить суточную пероральную дозу на 2 приема; трансплантация печени: первичная иммуносупрессия - взрослым пероральную терапию начинают с дозы 0,10-0,20 мг /кг /сут (прием препарата следует начинать через 12 ч (Час) после завершения операции) БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск), если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят в /в (введение) терапию, начиная с дозы 0,01-0, 05 мг /кг /сут в /в (введение) в течение 24 ч (Час) первичная иммуносупрессия у детей - начальная доза для перорального применения 0,30 мг /кг /сут БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск), если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят в /в (введение) терапию, начиная с дозы 0,05 мг /кг /сут в /в (введение) в течение 24 ч (Час) поддерживающая терапия в взрослых и детей - дозирование, как правило, снижается или отменяются препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив такролимус в качестве монотерапии; улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата, лечение отторжения у взрослых и детей - для лечения отторжения необходимо применение более высоких доз такролимуса вместе с дополнительной ГК (ГКС) терапией и короткими курсами введения моно /поликлональных а /т (антитело) рекомендуются те же начальные дозы и при первичной иммуносупрессии; трансплантация почки: первичная иммуносупрессия у взрослых - пероральную терапию начинают с дозы 0,20-0,30 мг /кг /сут (терапию препаратом следует начинать в течение 24 ч (Час) после завершения операции) БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск), если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят в /в терапию, начиная с дозы 0,05-0,1 мг /кг /сут в /в в течение 24 ч (Час) первичная иммуносупрессия у детей - пероральную терапию начинают с дозы 0 , 30 мг /кг /сут БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск), если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят в /в терапию, начиная с дозы 0,075-0,1 мг /кг /сут в течение 24 ч; поддерживающая терапия у взрослых и детей - дозирование снижаются, в некоторых случаях, возможно, отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив такролимус в качестве базового компонента двойной терапии, лечение реакции отторжения у взрослых и детей - для лечения отторжения необходимо применение более высоких доз препарата, вместе с дополнительной ГК (ГКС) терапией и короткими курсами введения моно /поликлональных а /т (антитело), при переводе пациентов на терапию такролимусом рекомендуются те же начальные дозы и при первичной иммуносупрессии; трансплантация сердца: первичная иммуносупрессия - в взрослых препарат может применяться вместе с индукцией а /т (антитело) или без назначения а /т (антитело) в клинически стабильных больных, после индукции а /т (антитело) пероральную терапию начинают с дозы 0,075 мг /кг /сут БНФ (применение препарата следует начинать в течение 5 суток после завершения операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного), если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят в /в терапию, начиная с дозы 0,01-0,02 мг /кг /сут в течение 24 ч; существует альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается в течение 12 ч после трансплантации (для пациентов без признаков нарушений функции внутренних органов) - в этом случае такролимус в начальной дозе 2-4 мг /сут комбинируется с микофенолата мофетилом и ГК (Г?? Юкокортикоиды) или сиролимусом и ГК (ГКС), первичная иммуносупрессия у детей - после трансплантации сердца у детей первичная иммуносупрессия такролимусом БНФ может проводиться как вместе с индукцией а /т, так и самостоятельно; в случаях, когда индукция а /т не проводится, препарат вводится в /в инфузионно в течение 24 ч до достижения концентрации в неразведенной крови 15-25 нг /мл, при первой же клинической возможности необходимо перевести пациента на пероральный прием препарата в начальной дозе 0,30 мг /кг /сутки (назначается через 8 - 12 ч после окончания в /в др. фузии) после индукции а /т пероральную терапию такролимусом начинают с дозы 0,10-0,30 мг /кг /сут БНФ поддерживающая терапия у взрослых и детей - дозирование снижаются, лечение отторжения у взрослых и детей - для лечения отторжения необходимо применение более высоких доз вместе с дополнительной ГК (ГКС) терапией и короткими курсами введения моно /поликлональных а /т, при переводе взрослых пациентов на терапию такролимусом начальную дозу препарата 0,15 мг /кг /сут следует разделить на два приема, при переводе детей на терапию такролимусом начальную дозу препарата 0,2-0,3 мг /кг /сут распределяют на два приема), после трансплантации легкого такролимус применяется в начальной дозе 0,10-0,15 мг /кг /сутки, аллотрансплантации поджелудочной железы - в начальной дозе 0,2 мг /кг /сут, после аллотрансплантации кишечника начальная доза составляет 0,3 мг /кг /сутки, общий объем инфузии за 24 ч должен колебаться в пределах 20-500 мл.

Побочное действие при применении ЛС: АГ (артериальная гипертензия), гипотензия, тахикардия, сердечные аритмии и нарушения проводимости, тромбоэмболические и ишемические проявления, стенокардия, отклонения в параметрах ЭКГ (электрокардиограмма), ИМ (инфаркт миокарда), СН (сердечная недостаточность), шок, гипертрофия миокарда, остановка сердца; диарея, тошнота и /или рвота, диспепсия, отклонения в уровнях ферментов печени, боль в животе, запор, изменение веса и аппетита, воспаление и язвы в ЖКТ (желудочно-кишечный тракт), желтуха, заболевания желчных путей и желчного пузыря, асцит, кишечная непроходимость (илеус), поражение ткани печени, панкреатит, печеночная недостаточность анемия, лейкопения, тромбоцитопения, геморрагия, лейкоцитоз, нарушения коагуляции, недостаточность гематопоэтической системы, в том числе панцитопения, тромботическая микроангиопатия, нарушение функции почек, поражение ткани почек, почечная недостаточность, протеинурия гипергликемия, гиперкалиемия, СД (сахарный диабет); гипомагниемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гиперурикемия, гипокальциемия, ацидоз, гипонатриемия, гиповолемия, другие нарушения электролитного баланса, дегидратация, гипопротеинурия, гиперфосфатемия, повышение уровня амилазы, гипогликемия, судороги, миастения, заболевания суставов тремор, головная боль, бессонница, нарушения чувствительности (например, парестезии), нарушение зрения, спутанность сознания, депрессия, головокружение, возбуждение, нейропатия, судороги, дискоординация, психоз, тревожность, нервозность, нарушение сна, нарушение сознания, эмоциональная лабильность, галлюцинации, нарушение мышления, энцефалопатия, повышение мышечного тонуса, заболевания глаз, амнезия, катаракта, нарушения речи, паралич, кома, глухота, слепота, нарушение респираторной функции (например, одышка), плевральный выпот, ателектазия, БА (бронхиальная астма), зуд, алопеция, сыпь, потливость, акне, фото чувствительность, гирсутизм, с-м (синдром) Лайелла, с-м (Синдром) Стивенса-Джонсона локализованная боль, жар, периферический отек, астения, нарушение мочеиспускания, отек и другие нарушения со стороны гениталий у женщин, повышенный риск развития злокачественных пухли; АР (аллергические реакции); повышенный риск развития инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных) повышается, ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных заболеваний.

Противопоказания к применению ЛС: гиперчувствительность к такролимуса или других макролиты, масла касторового, гидрогенизированного полиоксиэтилен 60 (НСО-60), или структурно связанных компонентов.

Формы выпуска ЛС: капс. (Капсулы) по 0,5 мг, 1 мг, по 5 мг капс. (Капсулы) пролонгированного действия по 0,5 мг, по 1 мг, по 5 мг капс. (Капсулы) твердые желатиновые по 0,5 мг, по 1 мг, по 5 мг концентрат для приготовления р-на для в /в введения, 5 мг /мл по 1 мл в; мазь 0,1% или 0,03% по 10 г, или по 30 г, или по 60 г.

Визаемодия с другими лекарственными средствами

значительной степени связывается с белками плазмы крови, учесть при взаимодействии с другими высокопоставленными аффинных к белкам крови ЛС (лекарственное средство) (НПВС, пероральные антикоагулянты или пероральные противодиабетические препараты). С препаратами, оказывающими нефротоксические или нейротоксические эффекты, может повысить уровень токсичности (аминогликозиды, ингибиторы гиразы (ДНК-топоизомеразы II рода), ванкомицин, ко-тримоксазол, НПВП (нестероидные противовоспалительные средства), ганцикловир или ацикловир). Может сопровождаться развитием гиперкалиемии, избегать: избыточного приема калия, применение калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен или спиронолактон). Эффективность вакцин уменьшается, избегать введения живых аттенуированных вакцин. Препараты, повышающие уровень такролимуса в крови: кетоконазол, флуконазол, итраконазол, клотримазол, вориконазол; нифедипин, никардипин; эритромицин, кларитромицин, джозамицин; ингибиторы ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) протеаз. Даназол, этинилэстрадиол; омепразол; антагонисты кальциевых каналов (дилтиазем; неф?? Зодон) требуют изменений дозировки такролимуса Препараты, снижающие уровни такролимуса в крови: рифампицин (рифампицин), фенитоин; фенобарбитал; зверобой продырявленный. Такролимус повышал уровень фенитоина в крови. Метилпреднизолон как повышал, так и понижал уровни такролимуса в плазме крови. Усиление нефротоксичности после применения с амфотерицином В, ибупрофеном. Период полувыведения циклоспорина повышался при применении с такролимусом, могут развиваться синергетические /аддитивные эффекты не рекомендуется комбинированное применение с циклоспорином. Потенциальные ингибиторы метаболизма: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, поретидрон, хинидин, тамоксифен, (триацетил) олеандомицином и верапамил. Карбамазепин, метамизол и изониазид индуцируют цитохром Р450. Может влиять на метаболизм стероидных контрацептивов, внимание уделить решению о мерах защиты от беременности.

Особенности применения у женщин во время беременности и лактациии

Беременность Не следует назначать за исключением случаев, когда получено пользу от лечения оправдывает потенциальный риск для плода.
Лактация: Выделяется с грудным молоком., женщины, принимающие препарат, должны прекратить кормление грудью.

Особенности применения при недостаточности внутренних органов

Нарушение функции церцево-сосудистой системы: Специальных рекомендаций нет
Нарушение функции печинкы: Уменьшить дозу при тяжелой недостаточности.
Нарушение функции почек Контроль функции (концентрация креатинина в сыворотке крови, клиренс креатинина и уровень диуреза).
Нарушение функции дыхательной системы: Специальных рекомендаций нет

Особенности применения у детей и пожилых людей

дети до 12 лет Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь (капсулы), проводят в /в терапию; при поддерживающей терапии дозы снижаются, для достижения подобных уровней препарата в крови, детям, как правило, нужны дозы в 1,5-2 раза выше, чем взрослым.
Лица пожилого и старческого возраста: Нет данных о необходимости коррекции дозы

Меры применения

Информация для врача: Одновременное применение циклоспорина может увеличить период полувыведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Соблюдать осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию такролимусом. Лечение начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови больного и клинического состояния пациента. Прием препарата отложить при наличии повышенных уровней циклоспорина в крови больного. Лечение начинать ч /з 12-24 ч после прекращения приема циклоспорина. После перевода пациента продолжать мониторинг уровней циклоспорина в крови больного. С целью оптимизации дозирования используется определение концентрации такролимуса в неразведенной крови с помощью иммунных методов. Является препаратом с низким уровнем клиренса, коррекция дозы может занять несколько дней до момента, когда изменения уровней препарата в крови станут очевидными. Минимальные уровни препарата в крови контролировать 2 р /нед. течение раннего посттрансплантационного периода, затем периодически. Контролировать минимальные уровни такролимуса в крови после изменения дозы препарата, иммуносупрессивного режима, после совместного применения с препаратами, которые могут повлиять на концентрации такролимуса в неразведенной крови. Можно успешно проводить лечение пациентов, если минимальные уровни такролимуса в крови поддерживаются ниже 20 нг /мл. Важно оценивать клиническое состояние пациента. При случайном введении в артерию или периваскулярно восстановлен концентрат такролимуса для в /в инъекций может вызвать раздражение в месте введения. Концентрат для приготовления р-на для в /в введения 5 мг /мл, содержит полиоксиетильовану гидрогенизированную касторовое масло, которое может вызвать анафилактические реакции. Риск развития АР (аллергические реакции) может быть уменьшен, если вводить восстановлен концентрат с низкой скоростью или заранее ввести антигистаминный препарат. Абсорбируется поливинилхлоридной пластмассой. Трубки, шприцы и другое оборудование, используемое для приготовления и введения препарата, концентрата для приготовления р-на для в /в инъекций, содержащий 5 мг /мл, не должны содержать поливинилхлорид.
Информация для пациента: Ограничить воздействие солнечных лучей и УФ-излучения, защищая кожу одеждой и используя кремы с высоким фактором защиты. Вызывает визуальные и неврологические нарушения, а если развились такие нарушения, не должны управлять автомобилем или работать с механизмами. Влияние усиливается при приеме с алкоголем. Грейпфрутовый сок повышает уровень такролимуса в крови

Адваграф (Advagraf), Програф (Prograf).

Состав и форма выпуска

Такролимус.
Концентрат для приготовления раствора для в/в введения (в 1 мл - 5 мг);
капсулы (500 мкг, 1 мг, 5 мг).

Фармакологическое действие

Такролимус — иммунодепрессант. На молекулярном уровне эффекты такролимуса связываются с цитозольным белком (FKBP12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FKBP12 — такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальций-зависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, предотвращая таким образом транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.

Такролимус подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые отвечают за отторжение трансплантата, снижает активацию Т-клеток, пролиферацию В-клеток, зависимую от Т-хелперов, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и Y-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Фармакокинетика

После приема внутрь такролимус абсорбируется из ЖКТ, преимущественно - в верхнем отделе. Биодоступность 20,1 - 31,2, зависит от вида трансплантата и возраста. После приема внутрь в дозе из расчета 0,30 мг/кг/сут у большинства пациентов с трансплантатом печени равновесное состояние устанавливалось в течение 3 дней. Распределение такролимуса после в/в введения препарата - двухфазное.

В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение величины концентрации в цельной крови и концентрации в плазме составляет примерно 20:1.

В плазме крови препарат в значительной степени (более 98,8%) связывается с белками, в основном с сывороточным альбумином и альфа1-кислым гликопротеином. Vd - 1300 л. Т1/2 - 43 ч. Метаболизируется изоферментом CYP3A4. Выводится в основном с желчью преимущественно в виде метаболитов.

Показания

Профилактика и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почки и сердца, в т. ч. резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии.

Применение

Препарат можно применять как перорально, так и в/в. Если потребуется, содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд. Режим дозирования препарата необходимо корректировать в зависимости от индивидуальных потребностей пациента, с учетом результатов мониторинга уровней препарата в крови больного.

Побочное действие

На ССС:
АГ, артериальная гипотензия, тахикардия, аритмии и нарушения проводимости, тромбоэмболии, ишемические явления, стенокардия, заболевания сосудов, изменения на ЭКГ, инфаркт, СН, шок, гипертрофия миокарда, остановка сердца.

На ПС:
диарея, тошнота и/или рвота, дисфункция ЖКТ (в т. ч. диспепсия), изменения активности ферментов печени, боль в животе, запор, изменения массы тела и аппетита, воспаление и язвы в ЖКТ, желтуха, заболевания желчных путей и желчного пузыря, асцит, кишечная непроходимость (илеус), поражение ткани печени, панкреатит, печеночная недостаточность.

Со стороны СК:
анемия, лейкопения, тромбоцитопения, геморрагия, лейкоцитоз, нарушения свертываемости, нарушения гемопоэза (в т. ч. панцитопения), тромботическая микроангиопатия.

Со стороны МС:
нарушение функции почек (например, повышение уровня креатинина в сыворотке крови), поражение ткани почек, ПН; протеинурия.

Со стороны обмена веществ:
гипергликемия, гиперкалиемия, СД; гипомагниемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гиперурикемия, гипокальциемия, ацидоз, гипонатриемия, гиповолемия, другие нарушения водно-электролитного баланса, дегидратация, гипопротеинурия, гиперфосфатемия, повышение активности амилазы, гипогликемия.

Со стороны ОДС:
судороги, миастения, заболевания суставов.

На ЦНС и периферическую НС:
тремор, головная боль, бессонница, нарушения чувствительности (например, парестезии), нарушения зрения, спутанность сознания, депрессия, головокружение, возбуждение, невропатия, судороги, нарушение координации движений, психоз, тревожность, нервозность, нарушение сна, нарушение сознания, эмоциональная лабильность, галлюцинации, нарушения слуха, нарушение мышления, энцефалопатия, гипертонус, заболевания глаз, амнезия, катаракта, нарушения речи, паралич, кома, глухота, слепота.

Со стороны ДС:
нарушения дыхания (например, одышка), плевральный выпот, ателектазы, бронхоспазм.
Дерматологические реакции:
зуд, алопеция, сыпь, потливость, акне, фоточувствительность, гирсутизм, редко - синдром Лайелла, синдром Стивенса- Джонса. АР: различные аллергические и анафилактические реакции.

Прочие:
локализованные боли (например, артралгия), повышение температуры тела, периферические отеки, астения, нарушение мочеиспускания, отечность наружных половых органов и другие нарушения со стороны половых органов у женщин.

Новообразования:
пациенты, получающие иммунодепрессивную терапию, входят в группу повышенного риска развития злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено развитие как доброкачественных, так и злокачественных опухолей, в т. ч. развитие вирус Эпштейн-Барр (ЕВV)-ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Пациентам, которых перевели на терапию препаратом, запрещено сопутствующее применение антилимфоцитарной терапии. У очень маленьких EBV- серонегативных детей (в возрасте до 2 лет) отмечен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний (у этой группы больных до начала применения препарата необходимо серологическое определение EBV).

Инфекции:
повышен риск развития инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных) и возможно ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных заболеваний.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к такролимусу или к другим макролидам, установленная повышенная чувствительность к полиоксиэтилированному гидрогенизированному касторовому маслу (НСО-6О) или к структурно связанным компонентам, беременность, период лактации.

Передозировка

Симптомы.
Тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргия, увеличение уровня азота мочевины крови и повышение сывороточных концентраций креатинина и активности АЛТ.

Лечение.
Специфического антидота нет. Проводят стандартные мероприятии и при необходимости - симптоматическую терапию. В связи с высокой молекулярной массой, плохой растворимостью в воде и связыванием с эритроцитами и белками плазмы крови при передозировке такролимуса диализ неэффективен. Промывание желудка и/или прием адсорбентов (таких как активированный уголь).

Взаимодействие с другими лекарствами

Фармакокинетическое взаимодействие. Препарат в значительной степени метаболизируется CYP3A4. Одновременное применение лекарственных или растительных препаратов, которые ингибируют или индуцируют CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса и, таким образом, снизить или повысить уровни такролимуса в крови.

Ингибируют CYP3A4: кетоконазол, флуконазол, итраконазол, кл отримазол, вориконазол, нифедипин, никардипин, джозамицин, ингибиторы ВИЧ-протеаз, даназол, этинилэстрадиол, омепразол, БКК (дилтиазем), нефазодон, потенциальные ингибиторы: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, порэтидрон, хинидин, тамоксифен, олеандомицин и верапамил. При этом было показано, что они повышают уровни такролимуса в крови.

Следующие препараты индуцируют CYP3A4: рифампицин (рифампин), фенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный. При этом было показано, что они понижают уровни такролимуса в крови. Карбамазепин, метамизол и изониазид являются потенциальными индукторами изоферментов цитохрома P450 A3.

Такролимус оказывает значительное влияние на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных препаратов, метаболизирующихся с помощью CVF3A4 (например, кортизон, тестостерон). Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Следует учесть возможные взаимодействия с другими лекарствами, которые обладают высокой аффинностью к белкам крови (например, НПВС, перорапьные антикоагулянты или пероральные противодиабетические препараты).

Фармакодинамическое взаимодействие. Сопутствующее применение такролимуса с препаратами, обладающими нефротоксическими или нейротоксическими эффектами, может повысить уровень токсичности (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы (ДНК-топоизомераза II рода), ванкомицин, котримоксазол, НПВС, ганцикловир или ацикловир).

Применение такролимуса может привести к гиперкалиемии или усилить ранее существующую гиперкапиемию, поэтому следует избегать приема калийсодержащих препаратов или применения калийсберегающих диуретиков (например, амилорид, триамтерен, спиронолактон). При проведении вакцинации на фоне применения такролимуса следует учитывать возможное снижение эффективности вакцин, а также избегать введения живых аттенуированных вакцин.

Грейпфрутовый сок повышает уровень такролимуса в крови за счет ингибирования активности CYP3A4. Такролимус повышал уровень фенитоина в крови. Метилпреднизолон как повышал, так и понижал уровни такролимуса в плазме крови.

Иммунодепрессант. Такролимус связывается с цитозольным белком (FKBP12), отвечающим за внутриклеточную кумуляцию препарата.

Показания и дозировка:

Профилактика отторжения аллотрансплантата печени, почки или сердца
Лечение отторжения аллотрансплантата при развитии резистентности к другим иммуносупрессивным препаратам

Выбор дозы такролимуса должен основываться на клинической оценке реакции отторжения и переносимости, у каждого пациента индивидуально, а также с учетом мониторинга концентрации препарата в крови (ниже приводятся допустимые диапазоны концентраций препарата в крови). В случае развития клинических признаков отторжения следует рассмотреть вопрос об изменении иммунодепрессивной терапии.

В большинстве случаев начинать лечение можно с назначения такролимуса внутрь; в случае необходимости допускается растворять содержимое капсулы в воде и вводить через назогастральный зонд.

Обычно препарат назначается в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами в послеоперационном периоде. Доза, такролимуса может меняться в зависимости от выбранного режима лечения.

Обычно капсулы принимаются натощак или за 1 ч до или через 2-3 ч после еды, что позволяет достичь максимальной абсорбции препарата.

Для подавления реакции отторжения трансплантата иммуносупрессивную терапию следует проводить длительное время, поэтому срок приема препарата не ограничен.

Трансплантация печени

Рекомендуемая начальная доза такролимуса составляет 010-0.2 мг/кг/сут внутрь в два приема (утром и вечером). Применение препарата следует начать примерно через 12 ч после завершения операции. Если нет возможности назначить препарат внутрь ввиду тяжелого состояния пациента после операции, то следует начать в/в капельное введение препарата в дозе 0.01-0.05 мг/кг/сут в течение 24 ч.

Рекомендуемая начальная доза такролимуса составляет 0.3 мг/кг/сут внутрь в два приема (утром и вечером). Если нет возможности назначить препарат, внутрь ввиду тяжелого состояния пациента после операции, то следует начать в/в капельное введение препарата в дозе 0.05 мг/кг/сут в течение 24 ч.

В послеоперационном периоде доза препарата обычно понижается. В некоторых случаях допускается отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии, и ведение пациента на монотерапии препаратом Такролимус-Тева. Улучшение состояния пациента, после трансплантации может оказать влияние на фармакокинетику такролимуса, что влечет за собой необходимость коррекции дозы препарата.

Для лечения отторжения трансплантата необходимо применение более высоких доз препарата Такролимус-Тева в сочетании с ГКС и короткими курсами монополиклональных антител. В случае появления признаков токсичности может потребоваться снижение дозы препарата Такролимус-Тева.

Трансплантация почки

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых

Рекомендуемая начальная доза такролимуса составляет 0.2-0.3 мг/кг/сут в два приема (утром и вечером). Применение препарата следует начать в течение 24 ч после завершения операции. Если нет возможности назначить препарат внутрь ввиду тяжелого состояния пациента после операции, то следует начать в/в капельное введение препарата в дозе 0.05

0.1 мг/кг/сут в течение 24 ч.

Профилактика отторжения трансплантата у детей

Рекомендуемая начальная доза такролимуса составляет 0.30 мг/кг/сут в два приема (утром и вечером). Если нет возможности назначить препарат внутрь ввиду тяжелого состояния пациента после операции, то следует начать в/в капельное введение препарата в дозе 0.075-0.1 мг/кг/сут в течение 24 ч.

Коррекция дозы в послеоперационном периоде у взрослых и детей

В послеоперационном периоде доза препарата Такролимус-Тева обычно понижается. В некоторых случаях допускается отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии и ведение пациента на монотерапии препаратом Такролимус-тева. Улучшение состояния пациента после трансплантации может оказать влияние на фармакокинетику такролимуса,

что влечет за собой необходимость коррекции дозы препарата.

Для достижения сходной концентрации препарата в крови детям обычно требуются дозы в пересчете на массу тела в 1.5-2 раза выше, чем для взрослых.

Лечение отторжения у взрослых и детей

Для лечения отторжения трансплантата проводится повышение дозы препарата Такролимус-Тева, в сочетании дополнительным назначением глюкокортикостероидной терапии и короткими курсами моно- или поликлональных антител. В случае появления признаков токсичности дозу препарата необходимо снизить. При переходе на Такролимус-Тева лечение начинается с дозы, рекомендуемой для начальной иммуносупрессии.

Трансплантация сердца

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых

Такролимус-Теваможет назначаться на фоне введения моно/поликлональных антител (что позволяет отсрочить терапию препаратом Такролимус-Тева) или при клинически стабильном состоянии пациента без введения моно/поликлональных антител. После введения моно/поликлональных антител рекомендуемая доза препарата составляет 0.075. мг/кг/сут внутрь в два приема (утром и вечером). Первая доза препарата должна быть назначена в течение 5 дней после завершения операции, как только состояние пациента стабилизируется. Если нет возможности назначить препарат внутрь, ввиду тяжелого состояния пациента после операции, то возможно в/в капельное введение препарата в дозе 0.01-0.02 мг/кг/сут в течение 24 ч.

В качестве альтернативной схемы пациентам без симптомов нарушения функции печени, почек такролимус может назначаться внутрь в течение 12 ч после трансплантаций. В этом случае, начальная доза такролимуса составляет 2-4 мг/сут в комбинации с микофенолат мофетилом и глюкокортикостероидами, или в комбинации с сиролимусом и глюкокортикостероидами.

Профилактика отторжения трансплантата у детей

После трансплантации сердца у детей Такролимус-Тева применяется как в комбинации с индукторами антител, так и без них.

Без назначения индукторов антител рекомендуемая начальная доза такролимуса для в/в капельной инфузии составляет 0.03-0.05 мг/кг/сут в течение 24 ч,что позволяет достичь концентрации такролимуса в крови 15-25 нг/мл. Если клиническое состояние пациента позволяет ему принимать препараты внутрь рекомендуется перевести пациента на прием такролимуса в капсулах. Начальная доза препарата для приема внутрь составляет 0.3 мг/кг/сут и может назначаться через 8-12 ч после завершения в/в инфузии такролимуса.

Коррекция дозы в послеоперационном периоде у взрослых и детей

В послеоперационном периоде доза препарата Такролимус-Тева обычно понижается. Улучшение состояния пациента после трансплантации может оказать влияние на фармакокинетику такролимуса, что влечет за собой необходимость проведения коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения у взрослых и детей

Для лечения отторжения трансплантата проводится повышение дозы препарата Такролимус-Тева в сочетании с дополнительным назначением глюкокортикостероидной терапии и короткими, курсами моно- или поликлональных

У взрослых пациентов при переходе на препарат Такролимус-Тева начальная доза составляет 0.15 мг/кг/сут в два приема (утром и вечером).

У детей при переходе на препарат Такролимус-Рихтер начальная доза составляет 0.20-0.30 мг/кг/сут в два приема (утром и вечером).

Лечение отторжения, другие трансплантаты

Рекомендуемые дозы при трансплантации легких, поджелудочной железы и кишечника основываются на весьма ограниченных данных проспективных клинических исследований. При трансплантации легких начальная доза препарата Такролимус-Тева составила 0.10-0.15 мг/кг/сут внутрь, при трансплантации поджелудочной железы - 0.2 мг/кг/сут и при трансплантации кишечника - 0.3 мг/кг/сут внутрь.

Коррекция дозы препарата в особых клинических случаях

Пациенты с нарушениями функции печени

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени может потребоваться уменьшение дозы препарата с тем, чтобы поддерживать концентрацию препарата в крови в рекомендуемом диапазоне.

Пациенты с нарушениями функции почек

Так как фармакокинетика такролимуса не зависит от функции почек, то коррекция дозы в таких случаях не требуется. Однако, учитывая наличие у такролимуса нефротоксического действия, рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в т.ч. концентрацию сывороточного креатинина, клиренс креатинина и диурез).

В настоящее время отсутствуют данные о необходимости коррекции дозы препарата у лиц пожилого возраста.

Перевод пациентов с терапии циклоспорином

При переводе пациентов с циклоспорина на препарат Такролимус-Тева следует соблюдать осторожность. Прием такролимуса можно начинать после определения концентрации циклоспорина в крови и клинической оценки состояния пациента. В случае повышенной концентрации циклоспорина в крови прием препарата Такролимус-Тева следует отложить. На практике лечение такролимусом начинается через 12-24 ч после отмены циклоспорина. Терапию следует начинать с первоначальной пероралыюй дозы, рекомендуемой для первичной иммуносупрессии в конкретном аллотрансплантате

(как у взрослых пациентов, так и у детей). После перевода пациента на такролимус следует контролировать концентрацию циклоспорина в крови, так как возможно нарушение клиренса циклоспорина.

Выбор дозы должен основываться на. клинической оценке реакции отторжения и переносимости у каждого пациента индивидуально.

В послеоперационном периоде необходимо контролировать концентрацию такролимуса в крови. При приеме препарата внутрь анализ для определения концентрации такролимуса необходимо получить образцы крови через 12 ч после приема препарата, непосредственно перед приемом следующей дозы. Частота контроля концентрации препарата в крови зависит от клинической ситуации. Так как Такролимус-Тева является препаратом с невысоким уровнем клиренса, коррекция режима дозирования может занять несколько дней, когда изменения концентраций препарата в крови станут очевидными. В раннем посттрансплантационном периоде концентрации препарата в крови следует контролировать примерно два раза в неделю. Кроме того, концентрации такролимуса в крови необходимо контролировать после коррекции дозы препарата, изменения режима иммуносупрессивиой терапии или после комбинированного приема с препаратами, способными оказать влияние на концентрацию такролимуса в крови.

Результаты клинических исследований позволяют предположить, что большинство пациентов могут успешно проходить лечение, если концентрация такролимуса поддерживается на уровне ниже 20 иг/мл. При оценке результатов анализа важно

учитывать клиническое состояние пациента. В клинической практике в раннем посттрансплантационном периоде концентрация препарата в цельной крови колебались в пределах от 5 до 20 нг/мл у пациентов после трансплантации печени и от 10 до 20 нг/мл у пациентов после трансплантации почек и сердца. Впоследствии во время курса поддерживающей терапии концентрация препарата в крови обычно составляет 5-15 нг/мл после любой из указанных операций

(трансплантация печени, почек и сердца).

Передозировка:

Данные по передозировке такролимуса весьма ограничены. Имеются лишь единичные сообщения о случайной передозировке препарата, при этом отмечались следующие симптомы: тремор, головная боль, тошнота и рвота, инфекционные осложнения, крапивница, летаргия, повышение содержания азота мочевины крови и креатинина, а также повышение активности АЛТ.

Специфического антидота к препарату Такролимус-Тева не существует. В случае передозировки назначается общая поддерживающая и симптоматическая терапия. Учитывая высокий молекулярный вес, плохую растворимость в воде и образование прочных связей с эритроцитами и белками плазмы крови, можно предположить,что такролимус не подвергается диализу. У некоторых пациентов с очень высокой концентрацией препарата в- плазме крови, гемофильтрация позволила снизить его токсическую концентрацию. В случае развития интоксикации после приема препарата внутрь необходимо, выполнить промывание желудка и/или назначить адсорбенты (активированный уголь) как можно скорее после приема препарата.

Побочные эффекты:

Многие из перечисленных ниже побочных реакций обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы препарата. При применении препарата внутрь частота развития побочных реакций ниже, чем при в/в введении. Побочные реакции приведены в нисходящем порядке по частоте встречаемости: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000, включая единичные случаи).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - артериальная гипертензия; часто - ишемическая болезнь сердца, тахикардия, тромбоэмболические ишемические проявления, кровотечения, периферические сосудистые нарушения, снижение тонуса сосудов; нечасто - нарушения ритма сердца и проводимости, остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, гипертрофия миокарда желудочков, сердцебиение, отклонения в параметрах ЭКГ, дефицит пульса, инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен конечностей, шок; редко - выпот в полость перикарда; очень редко - отклонения при эхокардиографии.
Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, патология эритроцитов; нечасто - коагулопатия, отклонения от нормы показателей свертывающей системы крови, панцитопения, нейтропения; редко - тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота; часто - воспалительные заболевания ЖКТ, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, боль в животе, диспепсия, ощущение дискомфорта в животе, запор, метеоризм, вздутие живота, жидкий стул; нечасто - кишечная непроходимость, перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение активности амилазы крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка; редко - субилеус, псевдокиста поджелудочной железы.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто - нарушения активности ферментов печени, холестаз и желтуха, нарушение
целостности гепатоцитов и гепатит, холангит; редко - тромбоз печеночной артерии, тромбоз вен печени; очень редко - печеночная недостаточность, стеноз желчного протока.
Инфекции и инвазии: у пациентов, получающих такролимус, как и при лечении другими иммуносупрессивными препаратами, повышен риск развития инфекционных заболеваний (вирусной, бактериальной, грибковой или протозойной этиологии). Также возможно ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных заболеваний, генерализация или локализация инфекционного процесса.
Доброкачественные, злокачественные и неклассифицированные новообразования: пациенты, получающие иммуносупрессивные препараты, входят в группу повышенного риска развития злокачественных новообразований. На фоне применения такролимуса сообщалось о развитии доброкачественных и злокачественных опухолей, включая развитие вирус Эшптейна-Барр - ассоциированных (EBV) лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.
Аллергические реакции: у пациентов, получающих такролимус, были отмечены аллергические и анафилактические реакции.
Со стороны эндокринной системы: редко - гирсутизм.
Нарушения метаболизма и питания: очень часто - гипергликемия, сахарный диабет, гиперкалиемия; часто - гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперуремия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, другие нарушения водно-электролитного баланса; нечасто - дегидратация, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.
Психические нарушения: очень часто - бессонница; часто - возбуждение, спутанность сознания и нарушение ориентации, депрессия, нарушения настроения, ночные кошмары, галлюцинации, расстройства психики; нечасто - психопатия.
Со стороны ЦНС: очень часто - тремор, головная боль; часто - эпилептоидные припадки, нарушения сознания, парестезия и дизестезия, периферическая невропатия, головокружение, нарушения письма, нарушения со стороны нервной системы; нечасто - кома, кровоизлияния в мозг, инсульты, параличи и парезы, энцефалопатия, нарушения речи, амнезия; редко - гипертония; очень редко - миастения.
Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз; нечасто - катаракта; редко - слепота.
Со стороны органа слуха и равновесия: часто - шум в ушах; нечасто - снижение слуха; редко - нейросенсорная глухота; очень редко - нарушения слуха.
Со стороны органов дыхания: часто - одышка, диффузные паренхиматозные заболевания легких, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит; нечасто - дыхательная недостаточность, нарушения со стороны дыхательных путей, бронхиальная астма; редко - острый респираторный дистресс-синдром.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - зуд, сыпь, алопеция, акне, повышенная потливость; нечасто - дерматит, фотосенсибилизация; редко - токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); очень редко - синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, судороги, боль в конечностях, боль в спине; нечасто - заболевания суставов.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - нарушение функции почек; часто - почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры; нечасто - анурия, гемолитико-уремический синдром; очень редко - нефропатия, геморрагический цистит.
Со стороны половой системы: нечасто - дисменорея и маточные кровотечения.
Общие нарушения и реакции в месте введения: часто - астения, лихорадка, отек, боль и дискомфорт, повышение активности щелочной фосфатазы, увеличение массы тела, нарушение температурной чувствительности; нечасто - полиорганная недостаточность, гриппоподобные состояния, колебания температуры, чувство давления за грудиной, чувство страха, тревоги, дискомфорт, повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) крови, снижение массы тела; редко - жажда, падения, стеснение при дыхании, уменьшение двигательной активности, язвы; очень редко - гипертрофия жировой ткани.
Травмы, отравления и осложнения медицинских манипуляций: часто - первичная дисфункция трансплантата.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к такролимусу или другим макролидам
Повышенная чувствительность к любым компонентам препарата

Результаты доклинических исследований и исследований, проведенных на людях, показывают, что препарат может проникать через плаценту. Безопасность применения такролимуса у беременных женщин не установлена, поэтому не следует назначать его беременным, за исключением случаев, когда полученная польза от лечения для матери

оправдывает потенциальный риск для плода. При применении препарата in utero следует контролировать состояние новорожденного для выявления возможных побочных эффектов такролимуса (в частности, нефротоксичность). Существует риск преждевременных родов (<37 недель), развитие гиперкалиемии у новорожденного, которая, тем не менее, самопроизвольно корригируется.

Данные клинических исследований показали, что такролимус экскретируется с грудным молоком. При необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание, поскольку нельзя исключить нежелательное воздействие препарата на организм ребенка.

Взаимодействие с другими лекарствами и алкоголем:

Метаболическое взаимодействие

Метаболизм такролимуса происходит в печени при участии изофермента CYP3A4. Кроме того, имеются признаки наличия, метаболизма в стенке кишечника при участии изофермента CYP3A4. Сочетанное применение с лекарственными или растительными препаратами, ингибирующими или индуцирующими изофермент CYP3A4 может влиять на метаболизм такролимуса, что приводит к повышению или снижению его концентрации в крови. Поэтому, при назначении такролимуса с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 зависимыми путями, рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в крови и корректировать его дозу для поддержания необходимого клинического действия препарата.

Ингибиторы метаболизма

Нижеуказанные вещества повышали концентрацию такролимуса в крови.

Выраженное взаимодействие было отмечено с противогрибковыми препаратами: кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол; антибиотиками группы макролидов: эритромицин; или ингибиторами ВИЧ протеазы (ритонавир). Комбинированное назначение указанных препаратов может потребовать снижения дозы такролимуса практически у всех пациентов.

Менее выраженное взаимодействие было отмечено со следующими препаратами: клотримазол, кларитромицин, джозамицин; нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил, даназол, этинилэстрадиол, омепразол и нефазодон.

В условиях in vitro следующие препараты проявили выраженное ингибирующее влияние на метаболизм такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапзон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, квинидин, тамоксифен, тролеандомицин.

Грейпфрутовый сок повышает концентрацию такролимуса в крови, поэтому употреблять его в сочетании с приемом такролимуса не следует.

Индукторы метаболизма

Нижеуказанные вещества снижали концентрацию такролимуса в крови. Выраженное взаимодействие было отмечено со следующими препаратами: рифампицин, фенитоин или экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), на фоне которых может потребоваться повышение дозы такролимуса практически у всех пациентов. Клинически выраженное взаимодействие отмечено с фенобарбиталом. Было показано, что поддерживающие дозы глюкокортикостероидов снижают концентрацию такролимуса в крови.

Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяемые в связи с реакцией отторжения трансплантата способны повышать концентрацию такролимуса в крови.

Карбамазепин, метамизол и изониазид способны снижать концентрацию такролимуса в крови.

Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных препаратов

Известно, что такролимус ингибирует изофермент CYP3A4, поэтому комбинированное назначение его с препаратами, чей метаболизм протекает при участии изофермента CYP3A4, может изменять метаболизм этих лекарственных средств. Период полувыведения циклоспорина на фоне приема такролимуса удлиняется. Кроме того, возможно развитие синергических/аддитивных нефротоксических эффектов. По этой причине одновременное назначение циклоспорина и такролимуса противопоказано, а при переводе пациентов с циклоспорина на такролимус следует соблюдать осторожность.

Было показано, что такролимус повышает концентрацию фенитоина в крови.

Так как такролимус способен снижать клиренс стероидных контрацептивов, что повышает экспозицию гормонов, то следует уделить особое внимание решению вопроса о мерах контрацепции во время лечения

Сведения о взаимодействии между такролимусом и статинами весьма ограничены.

Доступные данные свидетельствуют о том, что такролимус не оказывает практически никакого влияния на фармакокинетику статинов.

Результаты исследований на животных показали, что такролимус способен снижать клиренс и повышать период полувыведения фенобарбитала и антипирина.

Другие виды взаимодействия, которые приводят к клинически выраженным эффектам

Комбинированное применение такролимуса с нефротоксическими или нейротоксическими препаратами может способствовать усилению токсических свойств лекарственных препаратов (аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, сульфометоксазол+триметоприм, НПВП, ганцикловир или ацикловир).

Усиление нефротоксичности отмечалось после назначения амфотерицина В и ибупрофена в сочетании с такролимусом.

Так как прием такролимуса может приводить к развитию или усугублению гиперкалиемии, следует избегать назначения калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен или спиронолактон).

Иммуносупрессивные препараты способны оказывать негативное влияние на эффективность вакцинации. Следует избегать назначения живых вакцин.

Связывание с белками плазмы крови

Такролимус в высокой степени связывается с белками плазмы крови. Возможно конкурентное взаимодействие с препаратами, обладающими высокой аффинностью к белкам плазмы (НПВП, пероральные антикоагулянты или гипогликемические средства).

Состав и свойства:

1 капс. такролимус 500 мкг\1мг\5мг

Форма выпуска:

10 шт. - блистеры алюминиевые двусторонние (3) - пачки картонные.

10 шт. - блистеры алюминиевые двусторонние (5) - пачки картонные.

10 шт. - блистеры алюминиевые двусторонние (6) - пачки картонные.

10 шт. - блистеры алюминиевые двусторонние (10) - пачки картонные.

Фармакологическое действие:

Комплекс FКВР12-такролимус специфически и конкурентно взаимодействуя с кальциневрином ингибирует его, что приводит к кальций-зависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции и предотвращению транскрипции дискретной группы лимфокинных генов.

Описание препарата «Такролимус» на данной странице является упрощенной и дополненной версией официальной инструкции по применению. Перед приобретением и использованием препарата вы должны проконсультироваться с врачом и ознакомиться с утверждённой производителем аннотацией.