Такролимус: инструкция по применению. Протопик ® (Protopic ®)

Исследование, направленное на определение концентрации лекарственного иммуносупрессивного препарата такролимуса в крови.

Синонимы русские

Такролимус; Такролимус-Тева; Адваграф; Програф; Протопик; Такропик; Такросел.

Синонимы английские

Tacrolimus; FK-506; Fujimycin;Tacrolimus-Teva; Advagraf; Prograf; Protopic; Tacropic; Tacrosel.

Метод исследования

Поляризационный флуороиммуноанализ (ПФИА).

Единицы измерения

нг/мл (нанограмм на миллилитр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Не принимать пищу в течение 5-6 часов перед исследованием.
• Исследование проводится по назначению врача через 12 часов после последнего приема препарата.
• Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение за 30 минут до исследования.
• Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Такролимус (FK506) – это иммуносупрессивный лекарственный препарат, относящийся к группе макролидов. При воздействии на иммунную систему он оказывает блокирующее действие на активацию Т-клеточного звена иммунитета, снижая пролиферацию и функционирование Т-лимфоцитов. Отмечается также торможение процесса транскрипции генов, снижение зависимой от Т-хелперов пролиферации В-клеток и снижение продукции цитокинов: интерлейкина-2 и 3, интерферона гамма.

Данный препарат применяется в основном в целях иммуносупрессии после трансплантации печени, почек, сердца и других органов для предупреждения реакции отторжения трансплантата. Такролимус может быть использован в качестве альтернативного лечения циклоспорином при его неэффективности, развитии серьезных побочных эффектов и отторжения трансплантата. Также в отличие от циклоспорина, такролимус является более активным препаратом в наименьших терапевтических дозах. Однако его использование может приводить к развитию некоторых осложнений. К ним относятся нефротоксичность, нейротоксичность, артериальная гипертензия, сахарный диабет. При лечении такролимусом развитие его токсичных эффектов, а в последствии отказ от применения связаны с несколькими причинами. Это узкий диапазон доз, возможность перорального и внутривенного способов введения препарата, различие параметров фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов. Также отсутствует четкая взаимосвязь между применяемой дозой препарата и его количеством в циркулируемой крови, что приводит к затруднениям в лечении такролимусом.

В связи с этим для получения наибольшего иммуносупрессивного эффекта при лечении и для снижения числа осложнений всем пациентам, принимающим такролимус, необходимо проводить рутинный лекарственный мониторинг. Он заключается в периодическом определении уровня препарата в крови пациентов в целях подбора индивидуальной терапевтической дозы.

Концентрация такролимуса определяется в крови пациентов после проведения трансплантации органов. Время первого и интервал последующих измерений определяется лечащим врачом и индивидуален для каждого пациента. Известно, что среднее время полувыведения препарата, а следовательно, спад его концентрации в циркулирующей крови, составляет 10-12 часов. Единый терапевтический диапазон такролимуса, определяемый в крови, не установлен. Это связано с видом трансплантируемого органа, особенностью клинического течения после трансплантации, периода после трансплантации, чувствительностью пациентов к эффектам такролимуса, в том числе и токсическим, с индивидуальными характеристиками пациентов, сопутствующей патологией, возрастом, расой. Кроме того, метаболизм препарата связан с особенностью процессов всасывания в желудочно-кишечном тракте, состоянием печени и желчного пузыря, приемом пищи. Известно, что у пациентов после трансплантации печени и при холестазе отмечаются завышенные концентрации такролимуса в крови из-за нарушения его метаболизма и выведения.

Существует несколько методов определения концентрации такролимуса: метод твердофазного иммуноферментного анализа, метод хемилюминесцентного иммуноанализа, метод высокоэффективной жидкостной хроматографии, масс-спектрометрия. Каждый метод имеет свои особенности, преимущества и недостатки, разницу в единицах измерения концентраций такролимуса. Тест-системы различных производителей различаются по параметрам диагностической чувствительности и специфичности.

Поэтому рекомендуется проводить определение количества такролимуса в крови индивидуально для каждого пациента с использованием одного метода лабораторной диагностики и применением единой диагностической системы в течение всего периода после трансплантации. При оценке эффективности проводимой терапии такролимусом необходимо учитывать не только изменение его концентрации в крови, но и особенности клинического состояния пациента после трансплантации.

Для чего используется исследование?

• Для определения концентрации такролимуса в крови;
• Для подбора индивидуальной дозы препарата и ее коррекции;
• Для мониторинга концентрации такролимуса в крови после проведения трансплантации;
• Для оптимизации контроля за лечением с помощью коррекции дозы.

Когда назначается исследование?

• При назначении такролимуса или его аналогов после проведения трансплантации органа;
• При необходимости определения концентрации препарата и мониторинга ее колебаний в крови после трансплантации;
• При недостаточной эффективности применяемого препарата и решении вопроса о коррекции дозы;
• При изменении дозировки и лекарственной формы препарата;
• При подозрении на несоблюдение пациентом режима приема препарата;
• При подозрении на передозировку препаратом;
• При появлении симптомов интоксикации и побочных эффектов на фоне приема такролимуса.

Что означают результаты?

Референсные значения: терапевтический диапазон индивидуален и определяется лечащим врачом. Порог токсичности: значения выше 20 нг/мл связаны с повышением риска побочных эффектов.

Результаты исследования оцениваются лечащим врачом с учетом особенностей проведенной трансплантации, клинического течения после трансплантации, дозы такролимуса, режима его приема, возраста пациента, сопутствующих патологий и индивидуальной переносимости препарата, чувствительности пациентов к эффектам такролимуса, в том числе и токсическим.

Что может влиять на результат?

• После трансплантации печени, при заболеваниях печени, при холестазе может отмечаться увеличение концентрации такролимуса и его метаболитов в крови из-за нарушения его метаболизма и выведения.
• Время и интервалы измерений концентраций препарата, особенности течения периода после трансплантации и клиническое состояние пациента.



Важные замечания

Очень важно проводить определение количества такролимуса в крови индивидуально для каждого пациента с использованием одного метода лабораторной диагностики и с применением единой диагностической системы в течение всего периода после трансплантации. При оценке эффективности проводимой терапии такролимусом необходимо учитывать не только изменение его концентрации в крови, но и особенности клинического состояния пациента после трансплантации, результаты других лабораторных и инструментальных исследований.

Кто назначает исследование?

Хирург, трансплантолог, нефролог, уролог, гепатолог, кардиолог, гастроэнтеролог, терапевт.

Литература

• Urbanowicz T, Straburzyńska-Migaj E, Klotzka A, Baszyńska-Wachowiak H, Misterski M, Grajek S, Jemielity M. Induction therapy, tacrolimus plasma concentration, and duration if intensive care unit stay are risk factors for peripheral leucopenia following heart transplantation / Ann Transplant. 2014 Oct 2;19:494-8.
• Wang CY, Xu X, Li MC, Li Q, Ji SG. Analysis of tacrolimus blood concentrations in renal transplant patients / Genet Mol Res. 2015 Apr 22;14(2):3791-7.

Состав

Действующее вещество: 1 капсула содержит такролимуса - 0,5 мг, 1 мг или 5 мг

Вспомогательные вещества: гипромеллоза, натрия кроскармеллоза, лактоза, магния стеарат.

Лекарственная форма" type="checkbox">

Лекарственная форма

Фармакологическая группа" type="checkbox">

Фармакологическая группа

Селективные иммуносупрессивные средства.

Показания

Профилактика отторжения аллотрансплантата печени, почек и сердца. Лечение отторжения аллотрансплантата, в том числе резистентного к другим иммуносупрессивных препаратов.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к такролимуса (или других макролидов) и другим компонентам препарата. Возраст до 5 лет (для данной лекарственной формы).

Способ применения и дозы

Терапия такролимусом проводится под внимательным наблюдением компетентного и адекватно оснащенного персонала. Лечение должно назначаться и в дальнейшем корректироваться врачами, имеющими опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов после трансплантации.

Рекомендуемые начальные дозы препарата должны действовать исключительно как директива. Дозировка препарата должна базироваться на клинических симптомах отторжения, на индивидуальной переносимости пациента, учитывать результаты мониторинга уровней препарата в крови. Если клинические симптомы отторжения очевидны, нужно рассматривать изменение иммуносупрессивной терапии.

Такролимус капсулы применяют перорально. Если нужно, содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.

Рекомендуется распределить суточную пероральную дозу препарата на два приема (утром и вечером). Капсулы следует принимать сразу же после изъятия их из блистерной упаковки. Капсулы необходимо проглотить, запивая жидкостью (лучше - водой).

Для достижения максимальной абсорбции препарат следует принимать на пустой желудок (натощак) или, как минимум, за 1 ч до или через 2-3 ч после еды.

Не отмечено заметного влияния пищи на абсорбцию препарата у пациентов с трансплантатом почки.

трансплантация печени

Пероральную терапию такролимуса начинают с дозы 0,1-0,2 мг / кг / сут, распределив ее на два приема (утром и вечером). Применение препарата следует начинать через 12 ч после окончания операции.

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят терапию 0,01-0,05 мг / кг / сут, как непрерывное 24-часовое вливание.

Начальную дозу препарата для перорального применения 0,3 мг / кг / сут следует разделить на два приема (утром и вечером). Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят терапию 0,05 мг / кг / сут, как непрерывное 24-часовое вливание.

Во время поддерживающей терапии дозу такролимуса, как правило, снижается. В некоторых случаях отменяют препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Такролимус в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата.

трансплантация почки

Профилактика отторжения трансплантата - взрослые.

Пероральную терапию такролимуса начинают с дозы 0,2-0,3 мг / кг / сут, распределив ее на два приема (утром и вечером). Терапию следует начинать в течение 24 ч после окончания операции.

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят терапию 0,05-0,1 мг / кг / сут, как непрерывное 24-часовое вливание.

Профилактика отторжения трансплантата - дети старше 5 лет.

Пероральную терапию такролимуса начинают с дозы 0,3 мг / кг / сут, распределив ее на два приема (утром и вечером). Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят терапию 0,075-0,1 мг / кг / сут, как непрерывное 24-часовое вливание.

Корректировка дозы посттрансплантационном период - взрослые и дети старше 5 лет.

Во время поддерживающей терапии дозы такролимуса уменьшаются. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Такролимус в качестве базового препарата двухкомпонентной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения - взрослые и дети.

Для лечения отторжения необходимо применение более высоких доз такролимуса, вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно / поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, возможно снижение дозы такролимуса.

При переводе пациентов на терапию такролимуса рекомендуются те же начальные дозы, как и при первичной иммуносупрессии. При переводе пациентов с терапии циклоспорином на Такролимус смотри информацию в разделе «Корректировка дозы в особых пациентов. Переход с терапии циклоспорином ».

трансплантация сердца

Профилактика отторжения трансплантата - взрослые.

Такролимус может применяться вместе с индукцией антителами (с учетом отложенного начала терапии такролимус) или без назначения антител у клинически стабильных больных.

После индукции антителами пероральную терапию такролимуса начинают с дозы 0,075 мг / кг / сут, распределив ее на два приема (утром и вечером). Применение препарата следует начинать в течение 5 суток после завершения операции, только стабилизируется клиническое состояние больного. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят терапию 0,01-0,02 мг / кг / сут, как непрерывное 24-часовое вливание.

Существует опубликован альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается в течение 12 ч после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушений функции внутренних органов (например, почки). В этом случае Такролимус в начальной дозе 2-4 мг / сут комбинируется с микофенолата мофетилом и кортикостероидами.

Профилактика отторжения трансплантата - дети старше 5 лет.

После трансплантации сердца у детей первичная иммуносупрессия такролимуса может проводиться как вместе с индукцией антителами, так и самостоятельно.

В случаях, когда индукция антителами не проводится, назначают Такролимус в инъекционной форме. Препарат вводится внутривенно инфузионно в течение 24 ч до достижения концентрации такролимуса в неразведенной крови 15-25 нг / мл. При первой же клинической возможности необходимо перевести пациента на пероральный прием препарата в начальной дозе 0,3 мг / кг / сут, назначаемой через 8-12 ч после окончания инфузии.

После индукции антителами пероральную терапию такролимуса начинают с дозы 0,1-0,3 мг / кг / сут, распределив ее на два приема (утром и вечером).

Корректировка дозы посттрансплантационном период - взрослые и дети старше 5 лет.

Во время поддерживающей терапии дозу такролимуса снижается. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения - взрослые и дети старше 5 лет.

Для лечения отторжения необходимо применение более высоких доз такролимуса вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно / поликлональных антител.

При переводе взрослых пациентов на терапию такролимуса начальную дозу 0,15 мг / кг / сут следует разделить на два приема (утром и вечером).

При переводе детей на терапию такролимуса начальную дозу препарата 0,2-0,3 мг / кг / сут следует разделить на два приема (утром и вечером).

Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Такролимус изложена в разделе «Корректировка дозы в особых пациентов. Переход с терапии циклоспорином ».

Рекомендации по дозированию такролимуса для пациентов после аллотрансплантации легкого, поджелудочной железы и кишечника основаны на данных отдельных проспективных клинических исследований. После трансплантации легкого Такролимус применяется в начальной дозе 0,10-0,15 мг / кг / сут, аллотрансплантации поджелудочной железы - в начальной дозе 0,2 мг / кг / сут. У пациентов после аллотрансплантации кишечника начальная доза составляет 0,3 мг / кг / сут.

Корректировка дозы в особых пациентов.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы, чтобы поддержать минимальный уровень препарата в рамках рекомендуемых градаций.

Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку фармакокинетика такролимуса не меняется в зависимости от функции почек корректировки дозы не требуется. Однако, из-за наличия у такролимуса нефротоксического действия рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в том числе концентрацию креатинина в сыворотке крови, клиренс креатинина и уровень диуреза).

Дети. Для достижения подобных уровней препарата в крови, детям, как правило, требуются дозировки в 1,5-2 раза выше, чем взрослым.

Пациенты пожилого возраста. Сейчас отсутствуют данные о необходимости коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.

Переход с терапии циклоспорином. Одновременное применение циклоспорина и такролимуса может увеличить период полувыведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию такролимуса. Лечение такролимуса следует начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови больного и клинического состояния пациента. Прием препарата следует отложить при наличии повышенных уровней циклоспорина в крови больного. На практике лечения такролимуса начиналось через 12-24 ч после прекращения приема циклоспорина. После перевода пациента необходимо продолжать мониторинг уровня циклоспорина в крови больного из-за возможности нарушения клиренса циклоспорина.

Выбор дозы препарата должен базироваться на результатах клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата каждым пациентом индивидуально. С целью оптимизации дозирования используется для определения концентрации такролимуса в неразведенной крови с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА). Сравнение данных по концентрации такролимуса в крови, опубликованные в литературе, с индивидуальными клиническими показателями проводят с осторожностью и на основании знаний и понимания метода оценки, применялся.

В раннем периоде после операции следует контролировать минимальные уровни такролимуса в неразведенной крови. При пероральном применении для определения минимальных уровней препарата в крови необходимо получить образцы крови через 12 ч после его приема, непосредственно перед применением следующей дозы. Частота мониторинга уровня препарата в крови должна зависеть от клинических потребностей. Поскольку Такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса, корректировка режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения уровней препарата в крови станут очевидными. Минимальные уровни препарата в крови следует контролировать примерно два раза в неделю в течение раннего посттрансплантационного периода, а затем периодически во время поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать минимальные уровни такролимуса в крови после изменения дозировки препарата, иммуносупрессивного режима или после совместного применения с препаратами, которые могут повлиять на концентрации такролимуса в неразведенной крови.

Результаты клинических исследований позволяют предположить, что можно успешно проводить лечение большинства пациентов, если минимальные уровни такролимуса в крови поддерживаются ниже 20 нг / мл. Интерпретируя данные по концентрации препарата в неразведенной крови, важно оценить клиническое состояние пациента.

В клинической практике в течение раннего периода после трансплантации минимальные уровни препарата в неразведенной крови обычно колебались в пределах 5-20 нг / мл после трансплантации печени и 10-20 нг / мл после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем, при поддерживающей терапии после трансплантации печени, почек и сердца концентрации препарата в крови варьируют от 5 до 15 нг / мл.

Побочные реакции" type="checkbox">

Побочные реакции

Большинство из следующих побочных эффектов обратно и / или уменьшаются при снижении дозы. При пероральном приеме частота развития побочных эффектов ниже, чем при внутривенном введении. Ниже приведены реакции в порядке в зависимости от частоты развития:

Очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, <1/10); иногда (> 1/1000, <1/100) редко (> 1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000, в том числе единичные случаи).

Сердечно-сосудистая система

Очень часто гипертензия.

Часто ишемическая болезнь сердца, тахикардия, геморрагии, тромбоэмболические и ишемические проявления, кардиомиопатия, заболевания периферических сосудов, нейроциркуляторная дистония по гипотоническому типу.

Иногда: желудочковые аритмии и нарушения проводимости, отклонение в параметрах ЭКГ, инфаркт, сердечная недостаточность, шок, гипертрофия миокарда (желудочка или межжелудочковой перегородки), остановка сердца.

Редко перикардиальный выпот.

Очень редко отклонения в параметрах Эхокардиограммы.

Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и печени

Очень часто диарея, тошнота и / или рвота.

Часто дисфункция ЖКТ (например, диспепсия) стоматиты и образования язв в ротовой полости; отклонения в уровнях ферментов печени боль в животе, запор, изменение веса и потеря аппетита воспаление, язвы и перфорации язв, кровотечения в ЖКТ; желтуха, заболевания желчных путей и желчного пузыря.

Иногда: асцит, кишечная непроходимость (илеус), гастроэзофагеальный рефлюкс, повышение амилазы крови, поражение ткани печени, острый и хронический панкреатит.

Редко печеночная недостаточность, тромбоз артерий печени, окклюзия венозных сосудов печени, стеноз желчевыводящих путей.

Кровь и лимфатическая система

Часто анемия, лейкопения, тромбоцитопения, геморрагии, лейкоцитоз, нарушение коагуляции.

Иногда: недостаточность гематопоэтической системы, в том числе панцитопения, тромботическая микроангиопатия, нейтропения.

Редко тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.

эндокринная система

Редко гирсутизм.

Почки и мочевыводящая система

Очень часто: нарушение функции почек (повышение уровня креатинина в сыворотке крови).

Часто почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, некроз почечных канальцев, токсическая нефропатия, симптомы поражения мочевого пузыря и уретры.

Иногда: анурия, гемолитический уремический синдром.

Очень редко нефропатия, геморрагический цистит.

Репродуктивная система и молочная железа

Иногда: дисменорея и маточные кровотечения.

Метаболизм и расстройство обмена веществ

Очень часто гипергликемия, гиперкалиемия, сахарный диабет.

Часто гипомагниемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гиперурикемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гипонатриемия, гиперволемия, нарушение аппетита, анорексия, гиперхолестеринемия, другие нарушения электролитного баланса,

Иногда: дегидратация, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.

Костно-мышечной системы

Часто боли в конечностях, суставах, спине судороги.

Иногда: миастения, заболевания суставов.

психиатрические расстройства

Очень часто: бессонница

Часто спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленность, тревожность, нервозность, нарушения сна, кошмары, нарушение сознания, эмоциональная лабильность, галлюцинации.

Иногда: психоз.

нервная система

Очень часто тремор, головную боль.

Часто нарушения чувствительности (например, парестезии и дизестезия), головокружение, возбуждение, периферическая нейропатия, судороги, дискоординация.

Иногда: кома, цереброваскулярные расстройства, кровоизлияния в мозг, парезы и параличи, энцефалопатия, амнезия, нарушение речи.

Редко: повышение мышечного тонуса.

Очень редко миастения

органы зрения

Часто нарушения зрения, фотофобия, заболевания глаз.

Иногда: катаракта

Редко слепота.

органы слуха

Часто звон в ушах.

Иногда: тугоухость.

Редко нейросенсорная глухота.

Очень редко: ухудшение слуха.

система дыхания

Часто одышка, нарушение респираторной функции, плевральный выпот, фарингит, кашель, воспаление слизистой оболочки носа.

Иногда: дыхательная недостаточность, астма, бронхоспазм, ателектазия.

Редко: острая дыхательная недостаточность.

Часто зуд, облысение, сыпь, повышенная потливость, воспаление сальных желез.

Иногда: дерматиты, фотосенсибилизация.

Редко синдром Лайелла (токсический эпидермальный некроз).

Очень редко синдром Стивенса-Джонсона.

Новообразования доброкачественные и злокачественные

Пациенты, получавшие иммуносупрессивную терапию, входят в группу повышенного риска развития злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено развитие как доброкачественных, так и злокачественных опухолей, в том числе вируса Эпштейн-Барр - ассоциированных (EBV) лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

реакции гиперчувствительности

У пациентов, получающих Такролимус, были отмечены аллергические и анафилактические реакции.

Инфекции и инвазии

У пациентов, получающих такролимус, как и при лечении другими иммуносупрессивными препаратами, риск развития инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных) повышается. Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний.

общие расстройства

Часто астенические состояния, лихорадка, отеки, боль и дискомфорт, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, рост веса, чувство жара.

Иногда: полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, ощущение жара, ощущение сжатия в груди, пугливость, рост уровня лактата дегидрогеназы в крови, уменьшение веса.

Редко жажда, слабость, снижение подвижности, язва.

Очень редко: увеличение жировой клетчатки.

Повреждения, интоксикация и процедурные осложнения

Часто первичная дисфункция трансплантата.

Передозировка

Клинический опыт лечения передозировки ограничен. Отмечены несколько случаев случайной передозировки препарата, при этом наблюдались следующие симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргия, увеличение уровня азота мочевины крови и повышение сывороточных концентраций креатинина и рост уровней аланин аминотрансферазы.

Специфический антидот к такролимуса отсутствует. Если развилось передозировки, необходимо принять стандартнихи средств поддержки и провести симптоматическое лечение.

В связи с высоким молекулярным весом, плохой растворимости в воде и связыванием с эритроцитами и белками плазмы крови в значительной степени ожидается, что при передозировке такролимуса диализ не будет эффективным. У некоторых больных с очень высокими уровнями в плазме крови, гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, снижая токсические концентрации препарата. При развитии интоксикации после перорального применения препарата может помочь промывание желудка и / или прием адсорбентов (таких как активированный уголь).

Применение в период беременности или кормления грудью

Препарат может проникать через плаценту. Поскольку безопасность применения такролимуса у беременных женщин достаточно не установлена, не следует назначать этот препарат беременным женщинам, за исключением случаев, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода.

Такролимус выделяется с грудным молоком. Поскольку нельзя исключить негативное влияние на младенцев, женщины, принимающие препарат, должны прекратить кормление грудью.

Дети

Препарат в данной лекарственной форме применяют у детей старше 5 лет (у детей до 5 лет Такролимус применяют в другой лекарственной форме).

Особенности применения

В начальный период после трансплантации необходимо осуществлять постоянный мониторинг таких параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический и визуальный статус, уровень глюкозы в крови натощак, электролиты (особенно калий), показатели функции печени и почек, параметры клинического анализа крови, показатели коагуляции и определение белков в плазме крови.

Как и при применении других иммуносупрессивных препаратов, вследствие потенциального риска развития злокачественных изменений на коже, следует ограничить воздействие солнечных лучей и УФ-излучения, защищая кожу одеждой и используя кремы с высоким фактором защиты.

Травяных препаратов, содержащих зверобой продырявленный, или других травяных препаратов нужно избегать, назначая Такролимус за риска взаимодействий, которые приводят к уменьшению концентрации препарата в крови и уменьшение его клинического эффекта.

Необходимо избегать одновременного назначения такролимуса и препаратов циклоспоринового ряда.

Больные, которые перед Такролисусом принимали циклоспорин, должны находиться под тщательным наблюдением врача.

В отдельных случаях наблюдалось развитие гипертрофии желудочка или гипертрофии межжелудочковой перегородки сердца, зарегистрированных как кардиомиопатии. В большинстве случаев эти проявления были обратимыми, развиваясь в основном у детей, у которых минимальные концентрации такролимуса в крови намного превышали рекомендованные максимальные уровни. Другими факторами, которые повышают риск развития вышеприведенных клинических состояний, были: ранее существующие заболевания сердца, прием кортикостероидов, гипертензия, дисфункции почек или печени, инфекции, избыток жидкости в организме и отеки. Соответственно, такие пациенты, как дети и те, которые получают значительную иммуносупрессивную терапию, должны находиться под постоянным контролем такими методами, как эхокардиография или кардиография перед трансплантацией и после (сначала через 3 месяца, а затем через 9-12 месяцев). В случаях дальнейшего развития приведенных эффектов следует рассматривать вопрос об уменьшении дозы такролимуса или об изменении иммунодепрессанты.

Как и при применении других потенциальных иммуносупрессивных препаратов, у пациентов, получавших Такролимус, отмечено развитие EBV лимфопролиферативных нарушений. У больных, которых перевели на терапию такролимус, это может быть вызвано избыточной иммуносупрессией до начала применения данного препарата. Пациентам, которых перевели на терапию такролимус, было запрещено сопутствующее приема антилимфоцитарной терапии. В очень маленьких (возраст до 2 лет) EBV-серо-отрицательных детей отмечено повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний (для этой группы пациентов до начала применения такролимуса необходимо серологическое определение вируса EBV).

Поскольку Такролимус содержит лактозу, под особым наблюдением должны быть пациенты, которые имеют наследственную неприемлемости галактозы или нарушение глюкозо-галактозы метаболизма.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Такролимус может вызвать визуальные и неврологические нарушения. Пациенты, у которых развились такие нарушения, не должны управлять автомобилем или работать с механизмами. Это влияние может усиливаться при одновременном приеме такролимуса с алкоголем.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакокинетические взаимодействия. Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальным цитохрома Р 450 ЗА4 изоэнзимом (CYP3A4). Сопутствующий прием лекарственных или растительных препаратов, ингибирующих или индуцируют CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса, и, таким образом, снизить или повысить уровень такролимуса в крови.

Такролимус также оказывает широкий и мощное воздействие на CYP3A4-зависимый метаболизм; таким образом, совместное применение такролимуса с препаратами, метаболизирующихся CYP3A4- зависимыми путями, может повлиять на метаболизм этих препаратов (например, кортизон, тестостерон).

Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Следует учесть возможные взаимодействия с другими препаратами, которые являются высокоафинными к белкам крови (например нестероидные противовоспалительные средства, пероральные антикоагулянты или пероральные противодиабетические препараты).

Фармакодинамические взаимодействия. Сопутствующий прием такролимуса с препаратами, оказывающими нефротоксические или нейротоксические эффекты, может повысить уровень токсичности (аминогликозиды, ингибиторы гиразы (ДНК-топоизомеразы II рода), ванкомицин, тримоксазол, НПВС, ганцикловир или ацикловир).

Поскольку лечение такролимуса может сопровождаться развитием гиперкалиемии или может усилить ранее существующую гиперкалиемию, следует избегать: избыточного приема калия, применения калийсберегающих диуретиков (например, амилорид, триамтерен или спиронолактон).

Другие взаимодействия.

При применении такролимуса эффективность вакцин уменьшается, и следует избегать введения живых аттенуированных вакцин.

Клинически значимые взаимодействия.

Следующие взаимодействия такролимуса с препаратами сопутствующей терапии наблюдались при клинических исследованиях. Основной механизм взаимодействия известен. Препараты, отмеченные звездочкой, требуют изменений дозировки такролимуса практически у всех пациентов. Другие препараты, которые приведены ниже, могут требовать коррекции дозы в отдельных случаях.

Препараты, ингибирующие CYP3A4 и повышают уровни такролимуса в крови:

• кетоконазол *, флуконазол *, итраконазол *, клотримазол, вориконазол *;
• нифедипин, никардипин;
• эритромицин *, кларитромицин, джозамицин;
• ингибиторы ВИЧ протеаз;
• даназол, этинилэстрадиол;
• омепразол;
• антагонисты кальциевых каналов, такие как дилтиазем;
• нефазодон.

Препараты, индуцируют CYP3A4 и снижают уровни такролимуса в крови:

• рифампицин * (рифампицин)
• фенитоин *;
• фенобарбитал;
• зверобой продырявленный.

Такролимус повышал уровень фенитоина в крови. Отмечено, что метилпреднизолон как повышал, так и понижал уровни такролимуса в плазме крови. Наблюдалось усиление нефротоксичности после применения любого из следующих препаратов вместе с такролимусом:

• амфотерицин В;
• ибупрофен.

Показано, что период полувыведения циклоспорина рос при одновременном применении с такролимуса. Кроме того, могут развиваться синергетические / аддитивные эффекты. Учитывая эти причины, не рекомендуется комбинированное применение циклоспорина и такролимуса.

Такролимус несовместим с поливинилхлоридом (PVC). Если содержимое капсул необходимо вводить через назогастральный зонд, последний не должен содержать поливинилхлорид.

Взаимодействие с пищей. Отмечено, что грейпфрутовый сок повышает уровень такролимуса в крови за счет ингибирования активности CYP3A4.

Потенциальные взаимодействия.

Вещества, ингибирующие систему цитохрома Р 450 ЗА. На основе результатов исследований in vitroтакие вещества можно рассматривать как потенциальные ингибиторы метаболизма: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, поретидрон, хинидин, тамоксифен (триацетил), олеандомицином и верапамил.

Вещества, которые индуцируют систему цитохрома Р 450 ЗА. Карбамазепин, метамизол и изониазид индуцируют цитохром 450 ЗА.

Ингибирования такролимуса метаболизма, который опосредованный системой цитохрома 450 ЗА, других веществ. Поскольку Такролимус может влиять на метаболизм стероидных контрацептивов, особое внимание следует уделить решению о мерах защиты от беременности.

В щелочной среде Такролимус не является стабильным.

Фармакологические свойства

Фармакологические. На молекулярном уровне эффекты такролимуса предопределяются связыванием с цитозольным белком (FKBP12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрина и ингибирует его, что приводит к кальций ингибирование Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, таким образом предотвращает транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.

Такролимус представляет собой высокоактивный иммуносупрессивным препарат, который подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые, в основном, отвечают за отторжение трансплантата, снижают активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и g-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Такролимус абсорбируется из желудочно-кишечного тракта основному месту абсорбции является верхний отдел желудочно-кишечного тракта.

Концентрации (С mах) такролимуса в крови достигают пика примерно через 1-3 ч. У некоторых пациентов препарат абсорбируется длительный период, достигая относительно ровного профиля абсорбции. Среднее значение параметров абсорбции приведены ниже:

После приема внутрь (0,30 мг / кг / сут) препарата пациентами с трансплантатом печени у большинства больных равновесные концентрации такролимуса достигались в течение 3 дней.

У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность такролимуса снижалась при пероральном применении препарата после еды с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также снижение площади под фармакокинетической кривой AUC (27%), максимальной концентрации С mах (50%) и увеличение T mах (173%) в неразведенной крови. При одновременном применении с пищей снижалась скорость и степень абсорбции такролимуса. Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса.

Наблюдается сильная корреляция между AUC и минимальными уровнями препарата в неразведенной крови при достижении равновесного состояния, из-за чего мониторинг минимальных уровней препарата в неразведенной крови может помочь в адекватной оценке системного влияния препарата.

распределение

В системном кровотоке Такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение неразведенная кровь / плазменная концентрация составляет около 20: 1. В плазме крови препарат в значительной степени связывается (> 98,8%) с белками, в основном, с сывороточными альбумином и α-1-кислым гликопротеином.

Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1 300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе неразведенной крови в среднем 47,6 л.

Такролимус - препарат с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, который оценивается по концентрациям препарата в неразведенной крови, составляет 2,25 л / час. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почек значение этого параметра составили 4,1 л / ч и 6,7 л / ч, соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени.

Период полувыведения такролимуса является продолжительным и переменным. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из неразведенной крови составляет приблизительно 43 ч. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени период полувыведения в среднем составляет 11,7 ч и 12,4 ч соответственно, по сравнению с 15,6 ч у взрослых пациентов с трансплантатом почки.

метаболизм

При использовании in vitro моделей выявлены восемь метаболитов, среди которых только один метаболит имеет существенное иммуносупрессивную активность.

Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальным цитохрома Р 450ЗА4 изоэнзимом (CYP3A4).

Выведение

После перорального введения такролимуса, меченного 14 С изотопом, большинство радиоактивномиченого препарата выводилось с калом. Примерно 2% выводится с мочой. Менее 1% неизмененного такролимуса было обнаружено в моче и фекалиях, что указывает на то, что Такролимус практически полностью метаболизируется до элиминации. Основным путем элиминации является желчь.

Срок годности

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 25 ° С.

Упаковка

По 100 капсул в пластиковом контейнере.

Формула: C44H69NO12, химическое название: нет данных.
Фармакологическая группа: иммунотропные средства/ иммунодепрессанты.
Фармакологическое действие: иммунодепрессивное, дерматотропное, ингибирующее кальциневрин.

Фармакологические свойства

Такролимус связывается с FKBP12 (цитозольный белок), который отвечает за накопление препарата внутри клетки и является цитозольным рецептором для кальциневрина (FK506). Это приводит к образованию комплекса, который включает такролимус, FКВР12, кальмодулин, кальций, кальциневрин, и ингибированию фосфатазной активности кальциневрина. В результате этого кальцийзависимо ингибируются Т-клеточные сигнальные пути трансдукции, и предотвращается транскрипция дискретной группы генов лимфокинов (интерлейкины 3, 4, 5, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, фактор некроза опухоли альфа, которые участвуют в начальных этапах активации Т-лимфоцитов). Такролимус снижает активацию Т-клеток, пролиферацию В-клеток, зависимую от Т-хелперов, подавляет образование цитотоксических лимфоцитов, отвечающих, главным образом, за отторжение трансплантата, уменьшает экспрессию рецептора интерлейкина-2, образование лимфокинов (таких как гамма-интерферон, интерлейкины 2 и 3). Также такролимус ингибирует высвобождение воспалительных медиаторов из базофилов, тучных клеток, эозинофилов, снижает экспрессию высокоаффинного поверхностного рецептора для иммуноглобулина E на клетках Лангерганса. Не влияет на синтез коллагена.
Такролимус в основном всасывается в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта. Пища с умеренным содержанием жиров уменьшает степень и скорость всасывания, снижает максимальную концентрацию на 50%, площадь под кривой концентрация - время на 27%, увеличивает время достижения максимальной концентрации на 173%. Выделение желчи не влияет на всасывание. Максимальная концентрация такролимуса достигается через 1 – 3 часа. У части больных такролимус непрерывно всасывается в течение продолжительного периода, достигая относительного ровного профиля всасывания. При местном использовании всасывание такролимуса в системный кровоток является минимальным. Равновесная концентрация достигается через 3 дня при приеме внутрь 0,3 мг/кг препарата в сутки больным с трансплантатом печени. При достижении равновесной концентрации наблюдается выраженная корреляция между площадью под кривой концентрация - время и минимальной концентрацией в крови. При внутривенном введении распределение препарата носит двухфазный характер. С белками плазмы крови связывается на 98,8% (в основном с альфа1-кислым гликопротеином и плазменным альбумином). Такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение распределения в цельной крови плазменных концентраций составляет 20 к 1. Объем распределения в цельной крови составляет 47,6 литров, в сыворотке крови - 1300 литров. Такролимус широко распределяется в организме. Общий клиренс такролимуса (по содержаниям в цельной крови) в среднем равен 2,25 л/ч; у пациентов старше 18 лет с трансплантатом почки и печени - 6,7 л/ч и 4,1 л/ч соответственно. У пациентов до 18 лет с трансплантатом печени общий клиренс в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени. Гипопротеинемия и низкий гематокрит увеличивают несвязанную фракцию такролимуса и ускоряют его клиренс. Такролимус в основном метаболизируется в печени при участии изофермента CYP3A4, при этом образуется 8 метаболитов, из которых существенной иммуносупрессивной активностью обладает один метаболит. Такролимус интенсивно метаболизируется в стенке кишечника. Такролимус не метаболизируется в коже. Период полувыведения такролимуса из цельной крови составляет примерно 43 часов; у взрослых пациентов с трансплантатом почки - 15,6 часов; у детей и взрослых пациентов с трансплантатом печени - 12,4 и 11,7 часов соответственно. При пероральном приеме и внутривенном введении такролимус выводится в основном с калом, с мочой выводится 2%. В неизмененном виде выводится менее 1%.

Показания

Системное использование: терапия и профилактика реакции отторжения аллотрансплантата почек, печени, сердца, включая резистентной к стандартным режимам иммуносупрессивного лечения.
Наружное использование: терапия атопического дерматита (средних и тяжелых форм) при недостаточной эффективности традиционных методов лечения или при наличии противопоказаний к ним.

Способ применения такролимуса и дозы

Такролимус принимается внутрь, вводится внутривенно (капельно), используется наружно. В зависимости от результатов контроля содержания препарата в крови индивидуально подбирают дозу.
Внутрь: через 2 – 3 часа после или за 1 час до приема пищи, или натощак; проглатывать целиком, запивая водой, в случае необходимости содержимое капсул можно растворить в воде и ввести через назогастральный зонд; суточную дозу делят на 2 приема (утром и вечером); препарат необходимо принять немедленно после извлечения из упаковки.
Внутривенно: не вводить струйно, применять только бесцветные и прозрачные растворы; 5 мг/мл препарата разводят 0,9% раствором хлорида натрия или 5% раствором декстрозы, концентрация инфузионного раствора должна составлять 0,004 – 0,1 мг/мл, общий объем инфузий за сутки равен 20 – 500 мл.
Трансплантация почки.
Для первичной иммуносупрессии у взрослых: больным, которым не проводится базисное лечение (направлено на стимуляцию выработки антител) - внутрь по 0,3 мг/кг в сутки; лечение следует начать примерно через сутки после операции. Больным, которые получают базисное лечение - внутрь по 0,2 мг/кг в сутки. При невозможности приема препарата внутрь вводят внутривенно капельно - 0,05 – 0,1 мг/кг в сутки в течение суток. Для первичной иммуносупрессии у детей: до операции - внутрь по 0,15 мг/кг; после операции - внутривенно капельно 0,075 – 0,1 мг/кг в сутки в течение суток с дальнейшим переходом на прием внутрь 0,3 мг/кг в сутки. Поддерживающее лечение у детей и взрослых: обычно дозу снижают; иногда такролимус можно применять как базовую монотерапию (отменяют сопутствующие иммуносупрессивные препараты). Фармакокинетика такролимуса может измениться при улучшении состояния больного после трансплантации, поэтому может потребоваться коррекция дозы такролимуса. Дозу устанавливают индивидуально, в соответствии с результатами переносимости препарата и клинической оценки процесса отторжения. При очевидных клинических признаках отторжения следует рассмотреть вопрос об изменении режима иммуносупрессивного лечения. Для терапии реакции отторжения у детей и взрослых следует применять более высокие дозы такролимуса вместе с глюкокортикостероидами и моно/поликлональными антителами (в виде коротких курсов). Может потребоваться снижение дозы такролимуса при появлении признаков токсичности.
Трансплантация печени.
Для первичной иммуносупрессии у взрослых: внутрь по 0,1 – 0,2 мг/кг в сутки. Использование такролимуса необходимо начать через 12 часов после операции. При невозможности приема препарата внутрь вводят внутривенно - 0,01 – 0,05 мг/кг в сутки в течение суток. Для первичной иммуносупрессии у детей: внутрь по 0,3 мг/кг в сутки. При невозможности приема препарата внутрь вводят внутривенно - 0,05 мг/кг в сутки в течение суток. При поддерживающем лечении у детей и взрослых дозу обычно снижают. Иногда такролимус можно применять в виде базовой монотерапии (отменяют сопутствующие иммуносупрессивные препараты). Фармакокинетика такролимуса может измениться при улучшении состояния больного после трансплантации, поэтому может потребоваться коррекция дозы такролимуса. Для терапии реакции отторжения у детей и взрослых следует применять более высокие дозы такролимуса вместе с глюкокортикостероидами и моно/поликлональными антителами (в виде коротких курсов). Может потребоваться снижение дозы такролимуса при появлении признаков токсичности.
Реакция отторжения трансплантата сердца.
Первоначальное лечение реакции отторжения: внутрь по 0,3 мг/кг в сутки. При невозможности приема внутрь вводят внутривенно - 0,05 мг/кг в сутки в течение суток.
При хронической почечной недостаточности коррекции дозы не требуется, но необходим тщательный контроль функции почек (включая клиренс креатинина, концентрацию креатинина в плазме, диурез), так как такролимус обладает нефротоксическим действием. При печеночной недостаточности может потребоваться снижение дозы.
Перевод с лечения циклоспорином: терапию необходимо начинать после оценки клинического состояния больного и уровня циклоспорина в сыворотке крови. При наличии повышенной концентрации циклоспорина использование такролимуса необходимо отложить. На практике терапию такролимусом начинают через 0,5 – 1 сутки после отмены использования циклоспорина. Лечение начинают с приема первоначальной пероральной дозы, которая рекомендована для первичной иммуносупрессии в конкретном аллотрансплантате.
Наружно препарат наносят тонким слоем на пораженные участки кожи. Можно использовать на любых участках тела, включая шею, лицо, области кожных складок. Не наносить под окклюзионные повязки и на слизистые оболочки. Дети от 2 до 16 лет: 0,03% мазь наносят 2 раза в сутки; длительность такой терапии не должна превышать трех недель; при улучшении состояния частоту использования можно снизить до одного раза в сутки. Пациенты старше 16 лет: 0,1% мазь наносят 2 раза в сутки; при улучшении состояния частоту использования можно снизить до одного раза в сутки или перейти на применение 0,03% мази. Для профилактики обострений и увеличения продолжительности ремиссии у больных с частыми (больше 4 раз в год) обострениями атопического дерматита возможно проведение поддерживающей терапии (2 раза в неделю, через 2 - 3 дня, на участки кожи, которые обычно поражаются при обострениях).
В раннем послеоперационном периоде необходим контроль минимальной концентрации препарата в цельной крови. Частота контроля минимальной концентрации зависит от клинической необходимости. При приеме препарата внутрь для оценки минимальной концентрации следует получить образцы крови через 12 часов после приема препарата, непосредственно до использования следующей дозы. Так как такролимус имеет низкий клиренс, то изменение режима дозирования длится в течение нескольких дней до тех пор, пока изменения уровня такролимуса в крови станут очевидными. Минимальную концентрацию необходимо контролировать во время раннего послеоперационного периода 2 раза в неделю и далее периодически во время поддерживающего лечения. Также минимальную концентрацию следует контролировать при изменении иммуносупрессивного режима, дозы или при совместном использовании с препаратами, которые могут изменить концентрацию такролимуса в цельной крови. Успешная терапия достигается при минимальной концентрации ниже 20 нг/мл. В ходе поддерживающего лечения концентрации такролимуса в крови должны быть 5 – 15 нг/мл у пациентов с трансплантатом почки и печени.
Концентрация такролимуса в крови может значительно изменяться при диарее, поэтому при развитии диареи необходимо тщательно контролировать концентрацию такролимуса в крови.
Развитие связанных с вирусом Эпштейн-Барр лимфопролиферативных заболеваний на фоне приема такролимуса может быть вызвано с избыточной иммуносупрессией до начала использования такролимуса. Противопоказано сопутствующее антилимфоцитарное лечение при переводе на такролимус, так как возрастает риск развития лимфопролиферативных заболеваний. Отмечен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний у пациентов с выявленным капсидным антигеном вируса Эпштейн-Барр. Поэтому до начала приема такролимуса необходимо серологическое исследование на наличие этого антигена. Во время терапии необходимо проводить тщательный контроль на вирус Эпштейн-Барр при помощи полимеразной цепной реакции.
Такролимус может удлинять интервал QT. Необходимо соблюдать особую осторожность при лечении пациентов с врожденным удлинением интервала QT или подозрением на это состояние.
В начальном посттрансплантационном периоде необходим контроль артериального давления, электрокардиограммы, офтальмологического и неврологического статуса, концентрации белков в плазме крови, глюкозы в крови натощак, электролитов (в особенности калия), клинического анализа крови, функцию почек и печени, показателей свертывания крови.
Есть сообщения о развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии при лечении такролимусом. При развитии симптомов, которые характерны для синдрома обратимой задней энцефалопатии (психические нарушения, головная боль, зрительные нарушения, судороги), необходимо провести магнитно-резонансную томографию. При подтверждении диагноза необходимо немедленно отменить такролимус и проводить контроль артериального давления, возникновения судорог. Данное состояние полностью обратимо у многих пациентов при принятии неотложных мер.
При использовании такролимуса есть случаи развития кардиомиопатии (гипертрофия перегородок сердца или гипертрофия желудочков). Во многих случаях гипертрофия миокарда развивалась при концентрациях препарата в крови, которые превышали рекомендованные, и была обратимой. Другими факторами риска являются: применение кортикостероидов, наличие предшествующего заболевания сердца, почечная и печеночная дисфункция, артериальная гипертензия, гиперволемия, инфекции, отеки. Больным, которые имеют высокий риск развития кардиомиопатии и получают интенсивное иммуносупрессивное лечение, до и после трансплантации необходимо проводить электрокардиографический и эхокардиографический контроль. При выявлении аномалий необходимо рассмотреть вопрос об уменьшении дозы такролимуса или замены его на другой иммунодепрессант.
Во время терапии (в том числе при использовании в виде мази) необходимо ограничить воздействие солнечных лучей и ультрафиолетового излучения, защищая кожу одеждой и применяя кремы с высоким фактором защиты, так как есть риск развития злокачественных новообразований кожи.
Неиспользованный восстановленный раствор или неиспользованный концентрат для внутривенного введения в открытой ампуле следует сразу же утилизировать, чтобы избежать его бактериального загрязнения.
Трубки, назогастральные зонды, шприцы и прочие устройства, которые могут быть использованы для введения содержимого капсул или введения и приготовления концентрата для инфузий, не должны содержать поливинилхлорид, так как такролимус несовместим с поливинилхлоридом, он абсорбируется поливинилхлоридной пластмассой.
Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения содержит гидрогенизированное полиоксиэтилированное касторовое масло, которое может вызывать анафилактические реакции. Путем предварительного введения антигистаминных препаратов или введения восстановленного концентрата с низкой скоростью можно снизить риск развития анафилактической реакции.
Такролимус в виде мази не должен использоваться для терапии участков поражения, рассматривающихся как предзлокачественные или потенциально злокачественные.
В течение 2 часов нельзя применять смягчающие средства на участках кожи, на которые наносился такролимус в виде мази.
Избегать попадания мази в глаза и на слизистые оболочки, а при случайном попадании необходимо их тщательно промыть водой.
Не наносить мазь под окклюзионные повязки и не носить плотную воздухонепроницаемую одежду.
После нанесения мази пациенты должны мыть руки, за исключением тех случаев, когда мазь наносится на область рук с лечебной целью.
Во время терапии следует отказаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, где необходима повышенная концентрация внимания и быстрота психических и двигательных реакций (включая вождение автомобиля).

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность (включая к макролидам и полиоксиэтилированному гидрогенизированному касторовому маслу или структурно связанным компонентам), беременность, период грудного вскармливания; дополнительно для наружного использования: ламеллярный ихтиоз, нарушения эпидермального барьера (синдром Нетертона и другие), кожные проявления реакции «трансплантат против хозяина», генерализованная эритродермия, возраст до 16 лет (для 0,1% мази), до 2 лет (для 0,03% мази).

Ограничения к применению

Нарушения функции печени; дополнительно для наружного использования: обширные поражения кожи, продолжительное лечение.

Применение при беременности и кормлении грудью

Такролимус проникает через плацентарный барьер. Безопасность использования такролимуса во время беременности не установлена, поэтому его применение возможно только тогда, когда предполагаемая польза лечения для матери выше возможного риска для плода. Для выявления возможных нежелательных реакций такролимуса рекомендован контроль (в особенности функции почек) состояния новорожденных, чьи матери во время беременности принимали такролимус. На время терапии такролимусом необходимо прекратить кормление грудью (такролимус выделяется с грудным молоком).

Побочные действия такролимуса

Сердечно-сосудистая система и кровь: повышение артериального давления, снижение артериального давления, аритмии, тахикардия, желудочковые аритмии, суправентрикулярные аритмии, учащенное сердцебиение, нарушения проводимости, ишемия, тромбоэмболия, заболевания сосудов, нарушение периферического кровообращения, стенокардия, изменения на электрокардиограмме, инфаркт, сердечная недостаточность, гипертрофия миокарда, шок, остановка сердца, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, геморрагия, нарушения свертывания крови, лейкоцитоз, угнетение гемопоэза, тромботическая микроангиопатия, панцитопения, нейтропения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, тромбоз глубоких вен конечностей, отклонения в показателях коагулограммы, коагулопатии, гипопротромбинемия, гипертрофия желудочка, гипертрофия межжелудочковой перегородки сердца, кардиомиопатия, нарушения эхокардиограммы, перикардиальный выпот.
Нервная система и органы чувств: тремор, бессонница, головная боль, дизестезия (включая парестезию), спутанность сознания, эпилептоидные припадки, нарушения зрения, дезориентация, депрессия, возбуждение, головокружение, нейропатия, периферические невропатии, атаксия, судороги, психоз, нервозность, тревожность, нарушение сна, эмоциональная лабильность, нарушение сознания, паралич, парез, эмоциональные расстройства, кошмарные сновидения, психические расстройства, нарушение письма, подавленное настроение, галлюцинации, нарушение мышления, нарушения слуха, энцефалопатия, амнезия, заболевания глаз, повышение мышечного тонуса, миастения, нечеткость зрения, фотофобия, повышение внутричерепного давления, нарушения мозгового кровообращения, кровоизлияния, катаракта, паралич, шум (звон) в ушах, нарушения речи и артикуляции, снижение слуха, глухота, нейросенсорная глухота, кома, слепота, психотические расстройства.
Дыхательная система: нарушение дыхания (включая одышку), ателектаз легких, плевральный выпот, бронхоспазм, легочные паренхиматозные расстройства, кашель, фарингит, заложенность носа, дыхательная недостаточность, ринит, астма, расстройства со стороны дыхательных путей, острый респираторный дистресс-синдром.
Пищеварительная система: тошнота, диарея, рвота, нарушение функции желудочно-кишечного тракта (включая диспепсию), абдоминальная боль, повышение активности ферментов печени, запор, метеоризм, нарушение аппетита, анорексия, изменения массы тела, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, нарушение эвакуаторной функции желудка, стоматит, желтуха, воспаление и язвы слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, прободения язв, нарушение функции желчного пузыря и желчных путей, асцит, жидкий стул, чувства вздутия и распирания в животе, гепатотоксичность, кишечная непроходимость (включая паралитический илеус), перитонит, панкреатит, печеночная недостаточность, желудочно-кишечные кровотечения, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, панкреатические псевдокисты, субилеус, холангит, холестаз, поражение клеток печени и гепатит, тромбоз печеночной артерии, печеночная недостаточность, облитерирующий эндофлебит печеночных вен, стеноз желчных протоков.
Мочеполовая система: нарушение функции почек (включая гиперкреатининемия), нарушение мочеиспускания, почечная недостаточность, поражение ткани почек, протеинурия, острый канальцевый некроз, олигурия, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры, гемолитический уремический синдром, анурия, геморрагический цистит, нефропатия, отек гениталий, вагинит, дисменорея, маточное кровотечение, уменьшении числа и подвижности сперматозоидов.
Кожные покровы: зуд, сыпь, алопеция, потливость, фоточувствительность, дерматит, акне, гирсутизм, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла.
Костно-мышечная система: артралгия, артрит, мышечные судороги, боль в спине, боль в конечностях, суставные расстройства.
Обмен веществ: гиперкалиемия, гипергликемия, гипомагниемия, гипофосфатемия, гиперлипидемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гиперурикемия, ацидоз, гиповолемия, гипонатриемия, дегидратация, гипопротеинурия, повышение амилазы, гиперфосфатемия, гипогликемия, обезвоживание, электролитные нарушения, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, метаболический ацидоз.
Прочие: раздражение в месте введения, локализованная боль (включая артралгию), периферический отек, жар, дискомфорт, астения, сахарный диабет, лихорадочные состояния, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, нарушения восприятия температуры тела, увеличение массы тела, полиорганная недостаточность, нарушения восприятия температуры окружающей среды, гриппоподобный синдром, чувство тревоги, ощущение сдавливания в груди, ухудшение самочувствия, снижение массы тела, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови, жажда, ощущение скованности в грудной клетке, потеря равновесия (падения), затруднения движения, увеличение массы жировой ткани, аллергические и анафилактические реакции, доброкачественные и злокачественные новообразования, включая связанные с вирусом Эпштейн-Барр, лимфопролиферативные заболевания, рак кожи; ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных заболеваний, прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии; развитие бактериальных, вирусных, протозойных и грибковых заболеваний; первичная дисфункция трансплантата,
При местном использовании: раздражение кожи, покраснение, ощущение жжения и зуда, отек, парестезии, гиперестезия, боль, сыпь, непереносимость алкоголя, местные кожные инфекции, фолликулит, акне, малигнизации (кожные и прочие виды лимфом, рак кожи), розацеа.

Взаимодействие такролимуса с другими веществами

Совместный прием препаратов, которые индуцируют или ингибируют изофермент CYP3A4, может подействовать на метаболизм такролимуса, и соответственно повысить или снизить концентрацию такролимуса в сыворотке крови.
Такролимус может действовать на метаболизм препаратов, которые метаболизируются CYP3A4 (включая тестостерон, кортизон).
Такролимус, связываясь с белками плазмы в высокой степени, может взаимодействовать с другими препаратами, которые имеют высокое сродство к плазменным белкам (включая пероральные антикоагулянты, нестероидные противовоспалительные средства, гипогликемические препараты для приема внутрь).
Совместный прием нефро- и нейротоксических препаратов (в том числе ингибиторы гиразы, аминогликозиды, ко-тримоксазол, ванкомицин, нестероидные противовоспалительные средства, ацикловир, ганцикловир) увеличивает риск развития нефро- и нейротоксичности.
При совместном использовании такролимуса с препаратами калия и калийсберегающими диуретиками (включая триамтерен, амилорид, спиронолактон) возрастает риск развития гиперкалиемии.
Необходимо избегать введения живых аттенуированных вакцин при лечении такролимусом, так как возможно снижение их эффективности.
Концентрацию такролимуса в плазме крови повышают (может потребоваться коррекция их дозы): флуконазол, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, клотримазол, нифедипин, эритромицин, никардипин, кларитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеаз, джозамицин, даназол, омепразол, этинилэстрадиол, нефазодон, блокаторы медленных кальциевых каналов (включая дилтиазем), грейпфрутовый сок, лансопразол, циклоспорин.
Концентрацию такролимуса в плазме крови снижают (может потребоваться коррекция их дозы): фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, зверобой продырявленный.
Метилпреднизолон может снижать или повышать содержание такролимуса в сыворотке крови.
Такролимус увеличивает концентрацию фенитоина в сыворотке крови.
Ибупрофен, амфотерицин B усиливают нефротоксичность такролимуса.
Карбамазепин, изониазид, метамизол индуцируют метаболизм такролимуса.
Бромокриптин, дапсон, кортизон, эрготамин, лидокаин, гестоден, мефенитоин, мидазолам, миконазол, нилвадипин, хинидин, порэтидрон, тамоксифен, верапамил, олеандомицин ингибируют метаболизм такролимуса.
Такролимус увеличивает период полувыведения циклоспорина, что может усилить токсическое действие последнего. Не рекомендуется совместное использование циклоспорина и такролимуса у больных, которые раньше получали циклоспорин. Необходимо соблюдать осторожность, когда производится перевод больных с циклоспорина на лечение такролимусом (необходимо контролировать содержание циклоспорина в крови).
Такролимус может действовать на метаболизм пероральных контрацептивов, поэтому необходимо применять альтернативные методы контрацепции.
Избегать одновременного использования восстановленного концентрата такролимуса для инфузий с другими препаратами, которые изменяют pH раствора (включая ганцикловир и ацикловир), так как в щелочной среде такролимус не стабилен.
Такролимус может снизить клиренс и увеличить период полувыведения антипирина и фенобарбитала.
Биодоступность такролимуса могут повышать циметидин, прокинетические препараты (цизаприд, метоклопрамид), гидроксид алюминия и магния.

Передозировка

При передозировке такролимусом развиваются тремор, тошнота, головная боль, рвота, крапивница, инфекции, летаргия, гиперкреатининемия, повышение концентрации азота мочевины крови, повышение активности печеночных ферментов.
Лечение (клинический опыт ограничен): при пероральном приеме - промывание желудка или/и прием активированного угля (или других адсорбентов); симптоматическое и поддерживающее лечение. Специфического антидота нет. Ожидается, что диализ будет неэффективным, так как такролимус имеет высокий молекулярный вес, плохую растворимость в воде, высокую связь с белками плазмы крови и эритроцитами. У отдельных больных, которые имели очень высокую концентрацию такролимуса в сыворотке крови, диафильтрация и гемофильтрация оказались эффективными, снижая токсические концентрации препарата.

Входит в состав препаратов

Входит в перечень (Распоряжение Правительства РФ № 2782-р от 30.12.2014):

ЖНВЛП

7 нозологий

Фармакодинамика:

Иммунодепрессант группы макролидов, ингибитор кальциневрина. Связываясь с цитозольным белком (FKBP12), отвечающим за внутриклеточную кумуляцию препарата, образует комплекс FКВР12-такролимус, который специфически и конкурентно взаимодействует с кальциневрином, ингибируя его. Это приводит к кальцийзависимому блокированию путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращению транскрипции дискретной группы лимфокинных генов. Подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, играющих ключевую роль в отторжении трансплантата, снижает активацию Т-клеток и зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2 и -3, ), экспрессию рецептора интерлейкина-2. Ингибирует транскрипцию генов, кодирующих интерлейкины-4 и -5, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор и фактор некроза опухоли, которые принимают участие в начальных этапах активации Т-лимфоцитов. Под влиянием такролимуса происходит торможение высвобождения медиаторов воспаления из тучных клеток, базофилов и эозинофилов.

Фармакокинетика:

Абсорбируется в основном из верхнего отдела ЖКТ. Биодоступность составляет в среднем 20-25%. Прием пищи снижает скорость и степень абсорбции, особенно в случае высокого содержания в ней жиров. Влияние пищи, богатой углеводами, менее выражено, Выделение желчи не влияет на абсорбцию.

C max достигается через 1-3 ч. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительного ровного профиля абсорбции.

Наблюдается выраженная корреляция между AUC и C min в крови при достижении равновесного состояния, в связи с этим мониторинг минимальных уровней препарата в цельной крови может быть адекватной оценкой системного воздействия препарата.

Всасывание такролимуса в системный кровоток при местном применении является минимальным. Системная абсорбция зависит от площади поражения и уменьшается по мере исчезновения клинических проявлений атопического дерматита. Кумуляции препарата при длительном наружном применении (до 1 года) у детей и взрослых не отмечалось.

Распределение после в/в введения препарата имеет двухфазный характер. В системном кровотоке в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций в цельной крови и плазме - 20:1. Связь с белками - 98,8% (в основном с сывороточным альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином). Широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы), на основе цельной крови - в среднем 47,6 л.

Общий клиренс (по концентрациям в цельной крови) у здоровых добровольцев в среднем 2,25 л/ч; у взрослых пациентов с трансплантатом печени и почки - 4,1 и 6,7 л/ч соответственно. У детей с трансплантатом печени общий клиренс в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени.

T 1/2 при системном введении продолжителен и изменчив. У здоровых добровольцев T 1/2 из цельной крови около 43 ч, у взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени - соответственно 11,7 и 12,4 ч, у взрослых пациентов с трансплантатом почки - 15,6 ч.

При многократном наружном применении такролимуса в виде мази T 1/2 составляет 75 ч у взрослых и 65 ч у детей.

Такролимус в значительной степени метаболизируется в печени с участием изфермента цитохрома Р-450 CYP3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано 8 метаболитов такролимуса, один из которых проявляет существенную иммуносупрессивную активность, близкую к активности такролимуса. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низкой концентрации, т.е. фармакологическая активность такролимуса практически не зависит от метаболитов.

Показания:

Системное применение : профилактика и лечение реакции отторжения аллотрансплантата печени, почек и сердца, в т.ч. резистентной к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии.

Наружное применение : лечение атопического дерматита (средней степени тяжести и тяжелых форм) в случае недостаточного ответа пациентов на традиционные методы лечения или наличия противопоказаний к таковым.

XXI.Z80-Z99.Z94.9 Наличие трансплантированного органа и ткани неуточненных

XII.L20-L30.L20.8 Другие атопические дерматиты

Противопоказания:

Для системного применения : гиперчувствительность к такролимусу и к другим макролидам, а также к вспомогательным веществам препаратов (для в/в введения - к полиоксиэтилированному гидрогенизированному касторовому маслу /НСО-60/, для перорального - к лактозе),

Для наружного применения : генетические дефекты эпидермального барьера, такие как синдром Нетертона, ламеллярный ихтиоз, кожные проявления реакции "трансплантат против хозяина", генерализованная эритродермия (в связи с риском прогрессирующего увеличения системной абсорбции такролимуса); детский возраст до 2 лет и подростковый возраст до 16 лет (в зависимости от концентрации применяемой мази).

Беременность и лактация:

Такролимус противопоказан при беременности -.может проникать через плаценту. Назначать беременным не следует, за исключением случаев, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода. выделяется с грудным молоком, При необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы:

Системное применение (в нутрь и в/в)

Дозу подбирают индивидуально, в зависимости от результатов контроля концентрации препарата в крови. Суточную пероральную дозу разделяют на 2 приема (утром и вечером). Капсулы принимают натощак или за 1 ч до или через 2-3 ч после приема пищи, при необходимости содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.

Профилактика отторжения трансплантата : взрослые -: перорально 0,1-0,2-0,3 мг/кг/сут через 12 ч после завершения операции, если прием препарата внутрь невозможен - в/в капельно (!) - 0,01-0,05 мг/кг/сут в течение 24 ч; дети - перорально 0,3 мг/кг/сут, если прием препарат внутрь невозможен - в/в капельно (!) 0,05 мг/кг/сут в течение 24 ч.

Поддерживающая терапия у взрослых и детей : дозу обычно снижают; в некоторых случаях может быть использован в качестве базовой монотерапии (отмена сопутствующих иммуносупрессивных ЛС). Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, что может потребовать коррекции дозы препарата. Детям обычно требуются дозы в 1,5-2 раза более высокие, чем взрослым.

Лечение отторжения у взрослых и детей : необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с ГКС и короткими курсами моно- и поликлональных антител. В случае появления признаков токсичности может потребоваться снижение дозы такролимуса.

Коррекция дозы препарата в особых клинических случаях. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени может потребоваться уменьшение дозы препарата. Пациентам с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется, однако рекомендуется тщательный контроль их функций. При переводе с терапии циклоспорином на следует соблюдать осторожность и начинать его после определения концентрации циклоспорина в крови и клинического состояния пациента. Применение препарата следует отложить при наличии повышенной концентрации циклоспорина. На практике на переходят через 12-24 ч после отмены циклоспорина. Терапию начинают с первоначальной пероральной дозы, рекомендуемой для первичной иммуносупрессии в конкретном аллотрансплантате (у взрослых и детей).

Наружное применение

Взрослые и подростки старше 16 лет - мазь 0,1% на пораженную поверхность 2 раза/сут до полного исчезновение симптомов. По мере улучшения частоту нанесения уменьшают или переходят на использование 0,03% мази.

Дети (2 года и старше) и подростки до 16 лет - мазь 0,03% 2 раза/сут. Продолжительность лечения не должна превышать 3 нед. По мере улучшения частоту применения уменьшают до 1 раза/сут, лечение продолжается до полного очищения очагов поражения.

При появлении первых признаков обострения атопического дерматита лечение следует возобновить. Для предупреждения обострений и увеличения длительности ремиссии у пациентов с частыми (более 4 раз/год) обострениями заболевания в анамнезе рекомендуется поддерживающая терапия - нанесение мази 2 раза/нед.

Побочные эффекты:

Многие из перечисленных ниже побочных реакций обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы такролимуса.

Системное применение

В связи с большим количеством ЛС, применяемых одновременно после трансплантации, профиль нежелательных реакций иммунодепрессантов точно установить сложно. При пероральном применении частота развития побочных эффектов ниже, чем при в/в введении.

Со стороны сердечно-сосудистой системы : очень часто - артериальная гипертензия; часто - нарушения коронарного кровообращения, тахикардия, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения, артериальная гипотензия;; нечасто - желудочковые аритмии, сердечная недостаточность, гипертрофическая кардиомиопатия, инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен конечностей, аритмии, суправентрикулярные аритмии, аномальные показатели ЭКГ, пальпитация, остановка сердца; редко - перикардиальный выпот; очень редко - нарушение показателей эхокардиограммы.

Со стороны системы кроветворения : часто - анемия, лейкопения, тромбоцитопения, геморрагия, лейкоцитоз, снижение или повышение уровня гемоглобина и/или гематокрита; нечасто - коагулопатии, угнетение гемопоэза, в т.ч. панцитопения, тромботическая микроангиопатия;. редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.

Со стороны ЦНС : очень часто - тремор, головная боль; часто - эпилептоидные припадки, судорожный синдром различного генеза, дизестезия и парестезия, нарушение сознания, периферическая невропатия, головокружение, атаксия; нечасто - энцефалопатия, повышение внутричерепного давления, инсульты, амнезия, нарушения речи, паралич, кома; редко - гипертония; очень редко - миастения.

Со стороны психики: очень часто - бессонница; часто - тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, эмоциональные расстройства, кошмарные сновидения, галлюцинации; нечасто - психотические расстройства.

Со стороны органов чувств: часто - нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз, шум (звон) в ушах; нечасто - катаракта, снижение слуха; редко - слепота нарушения зрения, катаракта, нейросенсорная глухота; очень редко - слепота, глухота.

Со стороны пищеварительной системы : очень часто - диарея, тошнота, рвота; часто - воспалительные заболевания ЖКТ, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, повышение активности "печеночных" ферментов, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, запор, метеоризм, нарушение аппетита, диспепсия, нарушение функции желчных путей и желчного пузыря, желтуха; нечасто - кишечная непроходимость, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гепатотоксичность, панкреатит; редко - печеночная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы : часто - нарушение дыхания (в т.ч. одышка), плевральный выпот; нечасто - ателектаз легких, астма; редко - острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны мочевыделительной функции : очень часто - нарушение функции почек (в т.ч. гиперкреатининемия); часто - поражение ткани почек, почечная недостаточность, олигурия, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры; нечасто - анурия, протеинурия, очень редко - нефропатия, геморрагический цистит.

Со стороны эндокринной системы и обмена веществ : очень часто - гипергликемия, гиперкалиемия; часто - гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гиперурикемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гипонатриемия, гиповолемия, дегидратация, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия; нечасто - гипопротеинурия, гиперфосфатемия, повышение амилазы, гипогликемия, редко - гирсутизм, очень редко - увеличение массы жировой ткани.

Со стороны опорно-двигательного аппарата : часто - судороги; нечасто - миастения, артрит.

Со стороны кожных покровов : часто - зуд, алопеция, сыпь, потливость, акне, фоточувствительность; редко - синдром Лайелла; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона.

Инфекции и инвазии: на фоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, повышается риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Возможно ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных заболеваний.

Новообразования : риск развития доброкачественных и злокачественных новообразований, в т.ч. ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр, лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Прочие : очень часто - локализованная боль (в т.ч. артралгия); часто - жар, периферический отек, астения, нарушение мочеиспускания, увеличение массы тела; нечасто - полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, отек гениталий и вагинит у женщин.

Наружное применение

Наиболее частыми являются симптомы раздражения кожи (ощущение жжения и зуда, покраснение, боль, парестезии и сыпь) в месте нанесения. Часто встречается непереносимость алкоголя (покраснение лица или симптомы раздражения кожи после употребления спиртных напитков).

Передозировка:

Симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргия, повышение концентрации азота мочевины крови и гиперкреатининемия, повышение активности АЛТ. Специфического антидота нет. Лечение: симптоматическое; после перорального приема - промывание желудка и/или прием адсорбентов (). В связи с высокой молекулярной массой, плохой растворимостью в воде и высокой связью с эритроцитами и белками плазмы крови предполагается, что не подвергается диализу. У некоторых пациентов (с очень высокой концентрацией препарата в плазме крови) гемофильтрация и диафильтрация позволили снизить токсическую концентрацию. Клинический опыт лечения передозировки ограничен.

При местном применении случаев передозировки не отмечалось.

Взаимодействие:

Одновременный прием веществ, ингибирующих или индуцирующих CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса и соответственно снизить или повысить концентрацию такролимуса в плазме крови.

Ингибиторы метаболизма, повышающие концентрацию такролимуса в крови (назначение этих ЛС с такролимусом часто требует снижение его дозы): противогрибковые средства ( , ), макролидные антибиотики (), ингибиторы ВИЧ протеаз (). Потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса являются , эрготамин, гестоден, . Также рекомендуется избегать грейпфрутового сока в связи с возможностью повышения концентрации такролимуса в крови.

Индукторы метаболизма, уменьшающие концентрацию такролимуса в крови (назначении этих ЛС с такролимусом может потребовать увеличения его дозы ): , препараты, содержащие зверобой продырявленный.

Может влиять на метаболизм ЛС, метаболизирующихся CYP3A4 (в т.ч. кортизона, тестостерона).

Увеличивает T 1/2 циклоспорина, могут наблюдаться синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. Поэтому одновременный прием циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а при назначении такролимуса пациентам, которые ранее принимали , необходимо соблюдать осторожность.

Повышает концентрацию фенитоина в плазме крови.

Способен снижать клиренс гормональных контрацептивов, поэтому важно соблюдать осторожность при выборе средств контрацепции.

Возможно увеличение системной экспозиции такролимуса при одновременном применении с прокинетическими средствами (метоклопрамидом, цизапридом), циметидином, магния гидроксидом и алюминия гидроксидом.

Ввиду высокой степени связывания такролимуса с белками плазмы крови возможно его взаимодействие с др. ЛС, имеющими высокое сродство к белкам крови (в т.ч. НПВП, пероральными антикоагулянтами и гипогликемическими средствами для перорального применения).

Потенциально неблагоприятное взаимодействие с другими ЛС

Одновременный прием такролимуса с ЛС, оказывающими нейро- и нефротоксичное действие (в т.ч. аминогликозидами, ингибиторами гиразы, ванкомицином, ко-тримоксазолом, НПВП, ганцикловиром, ацикловиром), может способствовать усилению этих эффектов.

Повышается риск развития гиперкалиемии при одновременном применении с препаратами калия и калийсберегающими диуретиками (в т.ч. амилоридом, триамтереном, спиронолактоном).

Изменяет реакцию организма на вакцинацию: в период лечения такролимусом она может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Следует избегать совместного применения восстановленного концентрата для инфузий с др. ЛС, изменяющими pH раствора, т.к. в щелочной среде нестабилен.

Фармацевтическая несовместимость

Такролимус несовместим с ПВХ. Трубки, шприцы, назогастральные зонды и др. устройства, используемые для приготовления и введения раствора или содержимого капсул, не должны содержать поливинилхлорид.

У пациентов, получающих иммунодепрессанты, повышен риск оппортунистических инфекций, вызванных бактериями, грибами, вирусами, простейшими.

Вследствие потенциального риска развития злокачественных заболеваний кожи в период лечения следует ограничить воздействие солнечных лучей и УФ-излучения, защищая кожу одеждой и используя кремы с высоким фактором защиты.

Инструкции

В данной статье можно ознакомиться с инструкцией по применению лекарственного препарата Протопик . Представлены отзывы посетителей сайта - потребителей данного лекарства, а также мнения врачей специалистов по использованию Протопика в своей практике. Большая просьба активнее добавлять свои отзывы о препарате: помогло или не помогло лекарство избавиться от заболевания, какие наблюдались осложнения и побочные эффекты, возможно не заявленные производителем в аннотации. Аналоги Протопика при наличии имеющихся структурных аналогов. Использование для лечения нейродермита, экземы и других проявлений атопического дерматита у взрослых, детей, а также при беременности и кормлении грудью. Состав негормонального препарата.

Протопик - иммунодепрессант. На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса (действующее вещество препарата Протопик) обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12 - такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.

Протопик - высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментах такролимус отчетливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Протопик подавляет образование лимфокинов (интерлейкин-2, интерлейкин-3, гамма-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.

Состав

Такролимус (в форме моногидрата) + вспомогательные вещества.

Фармакокинетика

Абсорбция такролимуса вариабельна (вариабельность абсорбции у взрослых пациентов - 6-43%). Биодоступность такролимуса составляет в среднем 20-25%. Биодоступность, а также скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются. Характер желчевыделения не влияет на абсорбцию препарата. Распределение такролимуса в организме человека после внутривенного введения имеет двухфазный характер. В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме около 20:1. Такролимус широко распределяется в организме. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса. Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса. Активно метаболизируется в печени, главным образом, при участии изофермента CYP3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах было показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность такролимуса практически не зависит от метаболитов. После внутривенного и перорального введения 14С-меченого такролимуса основная доля радиоактивности обнаруживалась в кале. Примерно 2% радиоактивности регистрировалось в моче. В моче и кале около 1% определялось в неизмененном виде.

Показания

Для системного применения:

• предупреждение и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почки у взрослых пациентов;
• лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии у взрослых пациентов.

Для наружного применения:

• лечение атопического дерматита (средней степени тяжести и тяжелых форм) в случае недостаточного ответа пациентов на традиционные методы лечения или наличия противопоказаний к таковым.

Формы выпуска

Мазь для наружного применения 0,03% и 0,1% (иногда ошибочно называют крем или гель).

Лекарственной формы в виде таблеток не существует.

Инструкция по применению и способ использования

Наружно. Взрослым и детям старше 2 лет мазь Протопик наносят тонким слоем на пораженные участки кожи. Препарат можно применять на любых участках тела, включая лицо и шею, в области кожных складок. Не следует наносить препарат на слизистые оболочки и под окклюзионные повязки.

Применение у детей (2 года и старше) и подростков до 16 лет

Лечение необходимо начинать с нанесения 0,03% мази Протопик 2 раза в сутки. Продолжительность лечения по данной схеме не должна превышать 3 недель. В дальнейшем частота применения уменьшается до 1 раза в сутки, лечение продолжается до полного очищения очагов поражения.

Применение у взрослых и подростков 16 лет и старше

Лечение необходимо начинать с применения 0,1% мази Протопик 2 раза в сутки и продолжать до полного очищения очагов поражения. По мере улучшения, можно уменьшать частоту нанесения 0,1% мази или переходить на использование 0,03% мази Протопик. В случае повторного возникновения симптомов заболевания следует возобновить лечение 0,1% мазью Протопик дважды в день. Если позволяет клиническая картина, следует предпринять попытку снизить частоту применения препарата либо использовать меньшую дозировку - 0,03% мазь Протопик.

Применение у людей пожилого возраста (65 лет и старше)

Особенности применения у людей пожилого возраста отсутствуют.

Обычно улучшение наблюдается в течение 1 недели с момента начала терапии. Если признаки улучшения на фоне терапии отсутствуют в течение 2 недель, следует рассмотреть вопрос о смене терапевтической тактики.

Лечение обострений

Мазь Протопик может использоваться кратковременно или длительно в виде периодически повторяющихся курсов терапии. Лечение пораженных участков кожи проводится до полного исчезновения клинических проявлений атопического дерматита. Как правило, улучшение наблюдается в течение первой недели лечения. Если признаки улучшения не наблюдаются в течение 2 недель с момента начала использования мази, необходимо рассмотреть другие варианты дальнейшего лечения. Лечение следует возобновить при появлении первых признаков обострения атопического дерматита.

Профилактика обострений

Для предупреждения обострений и увеличения длительности ремиссии у пациентов с частыми (более 4 раз в год) обострениями заболевания в анамнезе рекомендуется поддерживающая терапия мазью Протопик. Целесообразность назначения поддерживающей терапии определяется эффективностью предшествующего лечения по стандартной схеме (2 раза в день) на протяжении не более 6 недель.

При поддерживающей терапии мазь Протопик следует наносить 2 раза в неделю (например, в понедельник и четверг) на участки кожи, обычно поражаемые при обострениях.

Промежуток времени между нанесением препарата должен составлять не менее 2-3 дней. У взрослых и подростков 16 лет и старше используется 0,1% мазь Протопик, у детей (2 года и старше) - 0,03% мазь Протопик. При появлении признаков обострения следует перейти к обычному режиму терапии мазью Протопик.

Через 12 недель поддерживающей терапии необходимо оценить клиническую динамику и решить вопрос о целесообразности продолжения профилактического использования мази Протопик. У детей для оценки клинической динамики следует временно отменить препарат и затем рассмотреть вопрос о необходимости продолжения поддерживающей терапии.

Побочное действие

• ишемия миокарда;
• тахикардия;
• артериальная гипертензия;
• кровотечение;
• тромбоэмболические и ишемические осложнения;
• нарушение периферического кровообращения;
• артериальная гипотензия;
• желудочковые аритмии и остановка сердца;
• сердечная недостаточность;
• кардиомиопатии;
• гипертрофия желудочков;
• суправентрикулярные аритмии;
• учащенное сердцебиение;
• аномальные показатели ЭКГ;
• нарушения сердечного ритма, ЧСС и пульса;
• инфаркт;
• тромбоз глубоких вен конечностей;
• перикардиальный выпот;
• нарушения эхокардиограммы;
• анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, панцитопения, нейтропения;
• тромботическая тромбоцитопеническая пурпура;
• коагулопатии, отклонения в показателях коагулограммы;
• гипопротромбинемия;
• тремор;
• головная боль;
• бессонница;
• эпилептоидные припадки;
• нарушения сознания;
• парестезии и дизестезии;
• периферические нейропатии;
• головокружение;
• нарушение письма;
• тревожность;
• спутанность сознания и дезориентация;
• депрессия;
• подавленное настроение;
• эмоциональные расстройства;
• кошмарные сновидения;
• галлюцинации;
• психические расстройства;
• кома;
• кровоизлияния в ЦНС и нарушения мозгового кровообращения;
• паралич и парез;
• энцефалопатия;
• нарушения речи и артикуляции;
• амнезия;
• психотические расстройства;
• повышение мышечного тонуса;
• миастения;
• нечеткость зрения;
• фотофобия;
• заболевания глаз;
• катаракта;
• слепота;
• шум (звон) в ушах;
• снижение слуха;
• нейросенсорная глухота;
• нарушения слуха;
• одышка;
• легочные паренхиматозные расстройства;
• плевральный выпот;
• фарингит;
• кашель;
• заложенность носа;
• ринит;
• дыхательная недостаточность;
• астма;
• острый респираторный дистресс-синдром;
• диарея;
• тошнота, рвота;
• воспалительные заболевания ЖКТ;
• желудочно-кишечные язвы и прободения;
• желудочно-кишечные кровотечения;
• стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости;
• асцит;
• желудочно-кишечная и абдоминальная боль;
• диспепсия;
• запоры;
• метеоризм;
• чувства вздутия и распирания в животе;
• жидкий стул;
• симптомы нарушений со стороны ЖКТ;
• паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус);
• перитонит;
• острый и хронический панкреатит;
• повышение уровня амилазы в крови;
• гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ);
• нарушение эвакуаторной функции желудка;
• панкреатические псевдокисты;
• поражение клеток печени и гепатит;
• холангит;
• тромбоз печеночной артерии;
• облитерирующий эндофлебит печеночных вен;
• печеночная недостаточность;
• стеноз желчных протоков;
• почечная недостаточность;
• олигурия;
• острый канальцевый некроз;
• токсическая нефропатия;
• мочевой синдром;
• анурия;
• гемолитический уремический синдром;
• нефропатия;
• геморрагический цистит;
• сыпь;
• алопеция;
• акне;
• гипергидроз;
• дерматит;
• фотосенсибилизация;
• токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла);
• синдром Стивенса-Джонсона;
• артралгия;
• мышечные судороги;
• боль в конечностях;
• боль в спине;
• суставные расстройства;
• гипергликемия;
• сахарный диабет;
• гирсутизм;
• риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных);
• первичная дисфункция трансплантата;
• высокий риск злокачественных опухолей (при применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, в т.ч. вирус Эпштейна-Барр-ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи);
• дисменорея и маточное кровотечение;
• отрицательное влияние такролимуса на мужскую фертильность;
• аллергические и анафилактические реакции;
• астения;
• лихорадочные состояния;
• отеки;
• увеличение массы тела;
• снижение массы тела;
• нарушения восприятия температуры тела;
• полиорганная недостаточность;
• гриппоподобный синдром;
• ощущение сдавливания в груди;
• жажда;
• потеря равновесия (падения);
• увеличение массы жировой ткани.

Противопоказания

Для системного и наружного применения:

• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к такролимусу.

Для наружного применения:

• генетические дефекты эпидермального барьера, такие как синдром Нетертона;
• ламеллярный ихтиоз;
• кожные проявления реакции "трансплантат против хозяина";
• генерализованная эритродермия (в связи с риском прогрессирующего увеличения системной абсорбции такролимуса);
• дети и подростки младше 16 лет (в дозировке 0,1%), дети младше 2 лет (в дозировке 0,03%).

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение препарата Протопик при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Применение у детей

При наружном применении Протопик следует применять в лекарственных формах, соответствующих возрасту ребенка. Противопоказан детям и подросткам младше 16 лет (в дозировке 0,1%), детям младше 2 лет (в том числе грудничкам и новорожденным) (в дозировке 0,03%).

Особые указания

В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: АД, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень глюкозы крови натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, уровень протеинемии. При наличии клинически значимых изменений, необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.

В период применения Протопика следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), а также других растительных средств, которые могут вызвать снижение (изменение) концентрации такролимуса в крови и оказать неблагоприятное влияние на клинический эффект такролимуса.

При диарее концентрация такролимуса в крови может значительно изменяться; при появлении диареи необходим тщательный мониторинг концентраций такролимуса в крови.

Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, а также соблюдать осторожность при лечении такролимусом пациентов, которые ранее получали циклоспорин.

При применении такролимуса описаны случаи кардиомиопатии - гипертрофия желудочков или гипертрофия перегородок сердца. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратима и наблюдалась при концентрациях такролимуса в крови, превышающих рекомендованные. Другими факторами риска являются: наличие предшествующего заболевания сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная и печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отеки. Пациентам, имеющим высокий риск и получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, до и после трансплантации (через 3 и 9-12 месяцев) необходимо проводить эхокардиографический и ЭКГ контроль. Если выявляются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы такролимуса или его замены на другой иммунодепрессант.

Такролимус может вызвать удлинение интервала QT. При лечении пациентов с диагностированным врожденным синдромом удлиненного интервала QT или подозрением на подобное состояние следует соблюдать особую осторожность.

Лечение заболевание витилиго мазью Протопик не практикуется.

У пациентов, получавших такролимус, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр. При одновременном применении препарата с антилимфоцитарными антителами риск ПТЛЗ повышается. Также имеются сведения о повышении риска ПТЛЗ у пациентов с выявленным капсидным антигеном вируса Эпштейна-Барр. Поэтому перед применением такролимуса у этой группы пациентов следует провести серологическое исследование на наличие капсидного антигена вируса Эпштейна-Барр. В процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг на вирус Эпштейна-Барр с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная ПЦР на вирус Эпштейна-Барр может сохраняться в течение месяцев и само по себе не является свидетельством ПТЛЗ или лимфомы.

У пациентов, получающих иммунодепрессанты, повышен риск оппортунистических инфекций (вызванных бактериями, грибами, вирусами, простейшими). Среди этих инфекций отмечается нефропатия, ассоциированная с ВК-вирусом, а также ассоциированная с JC-вирусом прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Такие инфекции часто связаны с глубоким подавлением иммунной системы и могут приводить к тяжелым или фатальным исходам, что необходимо принимать во внимание при проведении дифференциального диагноза у пациентов, имеющих признаки нарушения почечной функции или неврологические симптомы на фоне иммуносупрессивной терапии.

Иммуносупрессивная терапия повышает риск злокачественных новообразований. Рекомендуется ограничивать инсоляцию и ультрафиолетовое облучение, носить соответствующую одежду, пользоваться солнцезащитными средствами с высоким фактором защиты.

Имеются сообщения о возникновении синдрома обратимой задней энцефалопатии на фоне терапии такролимусом. Если у пациента, принимающего такролимус, появляются симптомы, характерные для синдрома обратимой задней энцефалопатии (головная боль, психические нарушения, судороги и зрительные нарушения), необходимо провести магнитно-резонансную томографию. При подтверждении диагноза следует контролировать АД, возникновение судорог, а также немедленно прекратить системное введение такролимуса. В случае принятия указанных мер данное состояние полностью обратимо у большинства пациентов.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Протопик может вызывать зрительные и неврологические расстройства, особенно в сочетании с алкоголем. В период лечения пациенты должны воздерживаться от вождения автотранспорта и работы с механизмами.

Лекарственное взаимодействие

На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно повышать следующие препараты: противогрибковые средства (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (эритромицин), ингибиторы ВИЧ протеаз (ритонавир) (при данной комбинации может потребоваться снижение дозы такролимуса). Фармакокинетические исследования показали, что повышение концентрации такролимуса в крови является, прежде всего, следствием повышения биодоступности такролимуса при приеме внутрь, вызванного ингибированием кишечного метаболизма такролимуса. Подавление печеночного метаболизма такролимуса играет второстепенную роль.

Менее выраженное лекарственное взаимодействие наблюдалось при одновременном применении Протопика с клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом и нефазодоном.

В исследованиях было показано, что потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса являются следующие вещества: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтинодрон, хинидин, тамоксифен, (триацетил)олеандомицин.

Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать CYP3A4-опосредованный метаболизм Протопика и повышать его концентрацию в крови.

На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно снизить следующие препараты: рифампицин, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum).

Клинически значимое взаимодействие наблюдалось с фенобарбиталом.

Кортикостероиды в поддерживающих дозах обычно снижают концентрацию такролимуса в крови. Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяющиеся для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать концентрацию такролимуса в крови.

Карбамазепин, метамизол и изониазид способны снижать концентрацию такролимуса в крови.

Такролимус ингибирует изофермент CYP3A4 и при одновременном приеме может оказать влияние на препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4. T1/2 циклоспорина при одновременном применении с такролимусом увеличивается. Также могут наблюдаться синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. По этим причинам одновременный прием циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а при назначении такролимуса пациентам, которые ранее принимали циклоспорин, необходимо соблюдать осторожность.

Протопик повышает концентрацию фенитоина в крови.

Такролимус может снижать клиренс гормональных контрацептивов.

Экспериментальные исследования на животных показали, что такролимус потенциально способен снизить клиренс и увеличивать T1/2 фенобарбитала и антипирина.

Биодоступность такролимуса могут увеличивать прокинетические средства (метоклопрамид, цизаприд), циметидин, гидроксид магния и алюминия.

Одновременное применение такролимуса с препаратами, обладающими нефро- или нейротоксичностью (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, ко-тримоксазол, НПВС, ганцикловир, ацикловир), может способствовать усилению этих эффектов.

В результате совместного применения такролимуса с амфотерицином В и ибупрофеном наблюдалось усиление нефротоксичности.

Протопик может способствовать развитию или усиливать гиперкалиемию (следует избегать одновременного применения калия или калийсберегающих диуретиков в высоких дозах).

Иммунодепрессанты могут изменять реакцию организма на вакцинацию. Вакцинация в период лечения такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Такролимус активно связывается с белками плазмы крови. Следует учитывать возможное конкурентное взаимодействие такролимуса с препаратами, обладающими высоким сродством к белкам плазмы крови (НПВС, пероральные антикоагулянты, пероральные гипогликемические средства).

Аналоги лекарственного препарата Протопик

Структурные аналоги по действующему веществу:

• Адваграф;
• Грастива;
• Панграф;
• Програф;
• Рединесп;
• Такролимус;
• Такропик;
• Такросел.

Аналоги по лечебному эффекту (средства для лечения атопического дерматита):

• Акридерм;
• Апулеин;
• Аципол;
• Бетновейт;
• Гидрокортизон;
• Гистаглобин;
• Гистаглобулин сухой;
• Гистафен;
• Гленцет;
• Дексаметазон;
• Депантол;
• Диазолин;
• Димефосфон;
• Дипрогент;
• Дипросалик;
• Дипроспан;
• Задитен;
• Зиртек;
• Зодак;
• Кенакорт;
• Кеналог;
• Кетотифен;
• Кларитин;
• Клемастин;
• Кортизон;
• Кутивейт;
• Лаеннек;
• Локоид;
• Локоид Липокрем;
• Лоринден;
• Оксикорт;
• Парлазин;
• Полиоксидоний;
• Полькортолон;
• Преднизолон;
• Синафлан;
• Скинкап;
• Супрастин;
• Тавегил;
• Тимоген;
• Триамцинолон;
• Тридерм;
• Фенистил;
• Фенкарол;
• Флуцинар;
• Фридерм цинк;
• Фторокорт;
• Фуцидин Г;
• Хлорпротиксен;
• Целестодерм В;
• Цетиризин;
• Циклоспорин;
• Элидел;
• Элоком;
• Элоком Лосьон.

При отсутствии аналогов лекарства по действующему веществу, можно перейти по ссылкам ниже на заболевания, от которых помогает соответствующий препарат, и посмотреть имеющиеся аналоги по лечебному воздействию.