Варфарин никомед - официальная инструкция по применению

Варфарин, инструкция по применению которого показывает, что это быстродействующее современное средство, которое влияет на свертываемость крови у человека – это уникальный препарат, или по-другому непрямой антикоагулянт, которые в отличие от прямых веществ активно действуют на синтез ферментов в организме и регулируют свертываемость крови. Варфарин таблетки нормализуют показатели свертываемости и позволяют оценить главные функции организма, поэтому такой препарат назначается многим больным для нормализации состава крови. Прямые антикоагулянты способны оказывать свое «прямое» влияние только на тромбин, что ведет к разжижению крови. Поэтому больным с нарушением свертываемости следует принимать Варфарин, чтобы изменить консистенцию крови и нормализовать ее показатели при приеме прямых антикоагулянтов.

Препарат Варфарин рекомендуется принимать пациентам, у которых были обнаружены нарушенные функции свертываемости крови, а также больным с риском возникновения в организме тромбов, ведь именно из-за них, небольших кровяных сгустков, у людей развиваются опасные для здоровья болезни, такие как инсульт, венозная тромбоэболия и так далее. При отсутствии лечения этих состояний и нормализации свертываемости крови у человека может сильно ухудшиться состояние, что ведет к смерти больного.

Прием Вафнарина обуславливается широким спектром действия на организм человека, так как состав препарата содержит в себе уникальные компоненты, способные быстро бороться с нарушением свертываемости крови. В состав лекарственного средства входит варфарин натрия и вспомогательные элементы. Аналоги лечебного препарата наделены иными компонентами, однако в их состав тоже входит варфарин натрия, так как это главный действующий элемент.

Принимаемый пациентами Варфарин выпускается в настоящее время разными фармацевтическими компаниями, в результате чего возникает разница в лекарстве между производителями, которая обуславливается:

• дозировкой одной таблетки;
• цветом капсул;
• количеством таблеток в упаковке.

А вот принимают лекарство одинаково – до еды на пустой желудок. Это обуславливается тем, что сдавать кровь также нужно до приема пищи, чтобы не нарушить показатели. Пища в таком случае принимается через 1-3 часа после сдачи крови или после приема таблетки.

Препарат Варфарин выпускается в разном виде:

• таблетки по 3 мг, сложенные в полиэтиленовые пакеты, которые укладываются в специальные аптечные контейнеры;
• капсулы по 2,5 мг, выпускаемые в блистерах (при этом их количество бывает разным);
• Варфарин Никомед инструкция по применению которого гласит, что препарат принимается при повышенном нарушении свертываемости крови, когда взятая капля не может застыть на протяжении долгого времени (эта форма выпускается в виде капсул по 2,5 мг);
• Варфарин Орион, выпускаемый в капсулах по 3 и 5 мг, которые укладываются в специальный стерильный флакон;
• Варфарин Натрия Клатрат, состав которого незначительно отличается от других форм Варфарина - применение этого вида можно осуществлять любому больному с проблемами свертываемости крови (этот тип лекарственного средства выпускается в виде порошка, который продается в полиэтиленовых пакетах и нужен для создания нестерильных лечебных составов).

Формы выпуска у лекарственного средства бывают разными:

• таблетки;
• порошок.

Сегодня доктора назначают пациентам только капсулы, так как их использование более легкое и безопасное, а состав лечебных средств одинаковый.

Варфарин быстро выводится из желудка, всасываясь в стенки кровеносных сосудов, где и происходит его активное действие и впоследствии лечение. Метаболизируется препарата в печени. Выводятся остатки лекарственного средства с желчью в виде неактивных метаболитов, которые преобразуются в ЖКТ и попадают в мочу. Поэтому важно правильно принять таблетки, ведь повышенная доза ведет к передозировке варфарин натрием, что вызывает спазмы кровеносных сосудов и капилляров – в таком случае лечебного эффекта от медикамента можно не ждать.

Как принимать препарат?

После назначения Варфарина доктором важно научиться правильно принимать таблетки, так как они считаются высокоэффективными и быстродействующими. Принимать их стоит в соответствии с назначенной дозой, чтобы не нанести вреда организму, который проявляется в виде кровотечений, спазмов и так далее (это основные признаки передозировки лекарством). Если Варфарин показан больному на протяжении всей жизни, вести прием следует внимательно и осторожно.

Главные правила приема капсул:

• при регулярном приеме обязательно постоянно проводить анализ крови на свертываемость – если таблетки не дают эффективного результата, лечение Варфарином стоит прекратить;
• принимать капсулы следует только в той дозировке, которую назначил доктор, ведь подбирается она индивидуально, исходя из особенностей организма пациента (менять назначенную дозировку строго запрещено);
• использовать Варфарин Никомед, инструкция по применению которого содержит всю информацию о препарате, нужно лишь одной марки, которую выбрал больной в первый прием – в противном случае лечение будет трудным и более долгим;
• принимать иные лекарственные формы, которые нужны для поддержания здоровья (лечебные сиропы, порошки и так далее) – в таком случае важно проконсультироваться с доктором, можно ли вам принимать Варфарин вместе с определенным препаратом или нужно от него отказаться на время лечения;
• принимать медикамент вместе с витаминами или травами запрещено;
• Варфарин и алкоголь – несовместимые понятия, поэтом во время лечения от распития спиртного стоит отказаться (дело в том, что элементы алкогольной продукции проникают в кровь и подавляют действие препарата, а также негативно влияют на состояние печени при попадании в ее полость вместе с остатками капсул);
• желательно во время лечения проводить здоровое питание, от которого зависит результат и быстрота выздоровления, так как в организме будет присутствовать масса полезных элементов, которые вместе с потоком крови будут переноситься по организму, насыщая его необходимыми веществами;
• ограничить прием клюквенных напитков (сок, компот), которые наделены мощным мочегонным и очищающим свойствами, способными быстро выводить таблетки из организма до того момента, пока их вещества еще не впитались в стенки желудка;
• обязательно оповестить докторов (даже стоматолога) о приеме препарата, так как роль взаимодействия Варфарина с другими лекарственными средствами значительна;
• в обязательном порядке обращать внимание на все кровотечения, происходящие в организме (маточное, появление синяков, кровоточивость десен) – при их появлении важно в короткий срок оповестить доктора, так как это гласит о негативных последствиях, протекающих в организме;
• проводить постоянный контроль за организмом и при наличии побочных действий или при резком ухудшении состоянии сразу обратиться за помощью в больницу.

Соблюдая эти правила можно быстро нормализовать показатели свертываемости крови и не нанести вреда здоровью.

Преимущества препарата и его побочные действия

Варфарин, показания к использованию которого – нарушенная свертываемость крови, имеет ряд побочных действий на организм человека. К ним относятся:

• тошнота;
• диарея;
• кровоточивость;
• анемия (недостаток железа в организме);
• боли в животе, локализующиеся в верхней части;
• рвота после приема таблетки;
• желтуха, проявляющаяся на лице и шее;
• повышение чувствительности к составляющим препарата после его долгого использования;
• появление сыпи, крапивницы и зуда;
• экзема;
• некроз кожи;
• нефрит;
• выпадение волосяного покрова;
• васкулиты.

Если у больного есть показания к применению Варфарина, стоит обращать внимание на эти побочные действия, которые нередко несут сильное ухудшение состояния.

Из-за чего появляются высыпания на коже при приеме таблеток и какое последствие они несут для организма? Кожная сыпь, зуд и крапивница характеризуются высоким повышением концентрации ферментов, расположенных в печени, что ведет к появлению у пациента холестатического гепатита, приапизма, алопеции и васкулита. Удалить эти высыпания удается лишь после лечения свертываемости крови и нормализации ее показателей.

Как правильно принимать таблетки? Варфарин следует пить раз в сутки в той дозировке, которую назначил врач. Желательно проводить прием капсул в одинаковое время. Пить препарат нужно на пустой желудок - прием пищи стоит проводить за 3-4 часа до приема лекарства.

Важно: пить это медикаментозное средство в период беременности запрещено, однако принимать его во время кормления грудью допускается. Результат лечения заметен уже после 2-5 приемов лекарственного средства, но для закрепления показателей свертываемости крови стоит пить Варфарин полным курсом, который составляет 2-3 недели. Некоторым больным по показаниям здоровья нужно принимать лекарство на протяжении всей жизни.

Тромбы, развивающиеся в сосудах, вызывают у людей инсульты, сердечные приступы и другие опасные патологии, ведущие к смерти или вызывающие инвалидность. Поэтому главное преимущество Варфарина – способность спасти жизнь человеку и предотвратить появление инвалидности у людей, у которых есть риск возникновения тромбов в сосудах.

Важно: если результат лечения неэффективный, стоит заменить лечебное средство, так как нормализовать свертываемость крови важно в короткое время.

Показания к применению Варфарина

Доктора советуют принимать это лекарственное средство людям, организм которых склонен к образованию тромбов и эмболии. Кроме того, препарат назначается пациентам, которые столкнулись с образованием тромбов в сосудах, чтобы предотвратить их разрывов.

Варфарин в настоящее время назначается людям для лечения таких заболеваний, как:

• варикоз;
• тромбофлебит;
• геморрой;
• тромбофлебит;
• венозный тромбоз острой формы;
• послеоперационный тромбоз;
• инфаркт миокарда (особенно повторный);
• послеоперационное введение в организм кровоостанавливающих средств;
• образование тромба в полости легких;
• тромбоз, развивающийся в периферических, коронарных и мозговых артериях;
• введение в сердечную мышцу клапанов (протезирование).

Вышеописанные состояния считаются угрожающими для жизни человека, поэтому на них нужно обращать особое внимание при лечении. Однако увеличивать дозировку лекарства Варфарин не стоит, так как в таком случае течение болезней усугубится и станет более острым.

Что такое тромбоэмболия? Это закупорка сосудов тромбом, которая может произойти в любой части тела - в полости легких, сердца или мозга. При развитии этой патологии происходит блокировка сосудов, характеризующаяся нарушенным кровообращением, что считается опасным для здоровья человека.

Как нужно принимать препарат – дозировка лекарства

Важно: перед началом прием Варфарина следует завести специальную тетрадь с таблицей, в которую вводятся данные о дозировке, времени приема таблетки и дате, когда она была выпита. Ведь принимать препарат рекомендуется в одно и то же время.

Таблетку следует принимать до еды каждый день, не пропуская прием – в противном случае препарат не сможет должным образом подействовать на организм. Запивать капсулу нужно большим количеством воды, не измельчая ее и не разжевывая. Если врач прописал Варфарин в виде порошка, его следует разводить чуть теплой кипяченой водой в строгой дозировке, после чего тщательно перемешать жидкость. Пить порошок нужно сразу, не оставляя для настаивания.

Контроль ПТИ и МНО во время лечения Варфарином

Пред началом приема лекарственного средства доктор проводит каждому больному ПТИ и МНО. Что это такое и как их показатели влияют на процесс лечения?

ПТИ – это протромбиновый индекс. Иными словами это время, точнее, его соотношение у здорового человека и больного.

МНО – это международное нормализованное отношение, то есть учет протромбинового времени пациента к стандартам этого же периода.

При проведении обоих анализов врач учитывает и состояние организма, которое может влиять на окончательные результаты. В норме результаты ПТИ у человека составляют 70-100 единиц. При этом препарат снижает такие показатели до 24-42 единиц. Если же Варфарин, наоборот, повысит результаты теста, значит, у пациента значительно повышается риск развития инсульта. Если показатели понижены, может развиться сильное кровотечение, нередко ведущее к летальному исходу.

Как только больной начнет прием капсул, через 5 дней ему вновь понадобится пройти оба анализа, чтобы оценить состояние организма и возможные улучшения свертываемости крови. Если результата практически нет, доктор может подкорректировать дозировку лекарственного средства, которая будет зависеть от показателей МНО.

Важно: если после лечения уровень МНО будет сильно высоким (от 2,5 до 3,5), лечение стоит продолжать только при таких заболеваниях, как:

• фибрилляция предсердий;
• патологии сердечных клапанов;
• протезирование мышцы сердца биопротезами;
• венозный тромбоз;
• терапия при лечении эмболии артерий легких.

Тем больным, кто ранее не принимал Варфарин, доктора советуют пить начальную дозу препарата, которая равняется 5 мг. Обычно такое лечение длится 4 дня, по истечении которых пациент обязан сдать соответствующие анализы, и, исходя из их результатов, врач назначит новую приемлемую дозировку. Обычно она равняется 2,5-7,5 мг в сутки, что составляет 1-3 капсулы. При отсутствии положительного эффекта препарата на организм доктор приходит к выводу об увеличении ежедневной дозировки, однако ее нужно правильно высчитать, чтобы доза не навредила организму, ведь более 3 таблеток в день принимать запрещено.

Противопоказания к приему препарата

Варфарин строго запрещено принимать людям, которые склонны к частым кровотечениям, а также больным анемией. Кроме этого, лекарство не рекомендуется принимать:

• при беременности;
• при грудном кормлении;
• при приеме определенных групп лекарств, которые не имеют совместимость с Варфарином;
• больным, которые по состоянию здоровья или физическим показаниям не могут часто сдавать анализ крови, что ведет к отсутствию контроля уровня свертываемости;
• больным, которые не в состоянии контролировать прием лекарства или правильно рассчитать дозировку;
• при наличии опасных и тяжелых патологиях почек и печени;
• во время месячных;
• при артериальной гипертензии (запущенная форма);
• при аневризме;
• при высокой чувствительности к компонентам препарата;
• при хирургическом вмешательстве (черепно-мозговые и офтальмологические операции).

При наличии этих заболеваний важно отказаться от приема Варфарина и заменить его более щадящим лечебным средством.

Применение медикамента при беременности и лактации

Принимать препарат в первом триместре запрещено, так как Варфарин быстро проникает через плаценту, тем самым оказывая негативное действие на плод:

• развитие катаракты;
• атрофия зрительного нерва, ведущая к полной слепоте;
• хондродисплазия;
• задержка плода в физическом и умственном развитии;
• микроцефалия.

В последующих триместрах прием лекарства можно осуществлять только в случае крайней необходимости. Важно: если Варфарин принимать до конца беременности, он может вызвать повышенное и обильное кровотечение при родах, что нередко бывает опасно для здоровья женщины.

В период кормления грудью препарат впитывается в грудное молоко в том же количестве и проникает в организм ребенка, однако он никак не влияет на его свертываемость крови. Следовательно, таблетки можно принимать во время лактации.

Жизнь наряду с постоянным приемом Варфарином

Если человеку по состоянию здоровья требуется постоянно принимать препарат, а именно, всю жизнь, то ему придется регулярно сдавать анализы и тесты, чтобы врач мог оценивать состояние и показатели свертываемости крови.

Также постоянные анализы и проведение мониторинга нужны для того, чтобы понять, что лекарственное средство безопасно «работает» в организме больного. Также пациент должен всегда помнить, какие анализы он проводил накануне и что ему нужно сдавать, ведь только так можно оценивать качество лечения и проверять уровень свертываемости в организме.

При регулярном приеме таблеток нужно систематически посещать врача, который будет оценивать анализы и общее состояние организма – в среднем посещать доктора нужно 1 раз в месяц.

Соблюдение диеты при приеме Варфарина

Капуста и семейство капустных – это главный источник витамина К, который значительно влияет на уровень МНО и снижает эффект препарата.

Важно: многие продукты вступают во взаимодействие с Варфарином, тем самым влияя на эффективность и качество «работы» препарата. Поэтому для больного человека главное быть последовательным во время выбора продуктов, а также постоянно следить за их качеством и не переедать.

Каждый пациент должен узнать у доктора, какие продукты можно принимать во время лечения и от чего стоит отказаться. Важно: в питании не нужно делать резких изменений, которые могут повлиять на качество лечения. Новый продукт, к примеру, картофельное пюре, нужно вводить рацион постепенно, начиная с небольшой дозы.

Постоянное употребление витамина К тоже сказывается на эффективности лечения, но его полное отсутствие ведет к появлению кровотечения, поэтому больной должен полностью сбалансировать продукты, чтобы они насыщали организм и приносили ему пользу. Принимать пищу нужно в определенной дозе, не переедая. Питаться, желательно, комплексно, так как именно таким способом можно быстро улучшить состояние здоровья и нормализовать показатели свертываемости крови.

Чтобы не искать полезные и разрешенные продукты, доктора рекомендуют придерживаться специальной диеты, которая подходит всем больным, проводящим лечение Варфарином.

Особые указания при лечении лекарством

Больные с нарушением свертываемости крови должны обязательно ежедневно принимать препарат в той дозе, которую выписал врач. При этом не стоит забывать о режиме приема таблеток правильном питании. При появлении у пациента лихорадки или гипертиреоза завершать лечение не стоит, так как эти патологии усиливают действие Варфарина. Однако о них важно оповестить доктора, чтобы он провел обследование организма и определил его состояние.

В качестве обезболивающих препаратов при нарушенной свертываемости крови можно принимать парацетамол, опиаты и трамадол.

Принимать лекарственное средство людям с непереносимостью галактозы или нарушением всасывания в ЖКТ глюкозы запрещено.

При наступлении быстрого эффекта от лечения стоит довести курс до конца наряду с приемом гепарина, благодаря которому уровень можно будет контролировать уровень МНО (если он будет неизменным 2 суток, значит, лечение считается завершенным).

Лечение пожилых пациентов важно проводить с осторожностью, так как у этих больных нередко наступает усиленный эффект в результате того, что в организме наступает снижение печеночного метаболизма. В таком случае за пациентом требуется особый уход и постоянное наблюдение.

Какие продукты стоит исключить из рациона при приеме Варфарина?

Обязательно нужно исключить из ежедневного рациона зеленые продукты (овощи и фрукты). Также важно перестать употреблять витамин К, который содержится во многих «популярных» продуктах:

• капуста (любой вид);
• специи (кинза, кориандр);
• киви;
• огурцы;
• зеленый салат;
• мята;
• горчица;
• свежая зелень;
• оливковое масло;
• бобовые.

Также важно ограничить употребление продуктов, которые повышают риск возникновения кровотечения наряду с приемом препарата Варфарин. есть продукты, которые могут повышать риск кровотечения при совместном приеме их с варфарином. К ним относится:

• лекарственные растения (ромашка, шиповник, корень шалфея, одуванчик);
• фрукты и ягоды - грейпфрут, черешня, клубника, смородина, брусника;
• чеснок;
• эхинацея;
• витамин Е.

Все вышеперечисленные продукты могут присутствовать в рационе питания в том случае, если пациент будет себя контролировать и принимать эти ингредиенты в минимальном количестве. Кроме того, во время их употребления стоит постоянно контролировать уровень свертываемости крови.

Важно: совместимость и доза определенного продукта, который можно съесть больному, зависит от дозы лекарственного препарата, поэтому лучше заранее проконсультироваться с врачом о правильном приеме определенной группы продуктов.

Каждый больной должен помнить, что включать определенный ингредиент в рацион нужно постепенно – тогда он не принесет вреда здоровью и организму. Больной может пить квас, кушать мед и фрукты, пить кофейные напитки или клюквенный сок – но это обязательно должно быть в меру. Если же пациент поел зеленый салат или иной продукт в большом количестве, то у него в короткий срок повысится уровень МНО, что будет заметно по анализам. Доктор в таком случае может подумать, что лечение Варфарином неэффективно и не приносит вреда больному, поэтому лучше соблюдать диету, чтобы быстрее избавиться от нарушенной свертываемости крови и вернуть нормальные показатели.

Отмена препарата Варфарин

Резкая отмена этого лекарства ведет к появлению кровотечений или быстрому возникновению тромбов, что опасно для жизни человека. Когда доктор может отменить прием Варфарина:

• при аллергии на препарат;
• перед проведением операции;
• при передозировке или отравлении таблетками;
• при возникновении осложнений во время приема капсул.

А вот самостоятельно отменять прием лекарства запрещено, так как это ведет к неприятным последствиям для организма и жизни больного.

• Инструкция по применению ВАРФАРИН
• Состав препарата ВАРФАРИН
• Показания препарата ВАРФАРИН
• Условия хранения препарата ВАРФАРИН
• Срок годности препарата ВАРФАРИН

Форма выпуска, состав и упаковка

таб. 2.5 мг: 40 или 100 шт.
Рег. №: 16/12/1940 от 08.12.2016 - Срок действия рег. уд. не ограничен

Таблетки белого цвета, плоскоцилиндрические, с риской и фаской.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кальция гидрофосфата дигидрат, повидон К25, магния стеарат, крахмал картофельный.

20 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
20 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные.

Описание лекарственного препарата ВАРФАРИН основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2011 году. Дата обновления: 10.07.2012 г.

Фармакологическое действие

Антикоагулянт непрямого действия. Варфарин блокирует в печени синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови, а именно, фактора II, VII, IX и X. Если концентрация этих компонентов в крови снижается, то процесс свертываемости замедляется. Начало противосвертывающего действия наблюдается через 36-72 ч от начала приема препарата, с развитием максимального эффекта на 5-7 сут от начала применения. После прекращения приема препарата восстановление активности витамин К-зависимых факторов свертывания крови происходит в течение 4-5 дней.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение

Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта.

Связывание с белками плазмы крови составляет 97-99%.

Метаболизм

Метаболизируется в печени. Варфарин представляет собой рацемическую смесь, причем R- и S- изомеры метаболизируются в печени различными путями. Каждый из изомеров преобразуется в 2 основных метаболита. Основным катализатором метаболизма для S-энантиомера варфарина является фермент CYP2C9, а для R -энантиомер варфарина CYP1A2 и CYP3A4.

Левовращающийся изомер варфарина (S -энантиомер) обладает в 2-5 раз большей антикоагулянтной активностью, чем правовращающийся изомер (R -энантиомер), однако T 1/2 последнего больше. Пациенты с полиморфизмом изофермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к Варфарину и повышенный риск развития кровотечений.

Выведение

Варфарин выводится из организма в виде неактивных метаболитов с желчью, которая реабсорбируется в ЖКТ и выделяются с мочой. T 1/2 составляет от 20 до 60 ч. Для R-энантиомера T 1/2 составляет от 37 до 89 ч, а для S-энантиомера - от 21 до 43 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с нарушениями функции печени усиливается действие Варфарина, поскольку печень продуцирует факторы свертывания крови, кроме того варфарин метаболизируется в печени.

У пациентов с почечной недостаточностью или нефротическим синдромом повышается концентрация свободной фракции варфарина в плазме крови, что в зависимости от сопутствующих заболеваний может приводить как к усилению, так и к снижению эффекта.

У пацентов с сердечно-сосудистой недостаточностью (инфаркт миокарда, инсульт, фибрилляция предсердий, поражение сердечных клапанов, эмболия легочной артерии и кровеносных сосудов, острый и рецидивирующий венозный тромбоз) уменьшается содержание липидов в крови и повышается проницаемость сосудов.

У пациентов пожилого возраста отмечается высокий риск развития побочных эффектов.

Показания к применению

• лечение и профилактика тромбозов и эмболии кровеносных сосудов: острого и рецидивирующего венозного тромбоза, эмболии легочной артерии;
• вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений после инфаркта миокарда;
• профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца;
• лечение и профилактика преходящих ишемических атак и инсультов, профилактика послеоперационных тромбозов.

Режим дозирования

Назначают внутрь, 1 раз/сут, желательно в одно и то же время. Продолжительность лечения определяется врачом.

Перед началом лечения следует определить MHO. Для определения величины MHO следует время свертывания плазмы крови больного (сек) разделить на 16 (время свертывания контрольной плазмы) и полученный результат возвести в степень с показателем 1.12. Терапевтический эффект Варфарина достигается при MHO 2.0-3.0. В дальнейшем лабораторный контроль проводят регулярно каждые 4-8 недель. Продолжительность лечения зависит от клинического состояния пациента. Лечение можно отменять сразу.

При сочетании с другими препаратами необходим непрерывный контроль (как можно чаще) МНО, позволяющий скорректировать дозу Варфарина в пределах 10-15%.

Пациенты, которые ранее не принимали Варфарин

Начальная доза составляет 5 мг/сут (2 таб./сут) в течение первых 4 дней. На 5 день лечения определяют МНО и, в соответствии с этим показателем, назначают поддерживающую дозу препарата. Обычно поддерживающая доза препарата составляет 2.5-7.5 мг/сут (1-3 таб./сут).

Пациенты, которые ранее принимали Варфарин

Рекомендуемая начальная доза составляет двойную дозу известной поддерживающей дозы препарата и назначается в течение первых 2 дней. Затем лечение продолжают с помощью известной поддерживающей дозы. На 5 день лечения проводят контроль MHO и коррекцию дозы в соответствии с этим показателем. Рекомендуется поддерживать показатель MHO от 2 до 3 в случае профилактики и лечения венозного тромбоза, эмболии легочной артерии, фибрилляции предсердий, дилатационной кардиомиопатии, осложненных заболеваний клапанов сердца, протезирования клапанов сердца биопротезами. Более высокие показатели MHO от 2.5 до 3.5 рекомендуются при протезировании клапанов сердца механическими протезами и осложненном остром инфаркте миокарда.

Дети

Данные о применении Варфарина у детей ограничены. Начальная доза обычно составляет 0.2 мг/кг/сут при нормальной функции печени и 0.1 мг/кг/сут при нарушении функции печени . Поддерживающая доза подбирается в соответствии с показателями MHO. Рекомендуемые уровни MHO такие же, как и у взрослых. Решение о назначении Варфарина детям должен принимать опытный специалист. Лечение должно проводиться под наблюдением опытного специалиста - педиатра. Дозы подбираются в соответствии с приведенной ниже таблицей:

I. День 1	Если базовое значение MHO от 1 до 1.3, то ударная доза составляет 0.2 мг/кг массы тела
II. Дни со 2 по 4, если значение MHO:	Действия:
от 1 до 1.3	Повторить ударную дозу
от 1.4 до 1.9	50% от ударной дозы
от 2 до 3	50% от ударной дозы
от 3.1 до 3.5	25% от ударной дозы
>3.5	< 3.5, затем возобновить лечение дозой, составляющей 50% от предыдущей дозы
III. Поддержание, если значение MHO:	Действия (недельная доза):
от 1 до 1.3	Повысить дозу на 20%
от 1.4 до 1.9	Повысить дозу на 10%
от 2 до 3	Без изменений
от 3.1 до 3.5	Снизить дозу на 10%
>3.5	Прекратить введение препарата до достижения MHO < 3.5, затем возобновить лечение дозой на 20% меньшей, чем предыдущая

Пациенты пожилого возраста

Пациенты с печеночной недостаточностью

Нарушение функций печени увеличивает чувствительность к Варфарину, поскольку печень продуцирует факторы свертывания крови, а также варфарин метаболизируется в печени. У этой группы пациентов необходимо тщательное мониторирование показателей MHO.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациенты с почечной недостаточностью не нуждаются в каких-либо специальных рекомендациях по подбору дозы Варфарина. Пациенты, находящиеся на перитонеальном диализе, не нуждаются в дополнительном увеличении дозы Варфарина.

Плановые (элективные) хирургические вмешательства

Пре-, пери- и пост-операционная антикоагулянтная терапия проводится как указано ниже (если необходима срочная отмена перорального антикоагулянтного эффекта - см. раздел "Передозировка").

1. Определить MHO за неделю до назначенной операции.

2. Прекратить прием варфарина за 1-5 дней до операции. В случае высокого риска тромбоза пациенту для профилактики подкожно вводят низкомолекулярный гепарин. Длительность паузы в приеме Варфарина зависит от MHO. Прием Варфарина прекращают:

• за 5 дней до операции, если MHO > 4;
• за 3 дня до операции, если MHO от 3 до 4;
• за 2 дня до операции, если MHO от 2 до 3.

3. Определить MHO вечером перед операцией и ввести 0.5-1 мг витамина К 1 перорально или в/в, если МНО > 1.8.

4. Принять во внимание необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции.

5. Продолжить п/к введение низкомолекулярного гепарина в течение 5-7 дней после операции с сопутствующим восстановленным приемом Варфарина.

6. Продолжить прием Варфарина с обычной поддерживающей дозы в тот же день вечером после небольших операций, и в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание после крупных операций.

Побочные действия

Очень часто (> 1/10) - кровоточивость; часто (> 1/100, < 1/10) - повышение чувствительности к Варфарину после длительного применения; нечасто (> 1/1000, < 1/100) - анемия, рвота, боль в животе, тошнота, диарея; редко (>1/10 000, <1/1000) - эозинофилия, повышение активности ферментов печени, желтуха, сыпь, крапивница, зуд, экзема, некроз кожи, васкулиты, выпадение волос, нефрит, уролитиаз, тубулярный некроз.

Кровотечения. За год кровотечения наблюдаются примерно в 8% случаев среди пациентов получающих варфарин. Из них 1% классифицируется как тяжелые (внутричерепные, ретроперитонеальные), приводящие к госпитализации или переливанию крови, и 0.25% как фатальные. Наиболее частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния - неконтролируемая артериальная гипертензия. Вероятность кровотечения повышается, если MHO значительно выше целевого уровня. Если кровотечение началось при MHO, находящемся в пределах целевого уровня, значит существуют другие сопутствующие условия, которые должны быть исследованы.

Независимыми факторами риска развития серьезных кровотечений при лечении варфарином являются:

• пожилой возраст, высокая интенсивность сопутствующей антикоагулянтной и антиагрегантной терапии, наличие в анамнезе инсульта и желудочно-кишечных кровотечений. Риск кровотечений увеличен у пациентов с генетическим полиморфизмом изофермента CYP2C9.

Со стороны пищеварительной системы: рвота, тошнота, диарея.

Дерматологические реакции. Кумариновый некроз - редкое осложнение при лечении варфарином. Некроз обычно начинается с опухания и потемнения кожи нижних конечностей и ягодиц, или (реже) в других местах. Позднее поражения становятся некротическими. В 90% случаев некроз развивается у женщин. Поражения наблюдаются с 3-го по 10-й день приема препарата и этиология предполагает недостаточность антитромбического протеина С или S. Врожденная недостаточность этих протеинов может быть причиной осложнений, поэтому прием варфарина должен начинаться одновременно с введением гепарина и малыми начальными дозами препарата. Если возникает осложнение, то приема варфарина прекращают и продолжают введение гепарина до заживления или рубцевания поражений.

Ладонно-подошвенный синдром . Очень редкое осложнение при терапии варфарином, его развитие характерно среди мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Как предполагают, варфарин вызывает геморрагии атероматозных бляшек, приводящие к микроэмболиям. Встречаются симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и подошвы стоп, сопровождающиеся жгучими болями. После прекращения приема варфарина указанные симптомы постепенно исчезают.

Прочие: реакции гиперчувствительности, проявляющиеся в виде кожной сыпи, и характеризующиеся обратимым повышением концентрации ферментов печени, холестатическим гепатитом, васкулитом, приапизмом, обратимой алопецией и кальцификацией трахеи.

Противопоказания к применению

• острое кровотечение;
• выраженные нарушения функции почек;
• выраженные нарушения функции печени;
• тяжелые заболевания почек;
• тяжелые заболевания печени;
• тяжелая артериальная гипертензия;
• острый ДВС-синдром;
• дефицит белков С и S;
• тромбоцитопения;
• беременность;
• пациенты с высоким риском кровотечений, включая пациентов с геморрагическими расстройствами, варикозным расширением вен пищевода, аневризмой артерий, люмбальной пункцией, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, с тяжелыми ранами (включая операционные), бактериальным эндокардитом, злокачественной артериальной гипертензией, геморрагическим инсультом, внутричерепным кровоизлиянием;
• установленная или подозреваемая повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение Варфарина при беременности противопоказано.

Варфарин быстро проникает через плацентарный барьер, оказывает тератогенное действие на плод (назальная гипоплазия, хондродисплазия, артофия зрительного нерва, катаракта, ведущая к полной слепоте, задержка умственного и физического развития, микроцефалия) и может вызывать кровоточивость в конце беременности и во время родов.

При необходимости применения в период лактации следует приостановить грудное вскармливание в первые 3 дня лечения. При применении в период грудного вскармливания варфарин выделяется с грудным молоком в незначительном количестве и не оказывает влияния на процессы свертывания крови.

Особые указания

Обязательным условием терапии Варфарином является строгое соблюдение больным приема назначенной дозы препарата.

Употребление алкоголя увеличивает опасность гипопротромбинемии и кровотечений. Пациенты, страдающие алкоголизмом, а также пациенты с деменцией могут быть неспособны соблюдать предписанный режим приема Варфарина.

Такие состояния, как лихорадка, гипертиреоз, декомпенсированная сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующими поражениями печени, могут усиливать действие Варфарина. При гипотиреозе эффект Варфарина может быть снижен.

В случае почечной недостаточности или нефротического синдрома повышается уровень свободной фракции Варфарина в плазме крови, которая в зависимости от сопутствующих заболеваний может приводить как к усилению, так и к снижению эффекта.

В случае умеренной печеночной недостаточности эффект Варфарина усиливается.

Во всех вышеперечисленных состояниях должно проводиться тщательное мониторирование уровня MHO.

Пациентам, получающим Варфарин, в качестве обезболивающих препаратов рекомендуется назначать парацетамол, трамадол или опиаты.

Пациенты с мутацией гена, кодирующего изофермент CYP2C9, имеют более длительный T 1/2 Варфарина. Этим пациентам требуются более низкие дозы препарата, т.к. при приеме в обычных терапевтических дозах повышается риск кровотечений.

В случае необходимости развития быстрого антитромботического эффекта, рекомендуется начинать лечение с введения гепарина; затем в течение 5-7 дней следует проводить комбинированную терапию гепарином и Варфарином до тех пор, пока целевой уровень MHO не будет сохраняться в течение 2 дней.

Во избежание кумаринового некроза пациентам с наследственной недостаточностью антитромбического протеина С или S сначала должен быть введен гепарин. Сопутствующая начальная доза не должна превышать 5 мг. Введение гепарина следует продолжать в течение 5-7 дней.

В случае индивидуальной резистентности к Варфарину (встречается весьма редко) для достижения терапевтического эффекта необходимо от 5 до 20 ударных доз Варфарина. Если прием Варфарина у таких пациентов неэффективен, следует установить и другие возможные причины:

• одновременный прием Варфарина с другими лекарственными средствами, неадекватный пищевой рацион, лабораторные ошибки.

Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить с особой осторожностью, т.к. синтез факторов свертывания и печеночный метаболизм у таких больных снижается, вследствие этого возможно развитие чрезмерного эффекта Варфарина.

Не следует назначать препарат Варфарин пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента лактазы, нарушением всасывания глюкозы и галактозы.

Использование в педиатрии

У пациентов детского возраста применение Варфарина ограничено и должно проводиться под наблюдением опытного педиатра.

Передозировка

Симптомы: кровоточивость, кровотечение. Показатель эффективности лечения находится на границе развития кровотечений, поэтому пациент может иметь незначительные кровотечения, например, микрогематурия, кровоточивость десен.

Лечение: в легких случаях достаточно снизить дозу препарата или прекратить лечение на короткий срок. При незначительных кровотечениях достаточно прекратить прием препарата до достижения MHO целевого уровня. В случае развития тяжелого кровотечения - введение витамина К (в/в) и активированного угля, концентрата факторов свертывания или свежезамороженной плазмы. Если пероральные антикоагулянты показаны к назначению в дальнейшем, необходимо избегать больших доз витамина К, т.к. резистентность к Варфарину развивается в течение 2 недель.

Схема лечения при передозировке

Уровень MHO	Рекомендации
В случае незначительного кровотечения
<5	Пропустить следующую дозу Варфарина и продолжать прием более низких доз при достижении терапевтического уровня MHO
5-9	Пропустить 1-2 дозы Варфарина и продолжать прием более низких доз при достижении терапевтического уровня MHO; либо пропустить 1 дозу Варфарина и назначить витамин К в дозах 1-2.5 мг перорально.
>9	Прекратить прием Варфарина, назначить витамин К в дозах 3-5 мг перорально.
Показана отмена препарата
5-9 (планируется операция)	Прекратить прием Варфарина и назначать витамин К в дозах 2-4 мг перорально (за 24 ч до планируемой операции)
> 20 или сильное кровотечение	Назначить витамин К в дозах 10 мг путем медленной в/в инфузии. Переливание концентратов факторов протромбинового комплекса или свежезамороженной плазмы, или цельной крови. При необходимости - повторное введение витамина К каждые 12 ч

После проведения лечения необходимо длительное наблюдение за пациентом, учитывая то, что T 1/2 Варфарина составляет 20-60 ч.

Лекарственное взаимодействие

Не рекомендуется начинать или прекращать прием других лекарственных средств, а также изменять дозы принимаемых препаратов без консультации с лечащим врачом. При одновременном назначении необходимо также учитывать эффекты от прекращения индуцирования и/или ингибирования действия Варфарина другими лекарственными средствами.

Риск развития тяжелых кровотечений повышается при одновременном приеме Варфарина с препаратами, влияющими на уровень тромбоцитов и первичный гемостаз:

• ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, большинство НПВС (за исключением ингибиторов ЦОГ-2), антибиотики группы пенициллина в высоких дозах.

Также следует избегать сочетанного применения Варфарина с препаратами, обладающими выраженным ингибирующим действием на систему цитохрома Р450, например, циметидином и хлорамфениколом, при приеме которых в течение несколько дней увеличивается опасность кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить, например, ранитидином или фамотидином.

Эффект Варфарина может усиливаться при одновременном приеме со следующими лекарственными препаратами; ацетилсалициловая кислота, аллопуринол, амиодарон, азапропазон, азитромицин, альфа- и бета-интерферон, амитриптилин, безафибрат, витамин А, витамин Е, глибенкламид, глюкагон, гемфиброзил, гепарин, грепафлоксацин, даназол, декстропропоксифен, диазоксид, дигоксин, дизопирамид, дисульфирам, зафирлукаст, индометацин, ифосфамид, итраконазол, кетоконазол, кларитромицин, клофибрат, кодеин, левамизол, ловастатин, метовазон, метотрексат, метронидазол, миконазол (в т.ч. в форме геля для полости рта), налидиксовая кислота, норфлоксацин, офлоксацин, омепразол, оксифенбутазон, парацетамол (особенно после 1-2 недель постоянного приема), пароксетин, пироксикам, прогуанил, пропафенон, пропранолол, противогриппозная вакцина, рокситромицин, сертралин, симвастатин, сульфафуразол, сульфаметизол, сульфаметоксазол-триметоприм, сульфафеназол, сульфинпиразон, сулиндак, стероидные гормоны (анаболические и/или андрогенные), тамоксифен, тегафур, тестостерон, тетрациклины, тиениловая кислота, толметин, трастузумаб, троглитазон, фенитоин, фенилбутазон, фенофибрат, фепразон, флуконазол, флуоксетин, фторурацил, флувастатин, флувоксамин, флутамид, хинин, хинидин, хлоралгидрат, хлорамфеникол, целекоксиб, цефамандол, цефалексин, цефменоксим, цефметазол, цефоперазон, цефуроксим, циметидин, ципрофлоксацин, циклофосфамид, эритромицин, этопозид, этанол.

Препараты некоторых лекарственных растений (официнальных или неофицинальных) также могут как усиливать эффект Варфарина:

• например, гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль лекарственный (Angelica sinensis), папайя (Carica papaya), шалфей (Salvia miltiorrhiza);
• так и уменьшать: например, женьшень (Panax ginseng), зверобой (Hypericum perforatum).

Нельзя одновременно принимать Варфарин и любые препараты зверобоя, при этом следует учитывать, что эффект индуцирования действия Варфарина может сохраняться в течение еще 2 недель после прекращения приема препаратов зверобоя. В том случае, если пациент принимает препараты зверобоя, следует измерить MHO и прекратить прием. Мониторирование MHO должно быть тщательным, т.к. его уровень может повыситься при отмене зверобоя. После этого можно назначать Варфарин.

Также усиливать действие Варфарина может хинин, содержащийся в тонизирующих напитках.

Варфарин может усиливать действие пероральных гипогликемических средств производных сульфонилмочевины.

Эффект Варфарина может ослабляться при одновременном приеме со следующими лекарственными препаратами:

• азатиоприн, аминоглутетимид, барбитураты, вальпроевая кислота, витамин С, витамин К, глутетимид, гризеофульвин, диклоксациллин, дизопирамид, карбамазепин, колестирамин, коэнзим Q10, меркаптопурин, месалазин, миансерин, митотан, нафциллин, примидон, ретиноид, ритонавир, рифампицин, рофекоксиб, спиронолактон, сукральфат, тразодон, феназон, хлордиазепоксид, хлорталидон, циклоспорин. Прием диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может привести к увеличению концентрации факторов свертываемости, что уменьшает действие антикоагулянтов. В случае сочетанного применения Варфарина с другими препаратами, указанными в приведенном ниже списке, необходимо проводить контроль MHO в начале и в конце лечения, и, по возможности, через 2-3 недели от начала терапии.
БЕЛМЕДПРЕПАРАТЫ РУП, представительство, (Республика Беларусь)

Инструкция по применению

Действующие вещества

Форма выпуска

Таблетки

Состав

1 таблетка содержит варфарина натрия 2,5 мг вспомогательные вещества: краситель индиготин Е132, лактоза моногидрат, крахмал кукурузный повидон 30, кальция фосфат, магния стеарат.

Фармакологический эффект

Антикоагулянт непрямого действия. Блокирует в печени синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови, а именно - II, VII, IX и Х. Концентрация этих компонентов в крови снижается, процесс свертывания крови замедляется. Начало противосвертывающего действия наблюдается через 36-72 ч от начала применения препарата с развитием максимального эффекта на 5-7 день от начала применения. После прекращения приема препарата восстановление активности витамин К-зависимых факторов свертывания крови происходит в течение 4-5 дней.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение: Препарат быстро абсорбируется из ЖКТ. Связывание с белками плазмы крови составляет 97-99%. Метаболизм: Метаболизируется в печени. Варфарин представляет собой рацемическую смесь, причем R- и S-изомеры метаболизируются в печени различными путями. Каждый из изомеров преобразуется в 2 основных метаболита. Основным катализатором метаболизма для S-энантиомера варфарина является фермент CYP2C9, а для R-энантиомера варфарина CYP1A2 и CYP3A4. Левовращающий изомер варфарина (S-варфарин) обладает в 2-5 раз большей антикоагулянтной активностью, чем правовращающий изомер (R-энантиомер), однако T1/2 последнего больше. Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечений. Выведение: Варфарин выводится из организма в виде неактивных метаболитов с желчью, которые реабсорбируются в ЖКТ и выделяются с мочой. T1/2 составляет от 20 до 60 ч. Для R-энантиомера T1/2 составляет от 37 до 89 ч, а для S-энантиомера - от 21 до 43 ч.

Показания

Лечение и профилактика тромбозов глубоких вен и эмболии легочной артерии. Вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений (инсульт или системная эмболия) после инфаркта миокарда. Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или протезированными клапанами сердца. Профилактика быстропреходящими ишемических атак и инсульта.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к компонентам препарата, клинически установлена кровотечение, во избежание риска развития тяжелых кровотечений в течение 72 часов после обширных оперативных вмешательств, в течение 48 часов в послеродовом периоде, склонность к кровотечениям (гемофилия, болезнь Виллебранда, тромбоцитопения и нарушение функции тромбоцитов) тенденция к падению. тяжелая почечная недостаточность, тяжелая печеночная недостаточность, цирроз печени нелеченная или неконтролируемая артериальная гипертензия. недавний геморрагический инсульт состояние здоровья, что приводит внутричерепное кровоизлияние, например аневризма мозговых артерий, аневризма аорты операции центральной нервной системы или глазные операции, желудочно-кишечные или почечные кровотечения и их осложнения, дивертикулез или злокачественные опухоли, варикозное расширение вен пищевода перикардит (в том числе экссудативный). Состояние, при котором терапию нельзя проводить достаточно безопасно (например психозы, деменция, алкоголизм).

Меры предосторожности

Со стороны системы кроветворения: очень часто - кровоточивость (в различных органах); часто - повышенная чувствительность к варфарину после длительного применения. Со стороны пищеварительной системы: часто - рвота, тошнота, диарея; очень редко - мелена. Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - васкулит, некроз кожи, алопеция, сыпь, крапивница, зуд. Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - синдром фиолетового пальца; очень редко - холестериновая эмболия. Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность. Со стороны печени: редко - повышение активности печеночных ферментов, желтуха.

Применение при беременности и кормлении грудью

Варфарин быстро проникает через плацентарный барьер, оказывает тератогенное действие на плод, приводя к развитию варфаринового синдрома у плода на 6-12 неделе беременности. Проявления данного синдрома: назальная гипоплазия (седловидная деформация носа и другие изменения хряща) и точечная хондродисплазия при рентгенологическом исследовании (особенно в позвоночнике и длинных трубчатых костях), короткие кисти и пальцы рук, атрофия зрительного нерва, катаракта, ведущая к полной слепоте, задержка умственного и физического развития, микроцефалия. Препарат может вызывать кровоточивость в конце беременности и во время родов. Прием препарата при беременности может вызывать врожденные пороки развития и приводить к смерти плода. Препарат нельзя назначать в I триместре беременности и в течение последних 4 недель. Применение варфарина не рекомендуется в оставшиеся сроки беременности, кроме случаев крайней необходимости. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективный метод контрацепции в период применения варфарина. Варфарин выделяется с грудным молоком, но при приеме варфарина в терапевтических дозах не ожидается влияния на вскармливаемого ребенка. Препарат можно применять в период лактации (грудного вскармливания). Данные о влиянии варфарина на фертильность отсутствуют.

Способ применения и дозы

Целевой уровень МНИ (Международный нормализующее Индекс) для пероральной антикоагулянтной терапииПрофилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с протезированными клапанами сердца: МНИ 2,5-3,5. Другие показания: МНИ 2,0-3,0. Взрослые пациентам с нормальным весом и спонтанным МНИ ниже 1,2 назначают 10 мг варфарина в течение трех последовательных дней. Затем доза рассчитывается в соответствии с приведенной ниже таблицы, основанной на измерении МНИ на четвертый день. «In open care» и у пациентов с наследственной недостаточностью протеина С или S рекомендуемая доза составляет 5 мг варфарина в течение трех последовательных дней. Затем доза рассчитывается в соответствии с приведенной ниже таблицы, основанной на измерении МНИ на четвертый день. Для пациентов пожилого возраста, пациентов с небольшой массой тела, со спонтанным МНИ выше 1,2, или тех, которые имеют сопутствующие заболевания или получают любые лекарственные препараты, влияющие на эффективность антикоагулянтной терапии, рекомендуемая доза составляет 5 мг варфарина в течение двух последующих дней. Затем доза рассчитывается в соответствии с приведенной ниже таблицы, основанной на измерении МНИ на третий день. Измерение МНИ проводится ежедневно, пока не будет достигнут стабильный целевой уровень, который обычно устанавливается на 5-6-й день лечения. Затем измерения МНИ проводят еженедельно, достигая 4-недельного интервала. В случае больших отклонений в уровне МНИ или у пациентов с заболеваниями печени или заболеваниями, влияют на всасывание витамина К, интервалы измерений могут быть менее 4 недель. Назначение новых или отмена лекарственных препаратов, ранее принимались, требует проведения дополнительных измерений МНИ. При длительной терапии корректировки проводится до недельной дозы варфарина в соответствии с приведенной выше таблицы. Если доза требует коррекции, то следующее измерение МНИ следует проводить через 1 или 2 недели после коррекции. После этого измерения продолжаются до достижения 4-недельных интервалов. Дети: терапия антикоагулянтами у детей проводится под наблюдением педиатров. Дозы подбираются в соответствии с приведенной ниже таблице. Плановые операции: пре-, пере- и постоперативна антикоагулянтная терапия проводится так, как указано ниже. Определить МНИ за неделю до назначенной операции. Прекратить прием варфарина за 1-5 дней до операции. В случае высокого риска тромбоза пациенту для профилактики подкожно вводят низкомолекулярный гепарин. Продолжительность паузы в приеме варфарина зависит от МНИ. Прием варфарина прекращаютза 5 дней до операции, если МНИ> 4,0; за 3 дня до операции, если МНИ = от 3,0 до 4,0; за 2 дня до операции, если МНИ = от 2,0 до 3,0. Определить МНИ вечером перед операцией и ввести 0,5-1,0 мг витамина К 1 перорально или внутривенно, если МНИ> 1,8. Принять во внимание необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции. Продолжить подкожное введение низкомолекулярного гепарина в течение 5-7 дней после операции по сопутствующим восстановленным приемом варфарина. Продолжить прием варфарина с обычной поддерживающей дозы в тот же день вечером после небольших операций и в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание после крупных операций.

Побочные действия

Частыми проявлениями побочного действия варфарина являютсякровоизлияния и кровотечения, которые могут возникать из любого органа(например, кровотечение из носа, кровохарканье, гематурия,кровотечение десен, появление синяков, вагинальные кровотечения,кровоизлияние в конъюнктиву глаза, желудочно-кишечные кровотечения,длительные и обильные кровотечения после оперативных вмешательств ипосле травм). Кровотечения могут иметь серьезный характер ипривести к летальному исходу, госпитализации, переливания кровипациентам, которые находились на длительном антикоагулянты лечении.Нариск развития кровотечений при лечении варфарином влияют следующиефакторы: преклонный возраст, высокая интенсивность сопутствующейантикоагулянтной терапии, наличие в анамнезе инсультов ижелудочно-кишечных кровотечений, комордибни расстройства, мерцательнаяаритмия, а также пациенты с полиморфизмом гена CYP2C9.Уровеньгемоглобина и МНИ необходимо тщательно контролировать.Побочноеэффекты по частоте возникновения классифицируют по таким категориям.Очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и меньше 1/10), нечасто (> 1/1000 именьше 1/100), редко (> 1 / 1000 и меньше 1/1000), очень редко (меньше 1/10000).Состороны крови и лимфатической системы.Очень частокровотечения.Часто повышенная чувствительность к варфарина после длительноголечения.Нечасто анемия.Редко эозинофилия.Со стороны пищеварительноготракта.Нечасто рвота, боль в животе, тошнота, диарея.Со стороныпищеварительной системы.Редко повышение уровня печеночныхферментов, желтуха.Со стороны кожи и подкожных тканей.Редко экзема,васкулит, некроз кожи, алопеция, сыпь, крапивница, зуд.Со стороныпочек и мочеполовой системы.Редко нефрит, уролитиаз, тубулярныйнекроз.В постмаркетинговом периоде в результате применения варфаринанаблюдались следующие Побочное реакции снижение гематокрита.лихорадка, кальцификация трахеи. холестатический гепатит, панкреатитприапизм. аллергические реакции. пурпура. Черепно мозговаякровотечение, субдуральная гематома. гемоторакс, кровотечение из прямойкишки, рвота кровью, мелена. Частый фактор риска длявозникновения внутричерепного кровоизлияния - это нелеченная илинеконтролируемая гипертензия. Вероятность кровотечения повышается, если МНИзначительно выше целевого уровня. Если кровотечение началось приМНИ, что находится в пределах целевого уровня, это означаетсуществование других сопутствующих условий, которые должны бытьисследованы.Синдром пурпурных пальцев - редкое осложнение при приемеварфарина. Это характерно для пациентов-мужчин сатеросклеротическими заболеваниями. Предполагают, что варфарин вызывает геморрагииатероматозных бляшек, которые приводят к микроэмболии.Встречаются симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и нижнейповерхности стопы, и такие поражения сопровождаются жгучей болью. Приемварфарина должен быть прекращен, и поражения кожи обычнопостепенно исчезают.Эритематозная отек кожи, что приводит к Экхимозы,инфаркта и некроза кожи. Некроз обычно начинается с припухлости кожинижних конечностей или ягодиц, потемневшие, но может появляться ив других местах. Позже такие поражения становятсянекротическими. 90% пациентов с такими поражениями - женщины. Поражениянаблюдаются с 3-го по 10-й день приема и этиология предполагаетнедостаточность антитромботического протеина С или Б. Врожденнаянедостаточность этих протеинов может быть причиной осложнений. По этойпричине прием варфарина должен начинаться в малых начальных дозах,одновременно с введением гепарина. Если возникает осложнение, топрием варфарина прекращают и продолжают введение гепарина дозаживления или рубцевания поражений.

Передозировка

Симптомы: показатель эффективности лечения находится на границе развития кровотечений, поэтому у пациента могут быть незначительные кровотечения (в т.ч. микрогематурия, кровоточивость десен). Лечение: в легких случаях достаточно снизить дозу препарата или прекратить лечение на короткий срок. При незначительных кровотечениях достаточно прекратить прием препарата до достижения MHO целевого уровня. В случае развития тяжелого кровотечения рекомендуется в/в введение витамина К, концентрата факторов свертывания или свежезамороженной плазмы, прием активированного угля внутрь. Если пероральные антикоагулянты показаны к назначению в дальнейшем, необходимо избегать больших доз витамина К, поскольку резистентность к варфарину развивается в течение 2 недель.

Взаимодействие с другими препаратами

Не рекомендуется начинать или прекращать прием других лекарственных средств, изменять дозы принимаемых препаратов без консультации с лечащим врачом. При одновременном назначении необходимо также учитывать эффекты от прекращения индуцирования и/или ингибирования действия варфарина другими лекарственными средствами. Риск развития тяжелых кровотечений повышается при одновременном приеме варфарина с препаратами, влияющими на уровень тромбоцитов и первичный гемостаз: ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, большинство НПВС (за исключением ингибиторов ЦОГ-2), антибиотики группы пенициллина в больших дозах. Также следует избегать сочетанного применения варфарина с препаратами, обладающими выраженным ингибирующим действием на изоферменты системы цитохрома Р450 (например, циметидин, хлорамфеникол), при приеме которых в течение нескольких дней увеличивается опасность кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить, например, ранитидином или фамотидином. Средства, уменьшающие эффект варфарина Колестирамин: снижение всасывания варфарина и влияние на энтерогепатическую рециркуляцию. Бозентан: индукция преобразования варфарина в CYP2C9/CYP3A4 в печени. Апрепитант: индукция преобразования варфарина в CYP2C9. Месалазин: возможно снижение антикоагулянтного эффекта варфарина. Сукральфат: вероятность уменьшения абсорбции варфарина. Гризеофульвин: снижение антикоагулянтного эффекта кумаринов. Ретиноиды: возможность снижения активности варфарина. Диклоксациллин: усиление метаболизма варфарина. Рифампицин: усиление метаболизма варфарина; необходимо избегать совместного применения данных препаратов. Противовирусные средства (невирапин, ритонавир): усиление метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9. Нафциллин: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина. Феназон: индукция метаболизма энзимов, снижение концентрации варфарина в плазме крови; может потребоваться увеличение дозы варфарина. Рофекоксиб: механизм взаимодействия неизвестен. Барбитураты (например, фенобарбитал): усиление метаболизма варфарина. Противоэпилептические средства (карбамазепин, вальпроевая кислота, примидон): усиление метаболизма варфарина. Антидепрессанты (тразодон, миансерин): в четырех случаях клинического применения было установлено, что взаимодействие тразодона и варфарина вызывало снижение протромбинового времени и МНО, но механизм данного взаимодействия неизвестен. Механизм взаимодействия варфарина и миансерина также неизвестен. Глутетемид: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина вследствие усиления его метаболизма. Хлордиазепоксид: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина. Аминоглютетимид: усиление метаболизма варфарина. Азатиоприн: снижение всасывания варфарина и повышение метаболизма варфарина. Меркаптопурин: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина. Митотан: возможно снижение антикоагулянтного эффекта варфарина. Циклоспорин: варфарин повышает концентрацию циклоспорина или усиливает его эффект, оказывая влияние на метаболизм циклоспорина. Колестирамин: может снижать антикоагулянтный эффект варфарина вследствие уменьшения его абсорбции. Спиронолактон, хлорталидон: применение диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может привести к увеличению концентрации факторов свертываемости, что уменьшает действие антикоагулянтов. Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): усиливает метаболизм варфарина, осуществляемый CYP3A4 и CYP1А2 (метаболизм R-варфарина), а также осуществляемый CYP2C9 (метаболизм S-варфарина); влияние индукции ферментов может сохраняться в течение 2 недель после окончания применения зверобоя продырявленного. В том случае если пациент принимает препараты зверобоя продырявленного, следует измерить МНО и прекратить прием. Следует проводить тщательный мониторинг МНО, т.к. его уровень может повыситься при отмене зверобоя продырявленного; после этого можно назначать варфарин. Женьшень (Panax ginseng): возможна индукция преобразования варфарина в печени; необходимо избегать совместного применения данных препаратов. Продукты питания, содержащие витамин К: ослабляют действие варфарина. Больше всего витамина К содержится в зеленых овощах (например, зелень амаранта, авокадо, брокколи, брюссельская капуста, кочанная капуста, масло канола, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, цикорий, плоды киви, салат-латук, мята, зеленая горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, зелень шпината, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не чай-напиток), зелень репы, кресс-салат), поэтому при лечении варфарином следует с осторожностью принимать в пищу данные продукты. Витамин С: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина. Витамин К: варфарин блокирует синтез витамин К-зависимых факторов свертывания. Средства, усиливающие эффект варфарина Абциксимаб, тирофибан, эптифибатид, клопидогрел, гепарин: дополнительное воздействие на систему кроветворения. Циметидин: выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома Р450 (циметидин можно заменить ранитидином или фамотидином), приводящее к снижению метаболизма варфарина. Глибенкламид: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. Омерпазол: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. Амиодарон: снижение метаболизма варфарина после одной недели совместного применения; данный эффект может сохраняться в течение 1-3 мес после отмены амиодарона. Этакриновая кислота: может усиливать эффект варфарина вследствие вытеснения варфарина из связей с белками. Гиполипидемические средства (флувастатин, симвастатин, розувастатин, гемфиброзил, безафибрат, клофибрат, ловастатин, фенофибрат): конкуренция за метаболизм, опосредованный CYP2C9 и CYP3A4. Пропафенон: снижение метаболизма варфарина. Хинидин: снижение синтеза факторов свертывания крови. Диазоксид: может замещать варфарин, билирубин или другую высокосвязанную с белком субстанцию из белковых связей. Дигоксин: усиление антикоагулянтного эффекта. Пропранолол: усиление антикоагулянтного эффекта. Тиклопидин: увеличение риска кровотечения; необходим мониторинг МНО. Дипиридамол: повышение концентрации варфарина или дипиридамола вследствие потенцирования эффектов; повышение риска кровотечений (геморрагий). Миконазол (в т.ч. в форме геля для полости рта): снижение собственного клиренса варфарина и повышение свободной фракции варфарина в плазме крови; снижение метаболизма варфарина, опосредованного ферментами системы цитохрома Р450. Стероидные гормоны - анаболические и/или андрогены (даназол, тестостерон): снижение метаболизма варфарина и/или прямое действие на системы коагуляции и фибринолиза. Средства, действующие на щитовидную железу: усиление метаболизма витамин К-зависимых факторов свертывания. Глюкагон: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. Аллопуринол: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. Сульфинпиразон: усиление антикоагулянтного эффекта вследствие снижения его метаболизма и ослабления связи с белками. Пенициллины в высоких дозах (клоксациллин, амоксициллин): возможно повышение вероятности кровотечения, включая кровотечения из десен, носа, появление нетипичных кровоподтеков или темный стул. Тетрациклины: возможно усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. Сульфаниламиды (сульфаметизол, сульфафуразол, сульфафеназол): возможно усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. Хинолоны (ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, грепафлоксацин, налидиксовая кислота): снижение метаболизма варфарина. Антибиотики группы макролидов (азитромицин, кларитромицин, эритромицин, рокситромицин): снижение метаболизма варфарина. Противогрибковые средства (флуконазол, итраконазол, кетоконазол): снижение метаболизма варфарина. Хлорамфеникол: снижение метаболизма варфарина, выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома Р450. Цефалоспорины (цефамандол, цефалексин, цефменоксим, цефметазол, цефоперазон, цефуроксим): усиление эффекта варфарина вследствие подавления синтеза витамин К-зависимых факторов свертывания крови и других механизмов. Сульфаметоксазол/триметоприм: снижение метаболизма варфарина и вытеснение варфарина из мест связывания с белками плазмы. Левамизол: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. Кодеин: комбинация кодеина и парацетамола усиливает активность варфарина. Ацетилсалициловая кислота: вытеснение варфарина из мест связывания с альбуминами, ограничение метаболизма варфарина. НПВС (азапропазон, индометацин, оксифенбутазон, пироксикам, сулиндак, толметин, фепразон, целекоксиб и другие (за исключением ингибиторов ЦОГ-2): конкуренция за метаболизм, осуществляемый CYP2C9. Лефлуномид: ограничение метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9. Парацетамол (ацетаминофен), особенно после 1-2 недель постоянного применения: ограничение метаболизма варфарина или влияние на образование факторов свертывания (данный эффект не проявляется при применении парацетамола в дозе менее 2 г/сут). Фенилбутазон: снижение метаболизма варфарина, вытеснение варфарина из мест связывания с белками плазмы; применение данной комбинации следует избегать. Наркотические анальгетики (декстропропоксифен): усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. Противоэпилептические средства (фосфенитоин, фенитоин): вытеснение варфарина из мест связывания с белками плазмы, усиление метаболизма варфарина. Трамадол: конкуренция за метаболизм, опосредованный CYP3A4. Антидепрессанты - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), в т.ч. флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин: ограничение метаболизма варфарина. Полагают, что СИОЗС ограничивают изофермент CYP2C9. Этот фермент метаболизирует наиболее сильнодействующий изомер S-варфарин. Кроме того, и СИОЗС, и варфарин прочно связываются с альбуминами, в результате чего увеличивается возможность вытеснения одного из них из мест связывания с белками (при одновременном применении). Хлоралгидрат: механизм взаимодействия неизвестен. Фторурацил: снижение синтеза CYP2C9, метаболизирующего варфарин. Капецитабин: снижение синтеза CYP2C9. Иматиниб: конкурентное подавление изофермента CYP3A4 и подавление метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9 и CYP2D6. Ифосфамид: подавление CYP3A4. Тамоксифен: является ингибитором CYP2C9, может повышать концентрацию варфарина в сыворотке вследствие снижения его метаболизма. Метотрексат: усиление эффекта варфарина вследствие снижения синтеза прокоагулянтных факторов в печени. Тегафур: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. Трастузумаб: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. Флутамид: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. Циклофосфамид: вероятность изменения антикоагулянтного эффекта варфарина, т.к. циклофосфамид является противоопухолевым средством. Этопозид: возможно усиление антикоагулянтного эффекта кумаринов. Интерферон альфа и бета: увеличение антикоагулянтного эффекта и повышение в сыворотке концентрации варфарина вызывает необходимость снижения дозы варфарина. Дисульфирам: снижение метаболизма варфарина. Метолазон: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. Тиениловая кислота: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. Зафирлукаст: повышение концентрации или усиление эффекта зафирлукаста на фоне применения варфарина вследствие изменения метаболизма зафирлукаста. Троглитазон: снижение концентрации или ослабление эффекта варфарина вследствие изменения метаболизма варфарина. Противогриппозная вакцина: возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина. Прогуанил: возможно усиление антикоагулянтного эффекта варфарина по данным отдельных сообщений. Продукты питания (клюква): снижает метаболизм варфарина, опосредованный CYP2C9. Тонизирующие напитки, содержащие хинин: употребление большого количества тонизирующих напитков, содержащих хинин, может повлечь за собой необходимость снижения дозы варфарина. Данное взаимодействие может объясняться тем, что хинин снижает синтез в печени прокоагулянтных факторов. Гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль лекарственный (Angelica sinensis), папайя (Carica papaya), шалфей (Salvia miltiorrhiza): потенцирование антикоагулянтного/антитромбоцитарного эффекта может увеличить риск кровотечений. Средства, уменьшающие или усиливающие эффект варфарина: Дизопирамид: может ослабить или усилить антикоагулянтный эффект варфарина. Коэнзим-Q10: может усиливать или подавлять эффект варфарина из-за однородности химической структуры с витамином К. Этанол: ингибирование или индукция метаболизма варфарина. Варфарин может усиливать действие гипогликемических средств для приема внутрь (производных сульфонилмочевины). В случае сочетанного применения варфарина с указанными выше препаратами необходимо проводить контроль МНО в начале и в конце лечения и, по возможности, через 2-3 недели после начала терапии.

Особые указания

Обязательным условием терапии варфарином является строгое соблюдение пациентом приема назначенной дозы препарата. Пациенты, страдающие алкоголизмом, а также пациенты с деменцией, могут быть неспособны соблюдать предписанный режим приема варфарина. Лихорадка, гипертиреоз, декомпенсированная сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующими поражениями печени, могут усиливать действие варфарина. При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен. В случае почечной недостаточности или нефротического синдрома повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови, которая, в зависимости от сопутствующих заболеваний, может приводить как усилению, так и к снижению эффекта. В случае умеренной печеночной недостаточности эффект варфарина усиливается. Во всех вышеперечисленных состояниях следует проводить тщательное мониторирование MHO. Пациентам, получающим варфарин, в качестве обезболивающих препаратов рекомендуется назначать парацетамол, трамадол или опиаты. Пациенты с мутацией гена, кодирующего фермент CYP2C9, имеют более длительный T1/2 варфарина. Этим пациентам требуются более низкие дозы препарата, поскольку при приеме обычных терапевтических доз повышается риск кровотечений. Не следует принимать варфарин пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции в связи с наличием в составе препарата лактозы (в качестве вспомогательного вещества). В случае необходимости наступления быстрого антитромботического эффекта, рекомендуется начинать лечение с введения гепарина; затем в течение 5-7 дней следует проводить комбинированную терапию гепарином и варфарином до тех пор, пока целевое значение MHO не будет сохраняться в течение 2 дней. У пациентов с недостаточностью протеина С существует риск возникновения некроза кожи без применения ударной дозы варфарина. Такую терапию следует начинать без использования ударной дозы варфарина, даже при применении гепарина. Пациенты с недостаточностью протеина S также могут подвергаться данному риску; в данных обстоятельствах рекомендуется более медленное начало терапии варфарином. В случае индивидуальной резистентности к варфарину (встречается редко) для достижения терапевтического эффекта необходимо от 5 до 20 ударных доз варфарина. Если прием варфарина у таких пациентов неэффективен, следует установить другие возможные причины: одновременный прием варфарина с другими лекарственными средствами, неадекватный пищевой рацион, лабораторные ошибки. Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить с особыми предосторожностями, поскольку синтез факторов свертывания и печеночный метаболизм у таких пациентов снижается, вследствие чего может наступить чрезмерный эффект от действия варфарина. Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с нарушением функции почек, вследствие чего следует чаще контролировать уровень МНО у пациентов с риском гиперкоагуляции, например, при тяжелой артериальной гипертензии или заболеваниях почек.

Дозировка 1 мг - каждая таблетка содержит: активное вещество - варфарина натриевой соли - 1 мг, вспомогательные вещества: лактоза безводная, прежелатинизированный кукурузный крахмал, магния стеарат (Е 572), окрашивающий пигмент - D&C Красный #6.

Дозировка 2,5 мг - каждая таблетка содержит: активное вещество - варфарина натриевой соли - 2,5 мг, вспомогательные вещества: лактоза безводная, прежелатинизированный кукурузный крахмал, магния стеарат (Е 572), хинолиновый желтый (Е 104), индигокармин (Е 132), алюминия оксид гидратированный.

Дозировка 5 мг - каждая таблетка содержит: активное вещество - варфарина натриевой соли - 5 мг, вспомогательные вещества: лактоза безводная, прежелатинизированный кукурузный крахмал, магния стеарат (Е 572), хинолиновый желтый (Е 104), окрашивающий пигмент - D&C Красный #6, алюминия оксид гидратированный.

Описание

Дозировка 1 мг - таблетки розового цвета, плоские, капсуловидные, со скошенными краями, с риской и тиснением «1» на одной стороне, и тиснением «warfarin» и «TARO» на другой стороне. Допускаются вкрапления более светлого и/или более темного оттенка розового цвета.

Дозировка 2,5 мг - таблетки зеленого цвета, плоские, капсуловидные, со скошенными краями, с риской и тиснением «2 !4» на одной стороне, и тиснением «warfarin» и «TARO» на другой стороне. Допускаются вкрапления более светлого и/или более темного оттенка зеленого цвета.

Дозировка 5 мг - таблетки желто-оранжевого цвета, плоские, капсуловидные, со скошенными краями, с риской и тиснением «5» на одной стороне, и тиснением «warfarin» и «TARO» на другой стороне. Допускаются вкрапления более светлого и/или более темного оттенка желто-оранжевого цвета.

Фармакологическое действие

Варфарин блокирует в печени синтез витамин К зависимых факторов свёртывания крови, а именно, фактора II, VII, IX и X. Концентрация этих компонентов в крови снижается, процесс свёртываемости замедляется. Начало противосвертывающего действия наблюдается через 36-72 часа от начала приема препарата с развитием максимального эффекта на 5-7 день от начала применения. После прекращения приема препарата восстановление активности витамин К-зависимых факторов свертывания крови происходит в течение 4-5 дней. Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Связывание с белками плазмы крови составляет 97-99%. Метаболизируется в печени. Варфарин представляет собой рацемическую смесь, причем R- и S- изомеры метаболизируются в печени различными путями. Каждый из изомеров преобразуется в 2 основных метаболита. Основным катализатором метаболизма для S-энантиомера варфарина является фермент СУР2С9, а для R-энантиомер варфарина CYP1А2 и CYP3A4. Левовращающий изомер варфарина (S-энантиомер) обладает в 2-5 раз большей антикоагулянтной активностью, чем правовращающий изомер (R-энантиомер), однако период полувыведения последнего больше. Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечений.

Фармакокинетика

Варфарин является смесью R- и S- энантиомеров. У человека S-энантиомер обладает в 2-5 раз большей антикоагулянтной активностью, чем R-энантиомер, однако Тш последнего длиннее.

Абсорбция. При пероральном приеме варфарин практически полностью всасывается из ЖКТ, максимальная концентрация в организме достигается в течение первых 4 часов. Распределение в организме. Варфарин распределяется в относительно небольшом объеме распределения - около 0,14 л/кг. Фаза распределения длится 6-12 часов, различимая после быстрого в/в введения или растворения после перорального приема. Варфарин проникает через плаценту и достигает концентрацию, близкую к концентрации у матери, однако в грудном молоке не обнаружен. Приблизительно 99% препарата связывается с белками плазмы.

Метаболизм. Варфарин выводится из организма в виде неактивных метаболитов. Препарат стереоселективно метаболизируется микросомальными ферментами печени (цитохром Р-450) до неактивных гидроксилированных метаболитов (преобладающий путь) и редуктазами (т.о. образуется спирты варфарина). Спирты варфарина обладают незначительной антикоагулянтной активностью. Метаболиты варфарина выводятся, главным образом, почками и, в меньшей степени, с желчью. Идентифицированные метаболиты варфарина: дегидроварфарин, два диастереоизомера спирта, 4’-, 6-,7-,8- и 10- гидроксиварфарин. В процессе метаболизма учувствуют такие изоферменты как 2С9, 2С19, 2С8, 2С18, 1А2 и ЗА4. Изофермент 2С9, вероятно, является ведущей формой цитохрома Р-450 в печени человека, которая отвечает за антикоагулянтную активность варфарина in vivo.

Выведение. Терминальный период полувыведения варфарина после однократной принятой дозы составляет приблизительно одну неделю; в то же время, реальный период полувыведения варьируется от 20 до 60 часов (в среднем 40 часов). Клиренс R-варфарина в два раза меньше, чем S-варфарина, однако так как объемы распределения сходны, период полувыведения R-энантиомера длиннее, чем S-энантиомера. Тш для R- энантиомера - 37-89 ч, для S-энантиомера - 21-43 ч. Более 92 % перорально принятого препарата обнаруживается в моче. Лишь очень немного варфарина выводится с мочой в неизменном виде, основная часть экскретируется в виде метаболитов.

Пожилые люди. У пожилых людей в возрасте 60 лет и старше в большей степени изменяется соотношение ПВ/МНО (протромбинового времени/международного нормализированного отношения) при приеме варфарина. Случаев увеличения чувствительности к варфарину в этой возрастной группе отмечено не было. Увеличение антикоагулянтного эффекта варфарина может быть связано с фармакокинетическими или фармакодинамическими факторами. Клиренс рацемического варфарина может оставаться неизменным или уменьшаться с возрастом. Предполагается, что различия в клиренсе S- варфарина у пожилых людей с возрастом не изменяется по сравнению с молодыми. В то же время, клиренс R-варфарина может незначительно снижаться. Таким образом, с возрастом обычно необходимо подбирать меньшую терапевтическую дозу варфарина для пациента.

Почечная недостаточность.

Почечный клиренс незначительно влияет на антикоагулянтную активность варфарина. Корректировки дозы варфарина у пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Печеночная недостаточность.

Печеночная недостаточность может усиливать действие варфарина через нарушение синтеза антикоагулирующего факторов свертывания и замедлением метаболизма варфарина.

При в/в введении препарата, как и при пероральном приеме в крови достигаются одинаковые концентрации, однако время достижения максимальной концентрации при в/в введении в плазме достигается раньше. Полный антикоагулянтный эффект варфарина достигается не ранее чем через 71-96 часов после введения.

Показания к применению

Лечение и профилактика тромбозов и эмболии кровеносных сосудов: острого и рецидивирующего венозного тромбоза, эмболии легочной артерии.

Вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений после инфаркта миокарда.

Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца.

Лечение и профилактика преходящих ишемических атак и инсультов, профилактика послеоперационных тромбозов.

Противопоказания

Установленная или подозреваемая повышенная чувствительность к компонентам препарата, острое кровотечение, беременность (первый триместр и последние 4 недели беременности), тяжелые заболевания печени или почек, острый ДВС-синдром, дефицит белков С и S, тромбоцитопения, пациенты с высоким риском кровотечений, включая пациентов с геморрагическими расстройствами, варикозным расширением вен пищевода, аневризмой артерий, люмбальной пункцией, язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки, с тяжелыми ранами (включая операционные), бактериальным эндокардитом, злокачественной гипертензией, геморрагическим инсультом, внутричерепным кровоизлиянием.

Беременность и период лактации

Применение варфарина во время беременности противопоказано. Варфарин преодолевает плацентарный барьер и может вызвать кровотечение у плода. Имеются сообщения о врожденных аномалиях и нарушениях развития у детей, матери которых во время беременности принимали варфарин. Необходимо тщательно взвешивать показания к применению варфарина у женщин детородного возраста, пациенток следует предупреждать о необходимости эффективной контрацепции.

Известно, что варфарин проникает в молоко матери лишь в ничтожном количестве и обычно не влияет на свертывание крови младенцев, однако, при назначении варфарина в период грудного вскармливания рекомендуется определять МНО у детей. Если препарат приходится применять в высоких дозах, кормление грудью рекомендуется прекратить.

Способ применения и дозы

Внутрь, 1 раз в сутки желательно в одно и то же время. Продолжительность лечения определяется врачом. Перед началом определяют международное нормализированное отношение (МНО). В дальнейшем лабораторный контроль проводят регулярно каждые 4-8 нед. Продолжительность лечения зависит от клинического состояния больного. Лечение можно отменять сразу. Протромбиновое время должно быть увеличено в 2-4 раза от исходного, а МНО должно достигать 2,2-2,4 в зависимости от заболевания, опасности тромбоза, риска развития кровотечений и индивидуальных особенностей пациента. При определении МНО следует учитывать индекс чувствительности тромбопластина и использовать этот показатель в качестве поправочного коэффициента (1,22 - при использовании тромбопластина из мозга кролика «Неопласт» и 1,2 при использовании тромбопластина производства «Рош Диагностика»).

Пациенты, которые ранее не принимали Варфарин:

Начальная доза составляет 5 мг/сут в течение первых 4-х дней. На 5-ый день лечения определяется МНО и, в соответствии с этим показателем, назначается поддерживающая доза препарата. Обычно поддерживающая доза препарата составляет 2,5-7,5 мг/день (1-3 таблетки в день).

Пациенты, которые ранее принимали Варфарин:

Рекомендуемая стартовая доза составляет двойную дозу известной поддерживающей дозы препарата и назначается в течение первых 2-х дней. Затем лечение продолжают с помощью известной поддерживающей дозы. На 5-й день лечения проводят контроль МНО и коррекцию дозы в соответствии с этим показателем. Рекомендуется поддерживать показатель МНО от 2 до 3 в случае профилактики и лечения венозного тромбоза, эмболии легочной артерии, фибрилляции предсердий, дилятационной кардиомиопатии, осложненных заболеваний клапанов сердца, протезирования клапанов сердца биопротезами. Более высокие показатели МНО от 2,5 до 3,5 рекомендуются при

протезировании клапанов сердца механическими протезами и осложненном остром инфаркте миокарда.

Дети:

Данные о применении варфарина у детей ограничены. Начальная доза обычно составляет 0,2 мг/кг в сутки при нормальной функции печени и 0,1 мг/кг в сутки при нарушении функции печени. Поддерживающая доза подбирается в соответствии с показателями МНО. Рекомендуемые уровни МНО такие же, как и у взрослых. Решение о назначении варфарина у детей должен принимать опытный специалист. Лечение должно проводиться под наблюдением опытного специалиста - педиатра.

Пожилые люди:

Пациенты с печеночной недостаточностью:

Нарушение функций печени увеличивает чувствительность к варфарину, поскольку печень продуцирует факторы свертывания крови, а также метаболизирует варфарин. У этой группы пациентов необходимо тщательное мониторирование показателей МНО. Пациенты с почечной недостаточностью:

Пациенты с почечной недостаточностью не нуждаются в каких-либо специальных рекомендациях по подбору дозы варфарина. Пациенты, находящиеся на перитониальном диализе, не нуждаются в дополнительном увеличении дозы варфарина.

Плановые (элективные) хирургические вмешательства:

Пре-, пери- и пост-операционная антикоагулянтная терапия проводится как указано ниже (если необходима срочная отмена перорального антикоагулянтного эффекта - см. раздел «Передозировка»).

Определить МНО за неделю до назначенной операции.

Прекратить прием варфарина за 1 - 5 дней до операции. В случае высокого риска тромбоза пациенту для профилактики подкожно вводят низкомолекулярный гепарин. Длительность паузы в приеме варфарина зависит от МНО. Прием варфарина прекращают:

За 5 дней до операции, если МНО > 4,0

За 3 дня до операции, если МНО от 3,0 до 4,0

- за 2 дня до операции, если МНО от 2,0 до 3,0

Определить МНО вечером перед операцией и ввести 0,5 -1,0 мг витамина К1 перорально

или внутривенно, если МНО> 1,8.

Принять во внимание необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции.

Продолжить подкожное введение низкомолекулярного гепарина в течение 5-7 дней после операции с сопутствующим восстановленным приемом варфарина

Продолжить прием варфарина с обычной поддерживающей дозы в тот же день вечером после небольших операций, и в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание после крупных операций.

Побочное действие

Очень часто - кровоточивость; часто: - повышение чувствительности к варфарину после длительного применения; нечасто - анемия, рвота, боль в животе, тошнота, диарея; редко: >1/10000,

Кровотечения. За год кровотечения наблюдаются примерно в 8 % случаев среди пациентов получающих варфарин. Из них 1,0 % классифицируется как тяжелые (внутричерепные, ретроперитониальные), приводящие к госпитализации или переливанию крови, и 0,25 % как фатальные. Наиболее частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния - нелеченная или неконтролируемая гипертензия. Вероятность кровотечения повышается, если МНО значительно выше целевого уровня. Если кровотечение началось при МНО, находящемся в пределах целевого уровня, значит существуют другие сопутствующие условия, которые должны быть исследованы.

Со стороны пищеварительной системы: рвота, тошнота, понос.

Некрозы. Кумариновый некроз - редкое осложнение при лечении варфарином. Некроз обычно начинается с опухания и потемнения кожи нижних конечностей и ягодиц, или (реже) в других местах. Позднее поражения становятся некротическими. В 90 % случаев некроз развивается у женщин. Поражения наблюдаются с 3-го по 10 день приема препарата и этиология предполагает недостаточность антитромбического протеина С или S. Врожденная недостаточность этих протеинов может быть причиной осложнений, поэтому прием варфарина должен начинаться одновременно с введением гепарина и малыми начальными дозами препарата. Если возникает осложнение, то приема варфарина прекращают и продолжают введение гепарина до заживления или рубцевания поражений. Ладонно-подошвенный синдром . Очень редкое осложнение при терапии варфарином, его развитие характерно среди мужчин с атеросколеротическими заболеваниями. Как предполагают, варфарин вызывает геморрагии атероматозных бляшек, приводящие к микроэмболиям. Встречаются симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и подошвы стоп, сопровождающиеся жгучими болями. После прекращения приема варфарина указанные симптомы постепенно исчезают.

Прочие. Реакции гиперчувствительности, проявляющиеся в виде кожной сыпи, и характеризующиеся обратимым повышением концентрации энзимов печени; холестатическим гепатитом, васкулитом, приапизмом, обратимой алопецией и кальцификацией трахеи.

Независимыми факторами риска развития серьезных кровотечений при лечении варфарином являются: пожилой возраст, высокая интенсивность сопутствующей антикоагулянтной и антиагрегантной терапии, наличие в анамнезе инсультов и желудочно-кишечных кровотечений.

Риск кровотечений увеличен у пациентов с полиморфизмом гена CYP2C9.

Передозировка

Передозировка:

Симптомы: кровоточивость, кровотечение. Показатель эффективности лечения находится на границе развития кровотечений, поэтому пациент может иметь незначительные кровотечения, например, микрогематурия, кровоточивость десен и т.п.

Лечение: В легких случаях достаточно снизить дозу препарата или прекратить лечение на короткий срок. При незначительных кровотечениях достаточно прекратить прием препарата до достижения МНО целевого уровня. В случае развития тяжелого кровотечения - введение витамина К (внутривенно) и активированного угля, концентрата факторов свертывания или свежезамороженной плазмы. Если пероральные антикоагулянты показаны к назначению в дальнейшем, необходимо избегать больших доз витамина К, т.к. резистентность к варфарину развивается в течение 2 недель.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

НЕ РЕКОМЕНДУЕТСЯ начинать или прекращать прием других лекарственных средств, а также изменять дозы принимаемых препаратов без консультации с лечащим врачом. При одновременном назначении необходимо также учитывать эффекты от прекращения индуцирования и/или ингибирования действия варфарина другими лекарственными средствами.

Риск развития тяжелых кровотечений повышается при одновременном приеме варфарина с препаратами, влияющими на уровень тромбоцитов и первичный гемостаз: ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, большинство нестероидных противовоспалительных средств (за исключением ингибиторов циклооксигеназы-2), антибиотики группы пенициллина в больших дозах. Также следует избегать сочетанного применения варфарина с препаратами, обладающими выраженным ингибирующим действием на систему цитохрома Р450, например, циметидином и хлорамфениколом, при приёме которых в течение несколько дней увеличивается опасность кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить, например, ранитидином или фамотидином.

Эффект варфарина может усиливаться при одновременном приеме со следующими лекарственными препаратами: ацетилсалициловая кислота, аллопуринол, амиодарон, азапропазон, азитромицин, альфа- и бета-интерферон, амитриптилин, безафибрат, витамин А, витамин Е, глибенкламид, глюкагон, гемфиброзил, гепарин, грепафлоксацин, даназол, декстропропоксифен, диазоксид, дигоксин, дизопирамид, дисульфирам, зафирлукаст, индометацин, ифосфамид, итраконазол, кетоконазол, кларитромицин, клофибрат, кодеин, левамизол, ловастатин, метолазон, метотрексат, метронидазол, миконазол (в том числе в форме геля для полости рта), налидиксовая кислота, норфлоксацин, офлоксацин, омепразол, оксифенбутазон, парацетамол (особенно после 1 - 2 недель постоянного приема), пароксетин, пироксикам, прогуанил, пропафенон, пропранолол, противогриппозная вакцина, рокситромицин, сертралин, симвастатин, сульфафуразол, сульфаметизол, сульфаметоксазол-триметоприм, сульфафеназол, сульфинпиразон, сулиндак, стероидные гормоны (анаболические и/или андрогенные), тамоксифен, тегафур, тестостерон, тетрациклины, тиениловая кислота, толметин, трастузумаб, гроглитазон, фенитоин, фенилбутазон, фенофибрат, фепразон, флуконазол, флуоксетин, фторурацил, флувастатин, флувоксамин, флутамид, хинин, хинидин, хлоралгидрат, хлорамфеникол, целекоксиб, цефамандол, цефалексин, цефменоксим, цефметазол, цефоперазон, цефуроксим, цетидин, ципрофлоксацин, циклофосфамид, эритромицин, этопозид, этанол.

Препараты некоторых лекарственных растений (официнальных или неофицинальных) также могут как усиливать эффект варфарина: например, гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль лекарственный (Angelica sinensis), папайя (Carica papaya), шалфей (Salvia miltiorrhiza); так и уменьшать: например: Жень-шень (Panax ginseng), зверобой (Hypericum perforatum).

Нельзя одновременно принимать варфарин и любые препараты зверобоя, при этом следует учитывать, что эффект индуцирования действия варфарина может сохраняться в течение еще 2 недель после прекращения приема препаратов зверобоя. В том случае, если пациент принимает препараты зверобоя, следует измерить МНО и прекратить прием. Мониторирование МНО должно быть тщательным, т.к. его уровень может повыситься при отмене зверобоя. После этого можно назначать варфарин.

Также усиливать действие варфарина может хинин, содержащийся в тонизирующих напитках.

Варфарин может усиливать действие пероральных гипогликемических средств производных сульфонилмочевины.

Эффект варфарина может ослабляться при одновременном приеме со следующими лекарственными препаратами: азатиоприном, аминоглутетимидом, барбитуратами, вальпроевой кислотой, витамином С, витамином К, глутетимидом, гризеофульвнном, диклоксациллином, дизопирамидом, карбамазепином, колестирамином, коэнзимом Q10, меркаптопурином, месалазином, миансерином, митотаном, нафциллином, примидоном, ретиноидами, ритонавиром, рифампицином, рофекоксибом, спиронолактоном, сукральфатом, тразодоном, феназоном, хлордиазепоксидом, хлорталидон, циклоспорин. Приём диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может привести к увеличению концентрации факторов свёртываемости, что уменьшает действие антикоагулянтов. В случае сочетанного применения варфарина с другими препаратами, указанными в приведенном ниже списке, необходимо проводить контроль (МНО) в начале и в конце лечения, и, по возможности, через 2-3 недели от начала терапии.

Пища, богатая витамином К, ослабляет действие варфарина; уменьшение абсорбции витамина К, вызванное диареей или приемом слабительных средств, потенцирует действие варфарина. Больше всего витамина К содержится в зеленых овощах, поэтому при лечении варфарином, следует с осторожностью употреблять в пищу следующие продукты: зелень амаранта, авокадо, капуста брокколи, брюссельская капуста, кочанная капуста, масло канола, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, цикорий, плоды киви, салат-латук, мята, зеленая горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, зелень шпината, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не чай-напиток), зелень репы, кресс-салат.

Особенности применения

Обязательным условием терапии варфарином является строгое соблюдение больным приема назначенной дозы препарата.

Пациенты, страдающие алкоголизмом, а также пациенты с деменцией, могут быть неспособны соблюдать предписанный режим приема варфарина.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами: данных о неблагоприятном влиянии варфарина на способность к управлению транспортными средствами и обслуживанию других механизмов нет.

Меры предосторожности

Такие состояния, как лихорадка, гипертиреоз, декомпенсированная сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующими поражениями печени, могут усиливать действие варфарина. При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен. В случае почечной недостаточности или нефротического синдрома повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови, которая в зависимости от сопутствующих заболеваний может приводить как к усилению, так и к снижению эффекта. В случае умеренной печеночной недостаточности эффект варфарина усиливается.

Во всех вышеперечисленных состояниях должно проводиться тщательное мониторирование уровня МНО.

Пациентам, получающим варфарин, в качестве обезболивающих препаратов рекомендуется назначать парацетамол, трамадол или опиаты.

Пациенты с мутацией гена, кодирующего фермент CYP2C9, имеют более длительный период полувыведения варфарина. Этим пациентам требуются более низкие дозы препарата, т.к. при приеме обычных терапевтических доз повышается риск кровотечений. Не следует принимать варфарин пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента лактазы, нарушением всасывания глюкозы и галактозы. В случае необходимости наступления быстрого антитромбического эффекта, рекомендуется начинать лечение с введения гепарина; затем в течение 5-7 дней следует проводить комбинированную терапию гепарином и варфарином до тех пор, пока целевой уровень МНО не будет сохраняться в течение 2 дней (см. раздел Способ применения и дозы).

Во избежание кумаринового некроза пациентам с наследственной недостаточностью антитромбического протеина С или S сначала должен быть введен гепарин. Сопутствующая начальная доза нагружения не должна превышать 5 мг. Введение гепарина должно продолжаться в течение 5-7 дней.

В случае индивидуальной резистентности к варфарину (встречается весьма редко) для достижения терапевтического эффекта необходимо от 5 до 20 ударных доз варфарина. Если прием варфарина у таких пациентов неэффективен, следует установить и другие возможные причины, как то: одновременный прием варфарина с другими лекарственными средствами (см. соответствующий раздел данной инструкции), неадекватный пищевой рацион, лабораторные ошибки.

Лечение пациентов пожилого возраста должно проводиться с особыми предосторожностями, т.к. синтез факторов свертывания и печеночный метаболизм у таких больных снижается, вследствие чего может наступить чрезмерный эффект от действия варфарина.

Самолечение может быть вредным для вашего здоровья.
Необходимо проконсультироваться с врачом, а также ознакомиться с инструкцией перед применением.