80. Аминогликозиды.
Аминогликозиды (аминоциклитолы):
а) первого поколения: Streptomycini sulfas - фл. по 0,25, 0,5 и 1,0 г (+ NaCl, в/м 4 р/д; интратрахеально - в 5-7 мл NaCl); мономицин ; канамицин ; Neomycini sulfas - т. по 0,1 и 0,25 г - 4 р/д, фл. по 0,5 г (50.000) - в дист. воде, мазь - 0,5% и 2% по 15 и 30 г.
б) второго поколения: гентамицин .
в) третьего поколения: тобрамицин ; сизомицин ; Amikacini sulfas - фл. по 0,1, 0,25, 0,5, амп. по 2 мл 5% и 25% р-ров - 2-3 р/д в/м (2-3 мл изот. р-ра) и в/в (200 мл изот. р-ра); нетилмицин ; спектиномицин .
наиболее активные антибиотики аминогликозиды (аминоциклотолы).
I поколения: стрептомицин, канамицин, неомицин.
II поколения: гентамицин.
III поколения: амикацин, нетилмицин, тобрамицин.
Побочные эффекты аминогликозидов.
1. Нефротоксичность – картина интерстициального нефрита
2. Ототоксичность – вестибулярные и кохлеарные расстройства необратимого характера
3. Иногда нервно-мышечная блокада
Механизм действия аминогликозидов связывают с непосредственным влиянием их на рибосомы и угнетением синтеза белка. Для аминогликозидов характерен бактерицидный эффект.
Стрептомицин - основным препаратом, применяемым в медицинской практике, является стрептомицина сульфат (см. химическую структуру).
Стрептомицин имеет широкий спектр антимикробного действия. Наиболее важно его угнетающее влияние на микобактерии туберкулеза, возбудителей туляремии, чумы. Кроме того, он губительно действует на патогенные кокки, некоторые штаммы протея, синегнойную палочку, бруцеллы и другие грамотрицательные и грамположительные бактерии. К стрептомицину не чувствительны анаэробы, спирохеты, риккетсии, вирусы, патогенные грибы, простейшие.
Выводится стрептомицин большей частью почками (путем фильтрации) в неизмененном виде. Незначительная часть выделяется с желчью в кишечник.
Применяют стрептомицина сульфат главным образом при лечении туберкулеза. Кроме того, его используют при лечении туляремии, чумы, бруцеллеза, инфекций мочевыводящих путей, органов дыхания и при других заболеваниях. Вводят препарат чаще всего внутримышечно (1-2 раза в сутки), а также в полости тела.
Неомицин представляет собой смесь антибиотиков неомицинов А, В и С. Выпускается в виде неомицина сульфата. Обладает широким спектром действия. К нему чувствительны как грамположительные, так и грамотрицательные микроорганизмы. Нередко неомицин применяют местно. Его назначают при лечении инфицированных ран, ряда кожных заболеваний (пиодермии и др.), заболеваний глаз (например, конъюнктивитов) и т.д. С неповрежденной кожной поверхности и слизистых оболочек всасывается незначительно. Наружно неомицин в ряде случаев используют совместно с глюкокортикоидами (например, с синафланом или флуметазона пивалатом). При этом противомикробный эффект сочетается с противовоспалительным.
Применяют гентамицин главным образом для лечения заболеваний, вызванных грамотрицательными бактериями. Особенно ценен препарат при инфекции мочевыводящих путей (пиелонефрите, цистите), сепсисе, при раневой инфекции, ожогах. Пути введения: внутримышечно или наружно.
Гентамицин менее токсичен, чем неомицин. Однако основные неблагоприятные эффекты, типичные для аминогликозидов, наблюдаются и при использовании гентамицина. Одним из них является ототоксическое действие. В основном гентамицин поражает вестибулярную ветвь VIII пары черепных нервов.
Стрептомицин, гентамицин, амикацин.
СТРЕПТОМИЦИНА СУЛЬФАТ (Streptomycini sulfas).
Стрептомицин - антибиотик, образующийся в процессе жизнедеятельности лучистых грибов Streptomyces globisporus streptomycini или других родственных микроорганизмов.
Органическое основание: N-метил- a -L- глюкозамидо- b -2-стрептозидострептидин.
Синонимы: Ampistrep, Diplostrep, Endostrep, Strepsulfat, Streptolin, Strepsulfat, Streptomycine sulfate, Streptaquaine, Strycin, Strysolin и др.
Выпускается в виде сульфата.
Дозы исчисляют в весовом выражении или в единицах действия (ЕД); 1 ЕД равна 1 мкг химически чистого стрептомицина основания.
Стрептомицина сульфат обладает широким спектром антимикробного действия. Антибиотик активен в отношении микобактерий туберкулеза, а также большинства грамотрицательных (кишечная палочка, палочка Фридлендера, палочка инфлюэнцы, возбудители чумы, туляремии, бруцеллеза и некоторых грамоположительных (стафилококки) микроорганизмов; менее активен в отношении стрептококков, пневмококков. Не действует на анаэробы, риккетсии и вирусы.
Действует стрептомицин бактерицидно. Эффект связан с подавлением синтеза белка на уровне рибосом в микробной клетке.
При приеме внутрь стрептомицин плохо всасывается и почти полностью выводится через кишечник. При внутримышечном введении всасывается хорошо. Максимальная концентрация в плазме крови наблюдается через 1-2 ч. После однократного введения терапевтической дозы сохраняется в крови в течение 6 - 8 ч. Выводится из организма главным образом почками. При нормальной выделительной функции почек, в организме не накапливается при повторном введении. Однако при нарушении функции почек, выделение замедляется, концентрация в организме повышается и могут развиться побочные (нейротоксические) явления.
Стрептомицина сульфат применяют в качестве основного противотуберкулезного препарата для лечения, главным образом, впервые выявленного туберкулеза легких и туберкулезных поражений других органов. Ранее леченным больным, препарат целесообразно назначать после лабораторного определения чувствительности к нему выделяемых больным микобактерий.
Назначают также стрептомицина сульфат при гнойно-воспалительных процессах различной локализации, вызванных грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами, чувствительными к препарату: при пневмонии, вызванной клебсиеллами (в комбинации с левомицетином), при чуме и туляремии (в комбинации с тетрациклином), бруцеллезе и эндокардите (в сочетании с другими антибиотиками).
Применяют стрептомицина сульфат внутримышечно, а также в виде аэрозолей, интратрахеально, внутрикавернозно (у взрослых).
При лечении туберкулеза, суточную дозу обычно вводят однократно, при плохой переносимости ее можно разделить на 2 введения. Длительность лечения зависит от формы и фазы заболевания (3 мес и более).
При лечении туберкулеза назначают стрептомицина сульфат в комбинации с рифампицином, изониазидом и другими противотуберкулезными препаратами, за исключением канамицина и флоримицина.
При лечении инфекций нетуберкулезной этиологии суточную дозу вводят в 3 - 4 приема с интервалом 6 - 8 ч. Продолжительность лечения 7 - 10 дней (не должна превышать 14 дней).
Раствор готовят перед употреблением.
У больных с нарушенной выделительной функцией почек суточная доза стрептомицина сульфата должна быть уменьшена.
Для применения в виде аэрозолей взрослым 0, 5 - 1, 0 г стрептомицина сульфата растворяют с 4 - 5 мл (при тепловлажной ингаляции в 25 - 100 мл) изотонического раствора натрия хлорида; детям назначают те же дозы, что и при внутримышечном введении.
Внутрикавернозно препарат вводят путем инсуффляции в виде мелкодисперсного порошка и инстилляций 10 % раствора в условиях хирургического стационара 1 раз в сутки в дозе не более 1 г (суммарно) независимо от числа каверн и способа введения.
У больных с гипертонической болезнью и ИБС, лечение начинают независимо от пути введения уменьшенных (до 0, 25 г) доз. При хорошей переносимости дозы могут быть увеличены до обычных.
При лечении стрептомицином (и его производными) могут наблюдаться различные токсические и аллергические реакции: лекарственная лихорадка, дерматит и другие аллергические явления, головокружение, головная боль, сердцебиение, альбуминурия, гематурия; в связи с подавлением микрофлоры кишечника может появиться понос. Наиболее серьезными осложнениями являются поражение VIII пары черепных нервов и связанные с этим вестибулярные расстройства и нарушения слуха (ототоксичность). При длительном применении больших доз может развиться глухота.
Лечение стрептомицином должно проводиться под тщательным врачебным наблюдением; до и систематически в процессе лечения, необходимо следить за функцией VIII пары черепных нервов, вестибулярного и слухового аппаратов, функцией почек, формулой крови.
При нейротоксических осложнениях (головная боль, парестезии, нарушение слуха), препарат отменяют и проводят симптоматическую и патогенетическую терапию, в частности, назначают кальция пантотенат, тиамин, пиридоксин, пиридоксальфосфат. При возникновении аллергических реакций необходимо прекратить введение препарата и провести десенсибилизирующую терапию. При появлении признаков анафилактического шока должны быть приняты меры для выведения больного из этого состояния.
Редким, но серьезным осложнением при парентеральном введении является блокада нервно-мышечной проводимости, вплоть до остановки дыхания, особенно у больных с нервно-мышечными заболеваниями (например, миастения) или в послеоперационном периоде на фоне остаточного действия недеполяризующих мышечных релаксантов. При первых признаках нарушения нервно-мышечной проводимости следует ввести внутривенно кальция хлорид и подкожно прозерин. При развитии апноэ, больного переводят на искусственную вентиляцию легких.
Противопоказания: заболевания слухового и вестибулярного аппаратов, связанные с воспалением VIII пары и черепных нервов и развившиеся после перенесенного отоневрита; тяжелые формы сердечно-сосудистой недостаточности (III стадия) и почечной недостаточности, нарушения мозгового кровообращения, облитерирующий эндартериит, повышенная чувствительность к стрептомицину, миастения.
Стрептомицина сульфат нельзя принимать одновременно с антибиотиками, оказывающими ототоксическое действие [канамицин, флоримицин (виомицин), ристомицин, гентамицин, мономицин], а также с фуросемидом и курареподобными препаратами.
Недопустимо смешивание стрептомицина сульфата в одном шприце с антибиотиками пенициллинового ряда и цефалоспоринами.
Детям грудного возраста и беременным препарат назначают только по жизненным показаниям.
Внутрикавернозное введение противопоказано при незаращении плевральной полости в месте введения катетера и прикорневой локализации каверн.
У лиц, длительно соприкасающихся со стрептомицином (фармацевты, медицинские сестры, лица, занятые производством препарата), могут развиться контактные дерматиты.
Во избежание этого, следует соблюдать необходимые меры предосторожности (работа в перчатках, респираторах, защитных очках и т. п).
ГЕНТАМИЦИНА СУЛЬФАТ (Gentamycini sulfas).
Антибиотик, продуцируемый Micromonospora purpurea; является смесью гентамицинов С 1 , С 2 и С 1 a .
Синонимы: Гаpамицин, Birocin, Celermicin, Cidomycin, Garamycin, Garasol, Gentabiotic, Gentalyn, Gentamin, Gentaplen, Gentocin, Geomycine, Lidogen, Miramycin, Quilagen, Rebofacin, Ribomicin, Sulgemicin, Sulmycin, Violyzen и дp.
Относится к группе антибиотиков-аминогликозидов. Оказывает бактериостатическое действие в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе протея, кишечной палочки, сальмонелл и др. Действует на штаммы стафилококков, устойчивые к пенициллину. Резистентность микроорганизмов к гентамицину развивается медленно, однако штаммы, устойчивые к неомицину и канамицину, устойчивы также к этому антибиотику (перекрестная устойчивость.).
Препарат быстро всасывается при внутримышечном введении. После инъекции терапевтической дозы бактерицидная концентрация в крови создается в течение 8 - 12 ч.
Выделяется почками в высокой концентрации в неизмененном виде.
Применяют гентамицин при различных инфекционных заболеваниях, вызванных чувствительными к нему микроорганизмами (при пневмонии, бронхопневмонии, плеврите, эмпиеме, перитоните, менингите, септицемии, раневой инфекции и др.). Препарат эффективен при инфекциях мочевых путей (хронический пиелонефрит, цистит, уретрит), простатите.
Гентамицин является одним из основных средств борьбы с тяжелой гнойной инфекцией, особенно вызываемой резистентной грамотрицательной флорой. В связи с широким спектром действия, гентамицин часто назначают при смешанной инфекции, а также в случаях, если возбудитель не установлен (обычно в сочетании с полусинтетическими пенициллинами-ампициллином, карбенициллином и др.).
В ряде случаев гентамицин эффективен при недостаточной активности других антибиотиков.
Применяют гентамицина сульфат внутримышечно, внутривенно (капельно) и местно.
Гентамицин, как и другие антибиотики-аминогликозиды, может оказывать ототоксическое и нефротоксическое действие.
Препарат противопоказан при воспалении слухового нерва. Его нельзя назначать одновременно с другими антибиотиками, оказывающими ото- или нефротоксическое действие. Беременным назначают лишь по жизненным показаниям.
При легких нарушениях выделительной функции почек препарат следует применять с осторожностью (в уменьшенных дозах). Больным уремией и с тяжелыми нарушениями функции почек препарат обычно противопоказан.
Гентамицин обладает способностью блокировать нервно-мышечную проводимость и может действовать подобно курареподобным средствам (см. Канамицин).
Гентацикол (Gentacicolum). Пластины из коллагеновой губки (см. Губка гемостатическая коллагеновая), пропитанные раствором гентамицина сульфата.
Применяют в качестве антисептического средства при инфекциях костных и мягких тканей (остеомиелит, абсцессы, флегмоны и др.), а также для профилактики гнойных осложнений после операций на костях.
Препарат в виде части пластины или 1 - 2 пластин (в зависимости от величины пораженной поверхности) наносят на участок поражения после его хирургической обработки. Пластины постепенно (в течение 14 - 20 сут) рассасываются.
Противопоказания см. Гентамицина сульфат.
Губка антисептическая с гентамицином (Spongia antisepica cum Gentamycino). Сухая пористая масса светло-желтого цвета в виде пластин размером от 50 Х 50 до 60 Х 90 мм.
Показания и противопоказания, способ хранения см. Гентацикол.
АМИКАЦИНА СУЛЬФАТ (Amikacini sulfas)
N"- -0-6-амино-6-дезокси - a -D-глюкопиранозил (1->4)]-О-2-дезокси-D-стрептамина дисульфат.
Синонимы: Amikacin sulfate, Amikin, Amitrex, Buklin, Briclin, Fabianol, Kanimax, Likacin, Lukadin, Sifamic.
Получен полусинтетическим путем из канамицина А.
Является одним из наиболее активных антибиотиков-аминогликозидов. Обладает широким спектром антибактериальной активности. Эффективен в отношении грамположительных и особенно грамотрицательных бактерий.
Применяют внутримышечно и внутривенно. Показания к применению такие же, как для других антибиотикав-аминогликозидов, вводимых парентерально (см. Тобрамицин, Канамицин, Гентамицин, Сизомицин).
Растворы амикацина сульфата готовят непосредственно перед применением. Для внутримышечных введений растворяют содержимое флакона (0, 25 - 0, 5 г) в 2 - 3 мл стерильной воды для инъекций. Для внутривенного введения (вводят капельно со скоростью 60 капель в минуту) готовят такой же раствор, который разводят в 2ОО мл изотонического раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы. Концентрация раствора амикацина при введении в вену не должна превышать 5 мг в 1 мл.
При нарушении выделительной функции почек дозу снижают или увеличивают интервалы между инъекциями.
В случае отсутствия лечебного эффекта в течение 5 дней переходят на лечение другими препаратами.
Возможные осложнения и противопоказания такие же, как при применении других антибиотиков-аминогликозидов.
- Механизмы резистентности к аминогликозидам
К аминогликозидам у микроорганизмов может вырабатываться лекарственная резистентность. Наибольшее значение этот процесс имеет для грамотрицательных бактерий и микобактерий туберкулеза. Выявлено три возможных механизма возникновения устойчивости к аминогликозидам у бактерий:
- Ферментативная инактивация препаратов. Имеет наибольшее значение. Бактериальная клетка продуцирует специфические ферменты из группы трансфераз, так называемые аминогликозидмодифицирующие ферменты (АГМФ). Эти ферменты изменяют структуру соответствующего аминогликозида путем связывания препарата с уксусной или фосфорной кислотами или с нуклеотидом аденина. В результате аминогликозид теряет способность связываться с 30S-субъединицей рибосомы, синтез белка в клетке не нарушается и клетка приобретает устойчивость к действию аминогликозида.
- Изменение структуры мишени на уровне соответствующей субъединицы рибосомы. Данный механизм имеет относительно небольшое значение. Чаще всего он касается развития резистентности к стрептомицину .
- Нарушение проникновения препаратов в клетку (нарушение транспортных систем клетки). Этот процесс также имеет небольшое значение. В больше степени он касается механизмов природной устойчивости к аминогликозидам.
- Всасывание
Молекулы аминогликозидов являются высокополярными соединениями, в связи с чем плохо растворяются в липидах, и поэтому при приеме внутрь практически не всасываются из желудочно-кишечного тракта (в системный кровоток поступает менее 2%).
Однако при инфекционных заболеваниях желудочно-кишечного тракта всасывание увеличивается, поэтому длительный прием внутрь может привести к накоплению аминогликозида и возникновению токсической концентрации.
Основными путями введения аминогликозидов при их системном использовании являются внутримышечный и внутривенный.
Связывание аминогликозидов с белками сыворотки низкое и колеблется для разных лекарственных средств этой группы от 0 до 30% (например, тобрамицин практически не связывается с белками). Процент связывания с белками увеличивается при снижении концентрации двухвалентных катионов (кальция и магния), а при их отсутствии может достигать 70%.
Время достижения C max при внутримышечном введении аминогликозидов - 1–1,5 ч. У больных в тяжелом состоянии, особенно при шоке, всасывание после внутримышечной инъекции может замедляться из-за плохого кровоснабжения тканей.
Время сохранения терапевтической концентрации в крови при введении каждые 8 ч примерно 8–10 ч. Объем распределения (0,15–0,3 л/кг) близок к объему внеклеточной жидкости и составляет 25% безжировой массы тела.
- Распределение
Вследствие своей полярности аминогликозиды не проникают в большинство клеток. Они распределяются в основном в плазме крови и во внеклеточной жидкости (включая жидкость абсцессов, плевральный выпот, асцитическую, перикардиальную, синовиальную, лимфатическую и перитонеальную жидкости), кроме ликвора.
В терапевтических концентрациях у взрослых аминогликозиды не проходят через гематоэнцефалический барьер, при воспалении мозговых оболочек проницаемость увеличивается (в отсутствии воспаления концентрация аминогликозида в спинно-мозговой жидкости может составлять менее 10% от сывороточной, тогда как при менингите может достигать 20–50% от содержания в крови). У новорожденных достигаются более высокие концентрации в ликворе, чем у взрослых.
К тканям организма, в которые аминогликозиды проникают хорошо и накапливаются внутриклеточно относятся органы с хорошим кровоснабжением - печень, почки (накапливаются в корковом веществе), ткани внутреннего уха. Так, концентрации аминогликозидов во внутреннем ухе и почках могут в 10 и более раз превышать их уровень в плазме. В полиморфно-ядерных лейкоцитах аминогликозиды обнаруживаются в концентрациях, составляющих примерно 70% от внеклеточных концентраций. Низкие концентрации отмечаются в желчи, грудном молоке, бронхиальном секрете.
- Метаболизм
Аминогликозиды практически не подвергаются биотрансформации.
- Выведение
Выводятся почками путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде, создавая высокие концентрации в моче. При пероральном приеме аминогликозидов 80–90% препарата выводится с фекалиями в неизмененном виде. T 1/2 из крови у взрослых при нормальной функции почек составляет примерно 2–2,5 ч; у детей это время больше (в связи с незрелостью механизмов экскреции): у новорожденных первых дней жизни T 1/2 может составлять до 15–18 ч, укорачиваясь к 21 дню жизни до 6 ч. При почечной недостаточности период полувыведения может возрастать до 70 ч и более.
- Табл. Фармакокинетические параметры аминогликозидов
Препарат Способ применения, доза, мг Максимальная концентрация, мг/л Время достижения максимальной концентрации, ч Период полувыведения, ч Биодоступ- ность % Выведение препарата с мочой, % Выведение препарата с желчью, % амикацин в/в 500
в/м 50020-30 0,5
1-1,52 - 4-5 95 гентамицин в/в 80 10 0,5 2 - ≤ 10 60-100 канамицин в/м1000 15-20 1-1,5 3 Плохо всасывается при приеме внутрь ≤ 10 30 нетилмицин в/в 80
в/м 8010-15 0,5
1-1,52 - ≤ 10 > 80 стрептомицин в/м 500 40-45 1-1,5 2 - ≤ 35 > 90 тобрамицин 10-12 0,5 – в/м
0,5 – в/в
1-1,5 в/м2 - ≤ 10 > 90
Фармакокинетика у всех аминогликозидов примерно одинаковая.
- Большинства Entrobacteriaceae:
- Escherichia coli.
- Proteus spp.
- Citrobacter spp.
- Enterobacter spp.
- Klebsiella spp.
- Providencia spp.
- Serratia spp.
- Salmonella spp.
- Shigella spp.
- Acinetobacter spp.
- Pseudomonas spp.
- P. aeruginosa.
- Yersinia pestis.
- Francisella tularensis.
- Brucella spp.
- Staphylococcus aureus (кроме метициллинорезистентных штаммов S.aureus).
- S. Epidermidis.
- S.pneumoniae.
- S.maltophilia.
- B.cepacia.
- Анаэробов (Bacteroides spp., Clostridium spp. и др.).
- Табл. Чувствительность микроорганизмов к аминогликозидам
++ - высокочувствительныеМикроорганизмы Гентамицин Нетилмицин Тобрамицин Амикацин Канамицин Стрептомицин Грамотрицательные аэробные бактерии Acinetobacter spp. + + + ++ + + Enterobacter spp. ++ ++ ++ ++ + ++ E. coli ++ ++ ++ ++ + ++ H. influenzae + ++ + ++ ++ ++ K. pneumoniae ++ ++ ++ ++ + ++ K. pneumoniae ++ ++ ++ ++ + ++ M. catarrhalis ++ ++ ++ ++ + + M. morganii + ++ ++ ++ ++ + N. gonorrhoeae + + + + + + N. meningitides + + + + + + P. aeruginosa ++ + ++ ++ - + P. mirabilis ++ ++ ++ ++ ++ ++ P. rettgeri ++ ++ ++ ++ ++ ++ P. stuartii + + + ++ ++ ++ Salmonellaspp. ++ ++ ++ ++ ++ ++ Shigella spp. ++ ++ ++ ++ ++ ++ Serratia marcescens ++ ++ + ++ ++ ++ S. maltophilia + + - + + + Грамположительные аэробные бактерии S. aureus ++ ++ ++ ++ ++ + S. epidermidis ++ ++ ++ ++ + + S. pyogenes - - - - - - S. pneumoniae - - - - - - E. faecalis - - - - - - Nocardia spp. - - - ++ - - Микобактерии M. tuberculosis - - ++ ++ ++ M. avium-intracellulare + + ++ - + Анаэробы, хламидии - устойчивы
+ - чувствительные
± - слабочувствительные
- - устойчивые.
Антимикробный спектр аминогликозидов включает большой спектр аэробных грамотрицательных бактерий, некоторые грамположительные бактерии (главным образом стафилококки) и микобактерии. В инфицированном организме аминогликозиды действуют только на внеклеточно расположенные микроорганизмы.
Аминогликозиды активны в отношении:
Стрептомицин и канамицин действуют на M.tuberculosis, в то время как амикацин более активен в отношении M.avium и других атипичных микобактерий.
Стрептомицин и гентамицин действуют на энтерококки.
Стрептомицин активен против возбудителей чумы, туляремии, бруцеллеза.
Степень активности и широта спектра варьируют в зависимости от препарата и свойств штаммов. Отдельные аминогликозиды различаются по активности и спектру действия. Аминогликозиды I поколения (стрептомицин, канамицин) проявляют наибольшую активность в отношении M. tuberculosis и некоторых атипичных микобактерий. Мономицин менее активен по действию на некоторые грамотрицательные аэробы и стафилококки, но активен в отношении некоторых простейших.
Все аминогликозиды II и III поколения (в особенности тобрамицин), в отличие от аминогликозидов I поколения, активны в отношении Pseudomonas aeruginosa.
Спектр противомикробного действия сизомицина подобен таковому гентамицина, но сизомицин более активен, чем гентамицин, в отношении разных видов Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Enterobacter spp.
Спектиномицин активен in vitro в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, но клиническое значение имеет его активность в отношении гонококков, включая штаммы, резистентные к пенициллину.
Одним из наиболее эффективных аминогликозидов является амикацин. Амикацин - производное канамицина А с наиболее широким по сравнению с другими аминогликозидами спектром действия, включая аэробные грамотрицательные бактерии (Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Escherichia coli и др.) и Mycobacterium tuberculosis. Амикацин устойчив к действию ферментов, инактивирующих другие аминогликозиды, и может оставаться активным в отношении штаммов Pseudomonas aeruginosa, устойчивых к тобрамицину, гентамицину и нетилмицину . По некоторым данным, при эмпирической терапии ургентных состояний амикацин наиболее предпочтителен, так как к его действию чувствительны более 70% штаммов грамотрицательных и грамположительных бактерий. В то же время применять другие аминогликозиды при тяжелых состояниях следует только после подтверждения чувствительности выделяемых микроорганизмов к гентамицину и другим ЛС этой группы, иначе терапия может быть неэффективной.
К аминогликозидам умеренно чувствительны или устойчивы Streptococcus spp., большинство внутриклеточных микроорганизмов, устойчивы анаэробы: Bacteroides spp., Clostridium spp.
Изепамицин (IV поколение аминогликозидов) дополнительно активен в отношении Aeromonas spp., Citrobacter spp., Listeria spp., Nocardia spp.
Аминогликозиды неактивны в отношении:
Более того, резистентность S.pneumoniae, S.maltophilia и B.cepacia к аминогликозидам может быть использована при идентификации этих микроорганизмов.
Несмотря на то, что аминогликозиды in vitro активны в отношении гемофил, шигелл, сальмонелл, легионелл, клиническая эффективность при лечении инфекций, вызванных этими возбудителями, не была установлена, к тому же имеются другие активные и значительно менее токсичные препараты, эффективные при пероральном введении.
-
МНН Лекформа ЛС Т ½ , ч * Режим дозирования Особенности ЛС стрептомицин Пор. д/ин. 0,25 г; 0,5 г; 1,0 г; 2,0 г
Р-р д/ин. 0,1 г; 0,2 г; 0,5 гДля всех препаратов:
взрослые 2-4 ч,
дети 2,5-4 ч,
новорожденные 5-8 чПарентерально
Взрослые и дети: 15 мг/кг/сут (но не более 2,0 г/сут) в 1-2 введения
При туберкулезе:
Взрослые - 1,0 г/сут в/м (пациентам старше 40 лет - 0,75 г/сут) в одно введение, 2 раза в неделю
Дети - 20 мг/кг/сут в одно введение, 2 раза в неделюБолее выражена ото- и вестибулотоксичность.
Показания: туберкулез (препарат I ряда), инфекционный эндокардит, бруцеллез, туляремия, чума, раневая инфекция после укуса крысынеомицин Табл. 0,1 г и 0,25 г Внутрь
Взрослые: по 0,5 г каждые 6 ч в течение 1-2 днейСамый токсичный аминогликозид.
Применяется для деконтаминации кишечника перед плановыми операциями на толстой кишке (в сочетании с эритромицином)канамицин Табл. 0,125 г и 0,25 г
Пор. д/ин. 0,5 г; 1,0 г
Р-р д/ин. 5 % во флак. по 10 мл и 5 млВнутрь
Взрослые: 8-12 г/сут в 4 приема
Парентерально
Взрослые и дети: 15 мг/кг/сут в 1-2 введенияУстаревший аминогликозид.
Высокая ото- и нефротоксичность.
Сохраняет свое значение как противотуберкулезный препарат II ряда.
Применяется для деконтаминации кишечника перед плановыми операциями на толстой кишке (в сочетании с эритромицином)гентамицин Р-р д/ин. 0,01 г/мл; 0,02 г/мл; 0,04 г/мл; 0,06 г/мл в амп.
Глаз. кап. 0,3 % во флак. по 10 млПарентерально
Взрослые и дети старше 1 мес:
3-5 мг/кг/сут в 1-2 введенияМестно:
Закапывают по 1-2 кап.
в пораженный глаз
3-4 раза в суткиОсновной аминогликозид II поколения.
Отличия от аминогликозидов I поколения:
- активен в отношении P.aeruginosa (но в настоящее время многие штаммы резистентны);
- не действует на M.tuberculosis;
- по сравнению со стрептомицином более нефротоксичен, но менее ото- и вестибулотоксичен.
При эмпирическом лечении нозокомиальных инфекций следует учитывать региональные данные о резистентности микрофлорытобрамицин Р-р д/ин. 0,01 г/мл; 0,04 г/мл в амп.
Пор. д/ин. 0,08 г
Глаз. кап. 0,3 % во флак. по 5 мл
Глаз. мазь 0,3 % в тубах по 3,5 гПарентерально
Взрослые и дети: 3-5 мг/кг/сут в 1-2 введения
Местно:
Закапывают по 1-2 кап. в пораженный глаз 3-4 раза в сутки
Глаз. мазь закладывают в пораженный глаз 3-4 раза
в суткиОтличия от гентамицина:
- более активен в отношении P.aeruginosa;
- несколько менее нефротоксиченнетилмицин Р-р д/ин. 0,01 г/мл; 0,025 г/мл во флак. Парентерально
Взрослые, дети и новорожденные: 4-7,5 мг/кг/сут в 1-2 введенияОтличия от гентамицина:
- активен в отношении некоторых нозокомиальных гентамицинорезистентных штаммов грамотрицательных бактерий;
- не действует на энтерококки;
- обладает меньшей ото- и нефротоксичностьюамикацин Р-р д/ин. 0,1 г; 0,25 г; 0,5 г в амп. по 2 мл
Пор. д/ин. 0,1 г, 0,25 г; 0,5 г
Р-р д/ин. 1,0 г во флак.
по 4 млПарентерально
Взрослые и дети:
15-20 мг/кг/сут в 1-2 введенияАминогликозид III поколения.
Активен в отношении многих нозокомиальных штаммов грамотрицательных бактерий (включая P.aeruginosa), резистентных к гентамицину и нетилмицину, поэтому из аминогликозидов наиболее предпочтителен для эмпирической терапии нозокомиальных инфекций (следует учитывать региональные данные о резистентности).
Активен в отношении M.tuberculosis (является противотуберкулезным препаратом II ряда) и некоторых атипичных микобактерий.
Не действует на энтерококки.
По сравнению с гентамицином менее нефротоксичен, но несколько более ототоксиченКомбинированные препараты гентамицин/ бетаметазон Глаз./ушн. кап. 5 мг + 1 мг в 1 мл во флак. по 5 мл
Глаз. мазь 5 мг + 1 мг в 1 г в тубах по 5 гНД Местно:
Глаз./ушн. кап. закапывают по 1-2 кап. в пораженный глаз 3-4 раза в сутки, в пораженное ухо - 3-4 кап. 2-4 раза в суткиПоказания: бактериальные инфекции глаз и наружного слухового похода с выраженным воспалительным компонентом гентамицин/ дексаметазон Глаз. кап. 5 мг + 1 мг в 1 мл во флак. по 5 мл
Глаз. мазь 5 мг + 1 мг в 1 г в тубах по 2,5 гНД Местно:
Глаз. кап. закапывают по 1-2 кап. в пораженный глаз 3-4 раза в сутки
Глаз. мазь закладывают в конъюнктивальный мешок пораженного глаза 3-4 раза в суткиПоказания: бактериальные инфекции глаз с выраженным воспалительным компонентом тобрамицин/ дексаметазон Гл. мазь 3 мг + 1 мг в 1 г в тубах по 3,5 г НД Местно:
Закладывают в конъюнктивальный мешок пораженного глаза 3-4 раза в суткиТо же неомицин/
полимиксин В /
дексаметазонГлаз./ушн кап. 3,5 мг + 6 тыс. ЕД/1 мг в 1 мл во флак. по 5 мл
Глаз. мазь 3,5 мг + 6 тыс. ЕД + 1 мг в 1 г в тубах по 3,5 г– Местно
Глаз. мазь закладывают за веко 3-4 раза в сутки
Глаз. кап. закапывают по 1-2 кап. 4-6 раз в сутки, в острой стадии - по 2 кап. каждые 1-2 ч
Ушн. кап. закапывают по 1-5 кап. взрослым, по 1-2 кап. детям 2 раза в суткиПоказания:
в офтальмологии - бактериальные инфекции глаз с выраженным воспалительным или аллергическим компонентом;
в оториноларингологии - наружный отит
* При нормальной функции почек
НД - нет данных
Современная фармацевтика производит большое разнообразие различных антибиотиков. Некоторые из них на рынке появились относительно недавно, а какие-то работают и спасают жизни людей много десятилетий подряд.
С далекого 1943 года в медицине стали применяться препараты из группы аминогликозидов, многие из них не потеряли своей актуальности и сейчас.
Общее описание группы медикаментов
Аминогликозиды – это класс антибиотиков получаемых либо природным путем из дрожжевых грибов, либо полусинтетическим, сочетая природные части с компонентами химического производства. Названы из-за того, что в их химическом строении молекулы есть аминосахариды.
Сейчас класс аминогликозидов насчитывает около десятка чисто природных антибиотиков, полученных из гриба актиномицета, а также несколько полусинтетических препаратов, произведенных из природных, путем их химического совершенствования.
Основа влияния на патоген у всех антибиотиков этой группы одинаковая – они ингибируют белковый синтез в рибосомах бактерий, тем самым делая возможность существования клетки микроорганизма невозможной. Итогом является полное разрушение микроба, то есть бактерицидный эффект.
В настоящее время известно 4 поколения аминогликозидов.
- К первому относятся: Канамицин, Мономицин, Стрептомицин и Неомицин.
- Второе поколение представлено только одним препаратом – Гентамицином.
- Третье поколение включает: Тобрамицин, Сизомицин, Нетилмицин и Амикацин.
- Четвертое самое новое поколение имеет в составе только один Изепамицин.
Все аминогликозидные антибиотики имеют широкую активность в отношении возбудителей. В большей степени от их воздействия гибнет грамотрицательная флора.
Представители этой флоры, которые высокочувствительны к аминогликозидам, представлены ниже:
Список можно продолжить менее известными и более редко встречающимися энтеробактериями, протеусом и многими другими. Имеют чувствительность, но в меньшей степени и грамположительные кокки – стафилококки и стрептококки.
Основные фармакокинетические особенности
Фармакокинетические особенности у всех препаратов группы аминогликозидов сходные. При приеме внутрь они не всасываются и создают бактерицидные концентрации только в просвете кишки. В большинстве случаев их применяют парентерально.
Средняя продолжительность действия лекарств около 10-12 часов, в связи с чем их нужно применять не менее двух раз в сутки.
Основные органы и ткани, где создаются наиболее активные концентрации лекарств, представлены ниже:
В организме аминогликозиды практически не трансформируются, выводятся с почками в неизмененном виде. При этом в моче определяются высокие концентрации лекарств. Аминогликозиды практически не поступают в желчь, бронхиальный секрет и грудную железу. Там не создаются эффективные дозы препаратов, в связи с чем, использование при бактериальных процессах в этих органах, представляется нецелесообразным.
Побочные проявления при приеме
Все антибиотики данной группы оказывают значительное токсическое действие. Главные органы, страдающие от воздействия этой группы препаратов, представлены ниже:
Остальные нежелательные явления выражены в меньшей степени. Гораздо реже, чем пенициллины, могут вызвать аллергические реакции. Все лекарства группы аминогликозидов проникают через плаценту и могут нанести вред развивающемуся плоду в виде необратимой глухоты. Поэтому при беременности данные лекарства не используются. Так же обстоит ситуация и с кормлением грудью.
Во избежание развития проблем с жизненно важными органами ребенка, при лактации аминогликозиды запрещены.
Какие лекарства применяются наиболее часто?
Названия наиболее часто используемых препаратов и их краткая характеристика приведены ниже.
Канамицин
Препарат первого поколения, регулярно применяется и в настоящее время.
Вводится либо внутривенно, либо внутрь полостей. Основные показания к применению препарата следующие:
- туберкулез легких;
- гнойные осложнения после операций;
- абсцесс легкого;
- сепсис;
- тяжелая ожоговая инфекция.
Из-за высокой токсичности и наличия более качественных препаратов, применяется ограниченно. Средняя разовая доза 500 мг, суточная 1.5 грамма. Кратность введения не менее двух раз.
Помимо повреждения органов слуха и почек, может негативно воздействовать на систему кроветворения, вызывая нарушение выработки всех форменных элементов крови, а также на желудочно-кишечный тракт. Абсолютные противопоказания для препарата следующие:
- любая патология слухового нерва;
- беременность;
- тяжелая патология почек;
- непереносимость действующего вещества.
Препарат применяется парентерально и наружно. Парентеральное применение ограничено, так его вытеснил менее токсичный и более эффективный Амикацин. Монотерапия Гентамицином не применяется.
В сочетании с антибиотиками, влияющими на грамположительную флору, используется для лечения пневмонии, гнойных процессов в плевральной полости.
Кроме того, возможно использование при воспалительных процессах почек и остеомиелитах.
Вводится лекарство в суточной дозе 240 мг для взрослого пациента. Желательная кратность применения – не менее трех раз, но допустимо введение всей дозы однократно. При местном применении используется в виде мазей и капель для офтальмологического лечения, и мазей для лечения инфицированных ран.
Помимо противопоказаний, характерных для канамицина, лекарство нельзя применять при миастении.
В пожилом возрасте, у детей до года, особенно родившихся недоношенными и беременных лучше воздержаться от применения лекарства, так как влияние на почки и слух у этих категорий людей особенно негативное.
Это самый популярный препарат из группы аминогликозидов. Его спектр активности более широк за счет влияния на грамположительную флору.
Его используют при многих гнойных инфекциях, включая:
- перитонит;
- менингит;
- сепсис;
- эндокардит;
- пневмонию;
- абсцесс легкого.
Удобная внутривенная дозировка в виде однократного введения в сутки (1.5 грамм) обеспечивает стойкий 24-часовой эффект. Можно применять и внутримышечно.
По сравнению с другими аминогликозидными препаратами, оказывает меньше токсических влияний на организм. Не влияет на систему крови. Гораздо реже вызывает повреждение слуха и почек, процессы в большинстве случаев обратимы. Нельзя применять при беременности и любой патологии слухового нерва.
Тобрамицин имеет широкое применение только в офтальмологии. Системное его использование сопряжено с дороговизной лекарства и отсутствием преимуществ перед Амикацином. Тем не менее, у больных муковисцидозом он является препаратом выбора.
Изепамицин в России в настоящее время только проходит регистрацию. Препарат имеет более стойкий эффект в отношении синегнойной палочки и, вероятно, будет антибиотиком резерва при неэффективности других препаратов.
Таким образом, препараты группы аминогликозидов широко представлены в современной фармакологии. Имея широкий спектр активности, они могут быть полезны при тяжелых гнойных процессах в организме пациента.
Тем не менее, лекарства токсичные, бесконтрольное их применение, особенно в домашних условиях, недопустимо.
Аминогликозиды представляют обширную группу антибиотиков, которые используются для этиотропной терапии (лечение, направленное на уничтожение возбудителя) бактериальных инфекций, вызванных чувствительными к ним микроорганизмами.
Аминогликозиды являются достаточно ранним видов антибактериальных лекарственных средств. Они были открыты в 1944 году после получения пенициллина.
Механизм действия
Данная группа антибактериальных средств обладает бактерицидным действием. Это означает, что соединения приводят к гибели бактериальной клетки, а не только подавляют ее рост и размножение (бактериостатическое действие). Механизм бактерицидного эффекта заключается в том, что после проникновения внутрь клетки аминогликозиды необратимо связываются с субъединицей 30S рибосом (органеллы клетки, отвечающие за синтез белковых соединений). Это приводит к нарушению передачи информации из генетического материала (происходит посредством транспортной РНК), синтеза необходимых для нормальной жизнедеятельности бактерий белков с ее последующей гибелью. Также данные антибиотики частично подавляют активность субъединицы 50S рибосомы, что дополнительно усугубляет нарушение метаболических синтетических процессов в бактериальной клетке.
Спектр действия
Аминогликозиды обладают максимальным бактерицидным действием в отношении аэробных грамотрицательных бактерий, к которым относятся энтеропатогенная кишечная палочка, клебсиеллы, протей, энтеробактер, ацинетобактер, синегнойная палочка. Антибиотики этой группы неактивны в отношении грамположительных стрептококков и стафилококков. В связи с особенностями спектра действия аминогликозиды преимущественно применяются для этиотропной терапии нозокомиальных инфекций, вызванных патогенной (болезнетворной) и условно-патогенной микрофлорой.
Представители группы антибиотиков аминогликозиды стрептомицин и канамицин обладают активностью в отношении микобактерий, поэтому применяются в качестве препаратов второй линии для этиотропного лечения туберкулеза.
Основные показания
Медицинским показанием для применения аминогликозидов является этиотропная терапия инфекционных процессов различной локализации в организме, вызванных чувствительными к данным антибиотикам микроорганизмами:
Также антибиотики группы аминогликозиды могут использоваться для профилактики инфекционных осложнений перед и после выполнения хирургических вмешательств, травматических манипуляций, включая лечебные или диагностические процедуры.
Негативные реакции
В отличие от других групп антибактериальных лекарственных средств аминогликозиды являются достаточно токсическими соединениями, поэтому на фоне их системного применения не исключается развитие негативных патологических эффектов со стороны различных систем организма:
Также редко может развиваться локальная негативная патологическая реакция при внутривенном введении раствора для парентерального применения в виде флебита (воспаление стенки вен). Для минимизации развития негативных побочных эффектов аминогликозиды должны использоваться с учетом принципов рациональной антибиотикотерапии .
Правильное применение
Аминогликозиды являются достаточно токсичным антибактериальным средством, поэтому они должны обязательно использоваться с учетом нескольких особенностей, к которым относятся:
В связи с достаточно высокой токсичностью, аминогликозиды являются антибиотиками второго ряда, они используются только по строгим показаниям. К данным антибиотикам относится неомицин, стрептомицин, тобрамицин, канамицин, гентамицин.
