В лечении эпилепсии востребованы препараты вальпроевой кислоты, к которым относится и «Депакин Хроносфера ». Не все знают, разрешен ли такой медикамент в детском возрасте, как правильно давать его ребенку.

Форма выпуска

"Депакин Хроносфера" выпускается в порционных пакетах, внутри которых находятся желтоватые или белые сыпучие гранулы. Одна коробка содержит 30 либо 50 пакетиков.

Состав

Основным ингредиентом гранул является вальпроат натрия, дополненный вальпроевой кислотой. Действующее вещество лекарства определяют в пересчете на вальпроат натрия. Этого соединения в одном пакетике может содержаться 100 либо 250 мг. Выпускаются пакеты с содержанием активного ингредиента 500, 750 или 1000 мг. Дополнительно препарат включает водный коллоидный диоксид кремния, твердый парафин и дибегенат глицерола.

Принцип действия

Поскольку вальпроат натрия отличается противосудорожным воздействием, «Депакин Хроносферу» относят к группе противоэпилептических средств. У этого лекарства есть центральный миорелаксирующий и седативный эффект.

Гранулы отличаются пролонгированным воздействием. Максимальная концентрация активного соединения определяется в крови спустя 7 часов после приема лекарства. По сравнению с другими формами распределение такого медикамента в тканях происходит в течение суток более равномерно.

Показания

Основной причиной назначить лекарство «Депакин Хроносфера» ребенку являются приступы эпилепсии. Медикамент востребован при тонических, миоклонических, атонических и других видах генерализованных приступов, а также при парциальных приступах. Кроме того, гранулы могут применяться для профилактики фебрильных судорог.

С какого возраста разрешено принимать?

В педиатрической практике лекарство используется с 6 месяцев. Оно может назначаться и само по себе (как монотерапия), и вместе с другими препаратами против эпилепсии.

Противопоказания

Медикамент не выписывают:

• При непереносимости любого его ингредиента.
• При гепатите и других тяжелых патологиях печени.
• При тромбоцитопении и геморрагическом диатезе.
• При серьезных проблемах с поджелудочной железой.
• При митохондриальных патологиях.

Назначение лекарства требует осторожности, если дело касается детей с врожденными ферментопатиями, гипопротеинемией, угнетением кроветворения в спинном мозгу либо почечной недостаточностью.

Побочные действия

Лечение «Депакин Хроносферой» может провоцировать анемию, тремор, кровотечения, тошноту, глухоту, аллергическую реакцию и другие негативные симптомы. При их появлении обязательно нужно оповестить врача.

Инструкция по применению

Пить препарат рекомендуют во время еды, насыпая гранулы в негорячую мягкую пищу или прохладный напиток - например, фруктовый сок, пюре из фруктов или йогурт. Смешивать медикамент с горячей едой или жидкостью (чаем, какао, супом и подобным) не следует. Если средство дают грудному ребенку, его не советуют помещать в бутылочку (гранулы могут забить соску).

Смешав гранулы с едой, ее нужно сразу же проглотить. Разжевывать лекарство не рекомендуют, как и хранить после добавления в пищу или питье. Если содержимое пакета высыпали в стакан, то его стоит ополоснуть водой и проглотить такую жидкость, поскольку гранулы нередко прилипают к посуде.

Суточной дозой медикамента для ребенка младше 14 лет является 30 мг на каждый килограмм веса маленького пациента. Для лечения подростков старше 14 лет дозировка составляет 25мг/кг/сутки. Такое количество лекарства принимают один раз в сутки или делят на два приема.

Способ применения	Перорально
Количество в упаковке	30 шт
Срок годности	24 мес
Максимальная допустимая температура хранения, °С	25 °C
Условия хранения	В сухом месте
Форма выпуска	Гранулы
Страна-изготовитель	Франция
Порядок отпуска	По рецепту
Действующее вещество	Вальпроевая кислота (Valproic acid)
Сфера применения	Неврология
Фармакологическая группа	N03AG Производные жирных кислот
Длительность курса	30 сут

Инструкция по применению

Действующие вещества

Форма выпуска

Состав

Действующее вещество: Вальпроевая кислотаКонцентрация действующего вещества (мг): 250 мг

Фармакологический эффект

Противоэпилептический препарат, оказывает центральное миорелаксирующее и седативное действие.Проявляет противоэпилептическую активность при различных типах эпилепсии. Основной механизм действия, по-видимому, связан с воздействием вальпроевой кислоты на GABA-эргическую систему: повышает содержание GABA в ЦНС и активирует GABA-эргическую передачу.Депакин Хроносфера представляет собой гранулы пролонгированного действия, обеспечивающие более равномерные концентрации препарата в течение суток.

Фармакокинетика

ВсасываниеБиодоступность вальпроевой кислоты при пероральном применении близка к 100%. Прием пищи не влияет на фармакокинетический профиль. Cmax препарата в плазме достигаются примерно через 7 ч после приема внутрь.По сравнению с лекарственной формой, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, эквивалентные дозы препарата Депакин Хроносфера характеризуются более длительной абсорбцией, идентичной биодоступностью, более линейной корреляцией между дозами и плазменной концентрацией вальпроевой кислоты (общей концентрации и концентрации свободной фракции). Кроме того, Cmax и Cmax свободной фракции вальпроевой кислоты в плазме являются более низкими (снижение составляет около 25%), но при этом имеется относительно более стабильная фаза плато плазменных концентраций от 4 до 14 ч после приема, величина колебаний плазменных концентраций при приеме препарата Депакин Хроносфера по сравнению с лекарственной формой, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, уменьшается вдвое в результате чего вальпроевая кислота более равномерно распределяется в тканях в течение суток.При курсовом приеме препарата Css вальпроевой кислоты в сыворотке крови достигается в течение 3-14 дней.Обычно эффективными являются сывороточные концентрации вальпроевой кислоты, составляющие 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л) (определяются перед приемом первой в течение суток дозы препарата). При сывороточных концентрациях вальпроевой кислоты свыше 100 мг/л ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития интоксикации.РаспределениеVd зависит от возраста и обычно составляет 0.13-0.23 л/кг массы тела, у людей молодого возраста 0.13-0.19 л/кг массы тела. В связи с уменьшением величины колебаний плазменных концентраций при приеме препарата Депакин Хроносфера, вальпроевая кислота более равномерно распределяется в тканях в течение суток по сравнению с лекарственной формой вальпроевой кислоты с немедленным высвобождением.Связывание вальпроевой кислоты с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) высокое (90-95%), дозозависимое и насыщаемое. Вальпроевая кислота проникает в спинномозговую жидкость и в головной мозг. Концентрация вальпроевой кислоты в ликворе составляет 10% от соответствующей концентрации в сыворотке крови, то есть, близка к концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови.Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко кормящих матерей. В состоянии достижения Css вальпроевой кислоты в сыворотке крови, ее концентрация в грудном молоке составляет до 10% от ее концентрации в сыворотке крови.МетаболизмМетаболизм вальпроевой кислоты осуществляется в печени путем глюкуронирования, а также бета-, омега-, и омега-1-окисления. Выявлено более 20 метаболитов, метаболиты после омега-окисления обладают гепатотоксическим действием.Вальпроевая кислота не обладает индуцирующим эффектом на ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома Р450: в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроевая кислота не влияет на степень, как собственного метаболизма, так и на степень метаболизма других веществ, таких как эстрогены, прогестагены и непрямые антикоагулянты.ВыведениеВальпроевая кислота преимущественно выводится почками после конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления.При применении вальпроевой кислоты в монотерапии ее T1/2 составляет 12-17 ч. При комбинации с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени (такими как примидон, фенитоин, фенобарбитал и карбамазепин), плазменный клиренс вальпроевой кислоты увеличивается, а T1/2 уменьшается, степень их изменения зависит от степени индукции микросомальных ферментов печени другими противоэпилептическими препаратами. T1/2 у детей старше 2 месяцев близок к таковому у взрослых.Фармакокинетика в особых клинических случаяхУ пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной и печеночной недостаточностью связывание с белками плазмы крови уменьшается.При тяжелой почечной недостаточности концентрация свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты может повышаться до 8.5-20%.При гипопротеинемии общая концентрации вальпроевой кислоты (свободная + связанная с белками плазмы крови фракции) может не изменяться, но может и снижаться из-за увеличения метаболизма свободной (не связанной с белками плазмы крови) фракции вальпроевой кислоты.У пациентов с заболеваниями печени T1/2 вальпроевой кислоты увеличивается.При передозировке наблюдалось увеличение T1/2 до 30 ч. Гемодиализу подвергается только свободная фракция вальпроевой кислоты в крови (510%).Особенности фармакокинетики при беременностиПри увеличении Vd вальпроевой кислоты в III триместре беременности, увеличиваются ее почечный и печеночный клиренс. При этом, несмотря на прием препарата в постоянной дозе, возможно снижение сывороточных концентраций вальпроевой кислоты. Кроме этого, при беременности может изменяться связь вальпроевой кислоты с белками плазмы крови, что может приводить к увеличению содержания в сыворотке крови свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты.

Показания

У взрослых (в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами): - для лечения генерализованных эпилептических приступов: клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические; синдром Леннокса-Гасто; - для лечения парциальных эпилептических приступов: парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее; - лечение и профилактика биполярных аффективных расстройств. У грудных детей (начиная с 6 месяца жизни) и детей (в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами): - для лечения генерализованных эпилептических приступов: клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические; синдром Леннокса-Гасто; - для лечения парциальных эпилептических приступов: парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее; - профилактика судорог при высокой температуре, когда такая профилактика необходима.

Противопоказания

Острый гепатит; - хронический гепатит; - случаи тяжелого гепатита у пациента или в его семейном анамнезе, особенно вызванные лекарственными препаратами; - тяжелые нарушения функции печени; - тяжелые нарушения функции поджелудочной железы; - порфирия; - геморрагический диатез, тромбоцитопения; - комбинации с мефлохином, препаратами зверобоя; - детский возраст до 6 месяцев; - повышенная чувствительность к вальпроату или какому-либо из компонентов препарата. Данный препарат не рекомендуется применять в комбинации с ламотриджином. С осторожностью следует применять препарат при заболеваниях печени и поджелудочной железы в анамнезе, при беременности, врожденных ферментопатиях, при угнетении костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), при почечной недостаточности, гипопротеинемии.

Способ применения и дозы

Депакин Хроносфера является лекарственной формой, которая особенно хорошо подходит для лечения детей (если они способны проглотить мягкую пищу) или взрослых с затрудненным глотанием. Препарат назначают внутрь. Суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела больного, следует также принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроату. Начальная суточная доза составляет 10-15 мг/кг массы тела, затем ее повышают на 5-10 мг/кг в неделю до достижения оптимальной дозы. Средняя суточная доза составляет 20-30 мг/кг. Возможно увеличение дозы препарата при тщательном контроле за состоянием больного, если эпилепсия не поддается контролю при использовании среднесуточных доз. Средняя суточная доза для взрослых составляет 20 мг/кг; для подростков - 25 мг/кг; для детей, в т. ч. грудных (начиная с 6 месяца жизни) - 30 мг/кг. Возраст пациентов Масса тела Средняя суточная доза*Грудные дети в возрасте от 6 до 12 мес Около 7. 5-10 кг 200-300 мгДети от 1 до 3 лет Около 10-15 кг 300-450 мгДети от 3 до 6 лет Около 15-25 кг 450-750 мгДети от 7 до 14 лет Около 25-40 кг 750-1200 мгПодростки от 14 лет Около 40-60 кг 1000-1500 мгВзрослые От 60 кг и выше 1200-2100 мг* доза в мг в пересчете на вальпроат натрияУ пациентов пожилого возраста дозу следует устанавливать в соответствии с их клиническим состоянием. Установлена хорошая корреляция между суточной дозой, концентрацией препарата в сыворотке крови и терапевтическим эффектом: дозу следует устанавливать прежде всего на основе клинического ответа. Определение концентрации вальпроевой кислоты в плазме может послужить дополнением к клиническому наблюдению, если эпилепсия не поддается контролю или имеется подозрение на побочные эффекты. Диапазон терапевтической эффективности обычно составляет 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л). При переходе с Депакина в форме немедленного высвобождения или замедленного высвобождения вальпроата, которая обеспечивала контроль заболевания, на Депакин Хроносфера, рекомендуется сохранять суточную дозу при хорошо контролируемой эпилепсии. Для пациентов, принимавших ранее другие противоэпилептические средства, их замену на Депакин Хроносфера следует проводить постепенно, достигая оптимальной дозы вальпроата примерно в течение 2 недель. При этом в зависимости от состояния пациента уменьшается доза предыдущего препарата. Для пациентов, не принимающих другие противоэпилептические препараты, дозы следует увеличивать через 2-3 дня, с тем, чтобы достичь оптимальной дозы примерно в течение недели. При необходимости комбинации препарата Депакин Хроносфера с другими противоэпилептическими средствами их следует вводить постепенно. Правила применения препаратаДепакин Хроносфера в пакетиках по 100 мг применяют только у детей и младенцев. Депакин Хроносфера в пакетиках по 1 г применяют только у взрослых. Суточную дозу рекомендуется принимать в 1 или 2 приема, предпочтительно во время приема пищи. Применение в 1 прием возможно при хорошо контролируемой эпилепсии. Содержимое пакетика следует высыпать на поверхность мягкой пищи или напитков холодной или комнатной температуры (в т. ч. йогурт, апельсиновый сок, фруктовое пюре и т. д.). Если Депакин Хроносфера принимается с жидкостью, рекомендуется ополоснуть стакан небольшим количеством воды и выпить эту воду, т. к. гранулы могут прилипнуть к стеклу. Смесь всегда следует проглатывать сразу, не разжевывая. Ее не следует сохранять для последующего приема. Препарат Депакин Хроносфера нельзя применять с горячей пищей или напитками (такими как супы, кофе, чай и т. д.). Препарат Депакин Хроносфера нельзя насыпать в бутылочку с соской, т. к. гранулы могут забить отверстие соски. Учитывая длительность процесса высвобождения действующего вещества и природу вспомогательных веществ, инертный матрикс гранулы не всасывается из пищеварительного тракта; он выводится с калом после полного высвобождения действующего вещества.

Навигация

Лекарственное средство «Депакин Хроносфера» обладает рядом химических свойств, которые наделяют его противосудорожной активностью. Неврологи активно используют медикамент для лечения различных форм эпилепсии, профилактики приступов. Аннотация к продукту содержит еще несколько показаний, при которых его активные вещества способны принести существенную пользу. Лекарство предназначено для пациентов разных возрастных групп. При ответственном подходе к терапии оно редко провоцирует негативные последствия.

Состав

Терапевтические свойства медикамента обеспечиваются наличием в нем двух основных компонентов – вальпроата натрия и вальпроевой кислоты. Для придания лекарственному средству нужного вида в нем также присутствуют твердые парафины, диоксид кремния, дибегенат глицерола. Для удобства использования существует несколько вариантов концентрации и соотношения основных веществ. Аптечные формы «Депакин Хроносфера» содержат 100 мг, 250 мг, 500 мг, 750 мг или 1000 мг вальпроата натрия.

Форма выпуска

Продукт представлен гранулами желтоватого или почти белого оттенка. Это сыпучие воскообразные элементы, которые не сбиваются в комки и отличаются пролонгированным действием. Они разложены по бумажным пакетикам, которые упакованы в картонные пачки. Все гранулы «Депакин Хроносфера» от 100 до 1000 мг имеют одинаковый внешний вид, поэтому надо проявлять повышенную внимательность, чтобы не спровоцировать передозировку. Такой лекарственной формы, как таблетки не существует.

Про «Депакин» в сиропе вы можете узнать больше из этой

Фармакологическое действие

Противоэпилептический эффект лекарства обеспечивается его седативным свойством и способностью снимать мышечные спазмы. Это позволяет применять состав для борьбы с различными формами эпилепсии, судорожными припадками любой этиологии.

Фармакодинамика и фармакокинетика

После попадания продукта внутрь его пиковый объем в плазме крови фиксируется через 7 часов. Биодоступность продукта составляет практически 100%. Прием пищи не влияет на его фармакокинетические показатели. Лекарственный эффект достигается за счет воздействия вальпроата натрия на ГАМК-ергическую систему. Под его влиянием концентрация гамма-аминомасляной кислоты в ЦНС растет, что приводит к активации ГАМК-ергической передачи.

В отличии от таблеток эта форма дольше всасывается. Колебания ее концентрации менее выраженные, активные компоненты более равномерно распределяются в тканях в течение 24 часов. В зависимости от особенностей ситуации устойчивая концентрации состава отмечается на 3-14 сутки терапии. Допустимым терапевтическим содержанием вальпроата в сыворотке считается показатель 40-100 мг/л. Его превышение может привести к появлению побочных реакций вплоть до лекарственной интоксикации. При достижении показателя в 200 мг/л дозировку в обязательном порядке снижают.

Переработка медикамента осуществляется в печени. В итоге образуется более двух десятков метаболитов, которые обладают токсическим воздействием на орган. Они выводятся в основном почками. При монотерапии период полувыведения колеблется от 12 до 17 часов. В сочетании с рядом противоэпилептических средств, влияющих на активность печеночных ферментов, этот показатель может уменьшаться.

Показания к применению

При всей своей очевидной пользе препарат отличается высоким уровнем токсичности, поэтому назначают его только в тех случаях, когда это действительно необходимо.

Чаще всего продукт вводят в состав комплексных подходов, тем самым снижая вероятность его негативного влияния на организм. Решение о целесообразности лечения принимает врач. Он же подбирает схему терапии, исходя из особенностей ситуации.

Согласно инструкции по применению, состав «Депакин Хроносфера» назначают при таких состояниях:

• различные формы генерализованных эпилептических припадков;
• парциальные эпилептические приступы с вторичной генерализацией или без;
• синдром Леннокса-Гасто.

Взрослым пациентам продукт также может быть назначен при биполярных аффективных расстройствах с целью терапии и предупреждения приступов. В детском возрасте «Депакин Хроносфера» помогает предотвращать и купировать судорожные припадки, возникающие на фоне высокой температуры тела.

Противопоказания

В силу особенностей состава и действия лекарства «Депакин Хроносфера» нередко терапию надо проводить с повышенной осторожностью. Особый контроль и уменьшение дозировок могут понадобиться при поражениях печени и поджелудочной железы, хронических ферментопатиях, нарушении цикла кроветворения в костном мозге, почечной недостаточности. Высокая химическая активность продукта приводит к его взаимодействию с множеством медикаментов. Любое сочетание лекарств должно быть согласовано с врачом.

Применение средства запрещено в таких случаях:

• непереносимость основных или вспомогательных ингредиентов состава;
• острое или хроническое воспаление печени;
• серьезные патологии печени, смертельные случаи применения вальпроевой кислоты на фоне печеночных патологий в анамнезе семьи;
• печеночная порфирия;
• низкая работоспособность поджелудочной железы;
• младенческий возраст до полугода, некоторые митохондриальные патологии у малышей до 2 лет;
• пониженный показатель количества тромбоцитов в крови, геморрагический диатез;
• медикаментозное лечение составами на основе зверобоя продырявленного, прием «Мефлохина».

Сочетая беременность и прием лекарства «Депакин Хроносфера», можно подвергнуть плод серьезному риску. Тератогенное воздействие состава проявляется в виде расстройств психического и физического развития детей.

При планировании беременности желательно хотя бы временно перевести будущую мать на менее агрессивные средства. Врачи вообще стараются воздерживаться от назначения продукта лицам женского пола с детородным потенциалом. К терапии прибегают только в тех случаях, когда альтернативные подходы не дают нужного эффекта или плохо переносятся пациенткой.

Побочные действия

Вероятность появления негативного ответа организма на лечение предсказать сложно. В группу риска относят детей младше 3 лет, пожилых людей, пациентов с любыми соматическими заболеваниями. Решение о продолжении медикаментозного лечения на фоне побочных реакций принимает врач. Попытки самостоятельно купировать симптомы грозят усугублением ситуации.

Побочные действия препарата могут затрагивать такие сферы:

• кроветворение – прием лекарства часто приводит к снижению уровня тромбоцитов и/или эритроцитов в крови. После отмены продукта анализы быстро приходят в норму;
• свертывание крови – на фоне тромбоцитопении повышается вероятность кровотечений, появления кровоизлияний. Такие последствия требуют немедленной отмены продукта, проведения дополнительных исследований, подбора альтернативы;
• неврология – дрожание верхних конечностей, сонливость и вялость вплоть до ступора, проблемы с памятью, цефалгия. В редких ситуациях диагностируются обратимая деменция, расстройства высших функций ЦНС, мышечная слабость. Единичны случаи наступления обратно ожидаемому эффекта в виде учащения припадков эпилепсии;
• органы чувств – двоение в глазах, временное или перманентное ухудшение слуха;
• психоэмоциональный фон – депрессия и спутанность сознания. У детей могут отмечаться поведенческие расстройства, агрессивность, проблемы с вниманием и снижение обучаемости;
• пищеварение – тошнота, рвота, боль в животе, проблемы со стулом. Нередко отмечаются поражения десен. В большинстве случаев подобная симптоматика имеет слабую степень выраженности и через несколько дней проходит самостоятельно. Риски таких реакций будут ниже, если принимать «Депакин Хроносфера» во время еды или сразу после нее;
• мочевыделение – ухудшение работы почек, энурез;
• иммунитет – аллергические реакции в виде крапивницы, сыпи, ангионевротического отека;
• кожа и ее производные – зуд, обратимое облысение, изменение структуры ногтей или волос;
• опорно-двигательный аппарат – ухудшение структуры костной и соединительной ткани при длительном проведении терапии. Это может стать причиной привычных вывихов, переломов, остеопороза, остеопении;
• метаболизм – снижение количества натрия в крови. Увеличение массы тела, не связанное с изменением аппетита, иногда вплоть до ожирения;
• эндокринная система – патологическое повышение уровня андрогенов. Редко отмечается нарушение функциональности щитовидной железы;
• сосуды – у некоторых пациентов появляются признаки васкулита;
• половая система – нарушение или остановка менструального цикла у женщин, обратимое бесплодие у мужчин;
• другие проявления – падение температуры ниже нормы, отечность тканей на отдельных участках тела слабой или средней выраженности.

Токсическое воздействие метаболитов препарата на печень нередко приводит к поражению органа, снижению его функциональности. Во время проведения терапии необходим регулярный контроль за работой фильтрующей системы организма. При игнорировании тревожных симптомов и нарушенных лабораторных показателей возможно развитие печеночной недостаточности. В редких ситуациях состояние грозит летальным исходом.

Инструкция по применению «Депакин Хроносфера»

Состав в виде гранул принимается внутрь. Препарат смешивают с напитками и мягкой пищей прохладной или комнатной температуры. Средство нельзя добавлять в горячие субстанции или смеси для кормления младенцев. В последнем случае они могут забить отверстие соски. «Депакин Хроносфера» по 100 мг предназначен для использования детям. Продукт по 1000 мг вальпроата натрия в педиатрии не применяется. Суточную дозу лекарства рекомендуется выпивать в два подхода. Разовое употребление разрешено только при эпилепсии, которая хорошо контролируется медикаментами.

• стартовая доза – по 5-10 мг вальпроата натрия на 1 кг веса, независимо от возраста. Каждые 5-7 дней объем повышают на 5 единиц, пока не будет достигнута минимальная эффективная доза. Ее должно быть достаточно для предупреждения эпилептических припадков;
• суточная доза до 14 лет – по 30 мг вальпроата на 1 кг веса. Получается, что до года дневной объем вальпроата редко превышает 300 мг, а в 6 лет ребенок может принимать по 750 мг лекарства «Депакин Хроносфера». К 14 годам показатель составляет уже 1000-1500 мг действующего вещества;
• суточная доза в 14-18 лет – по 25 мг вальпроата на 1 кг веса;
• суточная доза для взрослых от 60 кг – по 20 мг вальпроата на 1 кг веса. Исключение составляют особые группы пациентов, которые нуждаются в коррекции дозы по индивидуальной схеме;
• прибавку к стандартной дозе можно делать только с разрешения врача под контролем концентрации вальпроата в крови с помощью лабораторных анализов;
• на развитие стойкого лечебного эффекта может уйти до 4-6 недель, поэтому не стоит торопиться с превышением минимальных терапевтических объемов;
• в случае применения комплексного подхода объем вальпроата натрия подбирается в соответствии с особенностями ситуации.

Терапия при биполярных аффективных расстройствах обычно проводится препаратом «Депакин Хроносфера» концентрацией 500 мг активного компонента. Дозировка подбирается индивидуально, исходя из веса и возраста пациента, его реакции на медикамент. Изначально больному дают по 20 мг вальпроата натрия на 1 кг массы тела, быстро увеличивая этот показатель до минимального лечебного значения. Поддерживающий терапевтический объем находится в пределах 1000-2000 мг вещества.

Передозировка

Повышенная активность лекарства при превышении терапевтических объемов может стать причиной медикаментозной передозировки. Острое отравление приобретает вид экстренного состояния. Для него характерно снижение мышечного тонуса, угнетение рефлексов, падение АД до критических показателей, коллапс сосудов и шок. Иногда на фоне серьезного превышения допустимых доз сразу развивается кома, за которой может последовать остановка дыхания и летальный исход. Известны случаи отека головного мозга с последующим ростом внутричерепного давления.

Особую опасность в плане передозировки представляет «Депакин Хроносфера» 1000 мг. Сознательное или нечаянно употребление продукта грозит серьезными последствиями. Тот факт, что гранулы различной концентрации не отличаются по внешнему виду тоже подразумевает определенные риски. Перед приемом средства надо обязательно убедиться в правильности выбора, проверив содержание вальпроата на пакетике со смесью.

Для оказания помощи пострадавшего госпитализируют. Если с момента передозировки прошло менее 12 часов, положительный эффект окажет промывание желудка. За этим следует прием активированного угля для замедления всасывания вальпроата в кровь и ускорения процесса его выведения. В случае необходимости манипуляция проводится посредством введения зонда через нос или рот. В условиях стационара ведется контроль за состоянием внутренних органов. По показаниям проводятся манипуляции для поддержания диуреза, нормализации дыхания, обеспечения работы сердца. Тяжелая передозировка считается показанием для гемодиализа.

Взаимодействие

Лекарство нельзя сочетать с употреблением алкоголя. Под воздействием этилового спирта разрушающее влияние метаболитов вальпроата на печень многократно усиливается. Комплексное использование «Депакин Хроносфера» с «Топираматом» или «Ацетазоламидом» может стать причиной энцефалопатии, спровоцировать отравление организма аммиаком. Сочетание с «Кветиапином» грозит падением количества лейкоцитов до критического уровня.

Влияние активных компонентов «Депакин Хроносфера» на другие медикаменты:

• действие ряда психотропов усиливается, поэтому необходима коррекция объемов всех составляющих лечения;
• увеличивается концентрация «Фенобарбитала», повышается вероятность развития седативного действия. Первые 2 недели сочетанной терапии проводятся под медицинским контролем;
• увеличивается концентрация «Примидона» в крови, повышая риск появления побочных реакций. На фоне продолжительных курсов такая вероятность снижается;
• понижается содержание «Фенитоина» в плазме крови;
• повышается токсичность «Карбамазепина»;
• растет токсичность «Ламотриджина» за счет замедления его переработки печенью и увеличения периода полураспада практически в два раза;
• повышается концентрация «Зидовудина», «Руфинамида», «Пропофола» что приводит к проявлению их токсического воздействия;
• усиливаются гипотензивные свойства «Нимодипина».

Под влиянием других лекарств могут меняться свойства и характеристики самого «Депакина Хроносфера». Медикаменты с противоэпилептическими свойствами, влияющие на синтез печеночных ферментов, понижают содержание вальпроата в плазме крови. «Фенитоин» и «Фенобарбитал» наоборот повышают эти показатели. В сочетании с «Мефлохином» высока вероятность развития судорог. Составы на основе экстракта зверобоя продырявленного, а также «Рифампицин» в значительной мере снижают эффективность «Депакина Хроносфера».

Опасность для здоровья пациента может представлять сочетание состава с прямыми и непрямыми антикоагулянтами. Плазменная концентрация вальпроата снижается под влиянием «Колестирамина», «Ритонавира» и «Лопинавира». Для достижения лечебного эффекта требуется изменение дозировок.

Условия продажи

Препарат строгого учета, отпускается только при наличии рецепта от лечащего врача.

Условия хранения и срок годности

Гранулы нужно хранить в недоступном для детей и влаги месте при комнатной температуре. Если температура перейдет за 25℃, это может сказаться на структуре состава, его физических и химических свойствах. Перед применением такого продукта надо оценить его внешний вид – изменившие цвет или слипшиеся элементы лучше не использовать. Срок хранения «Депакин Хроносфера» составляет 2 года.

• Инструкция по применению ДЕПАКИН ХРОНОСФЕРА
• Состав препарата ДЕПАКИН ХРОНОСФЕРА
• Показания препарата ДЕПАКИН ХРОНОСФЕРА
• Условия хранения препарата ДЕПАКИН ХРОНОСФЕРА
• Срок годности препарата ДЕПАКИН ХРОНОСФЕРА

Код ATX: Нервная система (N) > Противоэпилептические препараты (N03) > Противоэпилептические препараты (N03A) > Производные жирных кислот (N03AG) > Valproic acid (N03AG01)

Форма выпуска, состав и упаковка

гранулы пролонгир. действия 100 мг: пак. 30 или 50 шт.

Вспомогательные вещества:

гранулы пролонгир. действия 250 мг: пак. 30 или 50 шт.
Рег. №: 8312/07/12 от 06.09.2012 - Действующее

Гранулы пролонгированного действия почти белого или слегка желтоватого цвета, воскообразные, легко сыпучие, без образования агломератов.

Вспомогательные вещества: парафин твердый, глицерола дибегенат, кремния диоксид коллоидный водный.

Пакетики трехслойные (30) - коробки картонные.
Пакетики трехслойные (50) - коробки картонные.

гранулы пролонгир. действия 500 мг: пак. 30 или 50 шт.
Рег. №: 8312/07/12 от 06.09.2012 - Действующее

Гранулы пролонгированного действия почти белого или слегка желтоватого цвета, воскообразные, легко сыпучие, без образования агломератов.

Вспомогательные вещества: парафин твердый, глицерола дибегенат, кремния диоксид коллоидный водный.

Пакетики трехслойные (30) - коробки картонные.
Пакетики трехслойные (50) - коробки картонные.

гранулы пролонгир. действия 750 мг: пак. 30 или 50 шт.
Рег. №: 8312/07/12 от 06.09.2012 - Действующее

Гранулы пролонгированного действия почти белого или слегка желтоватого цвета, воскообразные, легко сыпучие, без образования агломератов.

Вспомогательные вещества: парафин твердый, глицерола дибегенат, кремния диоксид коллоидный водный.

Пакетики трехслойные (30) - коробки картонные.
Пакетики трехслойные (50) - коробки картонные.

гранулы пролонгир. действия 1000 мг: пак. 30 или 50 шт.
Рег. №: 8312/07/12 от 06.09.2012 - Действующее

Гранулы пролонгированного действия почти белого или слегка желтоватого цвета, воскообразные, легко сыпучие, без образования агломератов.

Вспомогательные вещества: парафин твердый, глицерола дибегенат, кремния диоксид коллоидный водный.

Пакетики трехслойные (30) - коробки картонные.
Пакетики трехслойные (50) - коробки картонные.

Описание лекарственного препарата ДЕПАКИН ХРОНОСФЕРА основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2009 году.

Дата обновления: 28.01.2009 г.

Фармакологическое действие

Противоэпилептический препарат. Действует преимущественно на ЦНС. Эффективен при различных типах судорог у животных и при эпилепсии у человека.

В экспериментальных и клинических исследованиях показано, что противосудорожное действие вальпроата реализуется, во-первых, за счет прямого фармакологического действия вальпроата в тканях мозга; во-вторых – за счет непрямого механизма, по-видимому, связанного с метаболитами вальпроата, находящимися в тканях мозга, возможным влиянием на нейротрансмиттеры и непосредственным воздействием на клеточные мембраны. В настоящее время наиболее признана гипотеза повышения содержания GABA в ЦНС под действием вальпроата. Вальпроат снижает продолжительность промежуточной фазы сна с одновременным увеличением фазы медленного сна.

Фармакокинетика

Всасывание

При приеме внутрь биодоступность вальпроата около 100%. Минимальная эффективная концентрация в плазме крови составляет 40-50 мг/л и колеблется в широком диапазоне:

• 40-100 мг/л. При концентрациях более 200 мг/л требуется снижение дозы препарата.

Прием пищи не влияет на фармакокинетический профиль.

Распределение

Связывание с белками плазмы высокое, дозозависимое и насыщаемое. V d преимущественно ограничен кровью и внеклеточной жидкостью. C ss в плазме достигается к 3-4 дню.

Вальпроат проникает в цереброспинальную жидкость и в головной мозг. Концентрации вальпроата в цереброспинальной жидкости близки к его концентрациям в свободной фракции плазмы.

Метаболизм

Метаболизируется путем бета-окисления и глюкуронизации.

Вальпроат не индуцирует изоферменты системы цитохрома Р450:

• в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроат не влияет на степень как собственной биотрансформации, так и других веществ, таких как комбинации эстрогена и прогестагена и пероральные антикоагулянты антагонисты витамина К.

Выведение

T 1/2 составляет 15-17 ч. Вальпроат выводится преимущественно с мочой в виде глюкуронидов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Молекула вальпроата может диализироваться, но гемодиализ влияет только на свободную форму вальпроата в крови (примерно 10%).

По сравнению с лекарственной формой вальпроата немедленного высвобождения в эквивалентных дозах Депакин Хроносфера характеризуется следующим:

• пролонгированной абсорбцией;
• аналогичной биодоступностью;
• C max препарата в плазме достигаются примерно через 7 ч после приема внутрь;
• общая C max и концентрация свободной формы вальпроата в плазме ниже (снижение C max составляет около 25%, но с относительно стабильной фазой плато от 4 до 14 ч после приема);
• вследствие снижения C max концентрации вальпроевой кислоты более равномерны в течение суток (после приема 2 раза/сут в одной и той же дозе, диапазон концентраций в плазме уменьшается наполовину);
• более линейной корреляцией между дозами и концентрацией в плазме (общей и свободной формы).

Показания к применению

Взрослым

• лечение и профилактика маниакального синдрома при биполярных аффективных расстройствах.

Детям (в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами):

• для лечения генерализованных эпилептических приступов: клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические; синдром Леннокса-Гасто;
• для лечения парциальных эпилептических приступов: парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее;
• профилактика судорог при высокой температуре, когда такая профилактика необходима, или в присутствии факторов риска в отношении рецидивов.

Режим дозирования

Депакин Хроносфера – лекарственная форма с замедленным высвобождением, благодаря этому терапевтический эффект развивается на фоне более низкой C max активного вещества в плазме крови и обеспечиваются более равномерные концентрации в течение суток.

Депакин Хроносфера является лекарственной формой, которая особенно хорошо подходит для лечения детей (если они способны проглотить мягкую пищу) или взрослых с затрудненным глотанием.

Препарат назначают внутрь. Суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела больного, следует также принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроату.

Начальная суточная доза составляет 10-15 мг/кг массы тела, затем ее повышают на 5-10 мг/кг в неделю до достижения оптимальной дозы. Средняя суточная доза составляет 20-30 мг/кг. При отсутствии адекватного противоэпилептического эффекта дозу препарата можно увеличить под тщательным контролем состояния пациента.

Как правило, взрослым препарат назначают в дозе 20-30 мг/кг/сут; детям - 30 мг/кг/сут.

У пациентов пожилого возраста дозу следует устанавливать в соответствии с клиническим состоянием.

Установлена хорошая корреляция между суточной дозой, концентрацией препарата в сыворотке и терапевтическим эффектом:

• дозу следует устанавливать, прежде всего, на основании клинического ответа. Если эпилепсия не поддается контролю или имеется подозрение на развитие побочных эффектов, то может потребоваться определение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови, что помогает оптимизировать терапевтическую дозу препарата. Диапазон эффективных терапевтических концентраций обычно составляет 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л).

При переходе с препарата вальпроевой кислоты в форме немедленного высвобождения или замедленного высвобождения вальпроата, которая обеспечивала контроль заболевания, на Депакин Хроносфера , рекомендуется сохранять суточную дозу.

Для пациентов, принимавших ранее другие противоэпилептические средства , их замену на Депакин Хроносфера следует проводить постепенно, достигая оптимальной дозы вальпроата примерно в течение 2 недель. При этом в зависимости от состояния пациента уменьшается доза предыдущего препарата.

Для пациентов, не принимающих другие противоэпилептические препараты , дозы следует увеличивать через 2-3 дня, с тем, чтобы достичь оптимальной дозы примерно в течение недели.

При необходимости комбинации препарата Депакин Хроносфера с другими противоэпилептическими средствами их следует вводить постепенно.

Правила применения препарата

Депакин Хроносфера в пакетиках по 100 мг применяют только у детей и младенцев. Депакин Хроносфера в пакетиках по 1 г применяют только у взрослых.

Содержимое пакетика следует высыпать на поверхность мягкой пищи или напитков холодных или комнатной температуры (в т.ч. йогурт, апельсиновый сок, фруктовое пюре). Если Депакин Хроносфера принимается с жидкостью, рекомендуется ополоснуть стакан небольшим количеством воды и выпить эту воду, т.к. гранулы могут прилипнуть к стеклу. Смесь всегда следует проглатывать сразу, не разжевывая. Ее не следует сохранять для последующего приема.

Препарат Депакин Хроносфера нельзя применять с горячей пищей или напитками (в т.ч. такими как суп, кофе, чай). Препарат Депакин Хроносфера нельзя насыпать в бутылочку с соской, т.к. гранулы могут забить отверстие соски.

Учитывая длительность процесса высвобождения действующего вещества и природу вспомогательных веществ, инертный матрикс гранулы не всасывается из пищеварительного тракта; он выводится с калом после полного высвобождения действующего вещества.

Побочные действия

Со стороны ЦНС: возможны головная боль, легкий постуральный тремор, сонливость;

редко - обратимый паркинсонизм;

в отдельных случаях - когнитивные нарушения с прогрессирующим наступлением (вплоть до полной деменции;

обратимы в течение нескольких недель или месяцев после отмены препарата);

в единичных случаях (чаще при комплексном лечении, особенно с фенобарбиталом, или после резкого повышения дозы вальпроата) - ступор или летаргия, иногда приводившая к преходящей коме (энцефалопатия), эти случаи были изолированными или связаны с парадоксальным увеличением частоты судорог во время терапии, их частота уменьшалась при приостановлении лечения или при уменьшении дозы препарата.

Со стороны пищеварительной системы: возможно (в начале лечения) - тошнота, рвота, гастралгия, диарея (обычно проходят в течение нескольких дней, отмена препарата не требуется);

редко - нарушения функции печени;

в отдельных случаях - панкреатит, иногда с летальным исходом (требуется раннее прекращение лечения).

Со стороны системы кроветворения: редко - дозозависимая тромбоцитопения (обычно обнаруживается при систематическом обследовании и протекает без клинических симптомов). При бессимптомной тромбоцитопении снижение дозы вальпроата обычно приводит к регрессии тромбоцитопении, при этом необходимо, чтобы сохранялось нормальное количество тромбоцитов и оптимальный терапевтический эффект. В отдельных случаях - анемия, макроцитоз, лейкопения;

в единичных случаях - панцитопения.

Со стороны эндокринной системы: в единичных случаях - аменорея, дисменорея. При увеличении массы тела, что является фактором риска развития синдрома поликистоза яичников (необходим тщательный клинический контроль).

Дерматологические реакции: возможны экзантема, выпадение волос.

Аллергические реакции: в отдельных случаях - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема.

Со стороны лабораторных показателей: часто (особенно при политерапии) - изолированная и умеренная гипераммониемия без изменений в анализах функций печени (отмены препарата не требуется);

описана также гипераммониемия, связанная с неврологическими симптомами (что требует дополнительного обследования), которая может привести к коме;

в отдельных случаях (особенно при применении вальпроата в высоких дозах) - снижение уровня фибриногена или увеличение времени кровотечения обычно без клинических проявлений.

Прочие: в отдельных случаях - обратимая или необратимая потеря слуха, нетяжелые периферические отеки;

увеличение массы тела.

Противопоказания к применению

• острый гепатит;
• хронический гепатит;
• тяжелая форма гепатита в личном или семейном анамнезе, прежде всего лекарственного генеза;
• тяжелые нарушения функции печени;
• печеночная порфирия;
• комбинация с мефлохином, зверобоем, ламотриджином;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к дивальпроату, вальпромиду.

С осторожностью следует применять препарат при заболеваниях печени и поджелудочной железы в анамнезе, при беременности, врожденных ферментопатиях, при угнетении костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), при почечной недостаточности, гипопротеинемии.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Риск, связанный с эпилепсией и противоэпилептическими препаратами.

Было показано, что при лечении любыми противоэпилептическими препаратами женщин, больных эпилепсией, общая частота врожденных пороков у детей, рожденных ими, в 2-3 раза выше, чем среди общей популяции (около 3%). Хотя при комбинированной лекарственной терапии отмечалось повышение количества случаев врожденных пороков у детей, до сих пор не установлена роль собственно заболевания и препаратов, принимаемых при беременности.

Наиболее часто встречающиеся пороки развития - расщелина губы и пороки развития сердечно-сосудистой системы.

Однако внезапного прерывания противоэпилептического лечения следует избегать, т.к. это может вызвать возобновление припадков и привести к пагубным последствиям как для матери, так и для плода.

Риск пороков развития, связанный с вальпроатом

В экспериментальных исследованиях показано, что препарат оказывает тератогенное действие у мышей, крыс и кроликов.

По имеющимся клиническим данным вальпроат преимущественно вызывает нарушение развития нервной трубки:

• миеломенингоцеле, расщелина позвоночника (1-2%). Эти пороки развития можно диагностировать антенатально.

Описано несколько случаев лицевой дисморфии и пороков развития конечностей (в особенности, укорочение конечностей). Частота таких осложнений точно не установлена.

Полагают, что не оправдан отказ от беременности у женщин, получающих вальпроат натрия. В случае планируемой беременности следует пересмотреть показания для противоэпилептического лечения.

При беременности не следует прерывать противоэпилептическое лечение вальпроатом, если оно эффективно. В таких случаях рекомендуется монотерапия:

• минимальную эффективную дневную дозу которой следует разделить на несколько приемов в день.

В настоящее время не подтверждена эффективность фолиевой кислоты как средства профилактики нарушений заращения нервной трубки у беременных женщин, страдающих эпилепсией. Поэтому независимо от того, получает пациентка препараты фолиевой кислоты, или нет, следует проводить специальный антенатальный контроль состояния нервной трубки, если лечение вальпроатом продолжалось в течение первых месяцев беременности.

Новорожденные

Вальпроат может вызывать геморрагический синдром у новорожденных, что, по-видимому, не связано с дефицитом витамина К. Поэтому у матери перед родами следует провести анализ числа тромбоцитов, уровня фибриногена в плазме и АЧТВ. Следует иметь в виду, что нормальные результаты у матери не дают возможности полностью исключить аномалии гемостаза у новорожденного, поэтому после рождения проводят определение числа тромбоцитов и фибриногена в плазме, а также АЧТВ. Родовая травма может усилить риск кровотечения.

Грудное вскармливание

Вальпроат выводится с грудным молоком в небольшом количестве. До настоящего момента отмечен только 1 случай тромбоцитопении у трехмесячного ребенка, которая исчезла после прекращения грудного вскармливания. О других побочных эффектах у детей сообщений не имеется. Поэтому с учетом профиля побочного действия (особенно гематологических расстройств и нарушений функции печени), при применении препарата в виде монотерапии можно планировать грудное вскармливание.

Применение при нарушениях функции печени

Препарат противопоазан при остром гепатите, хроническом гепатите, в случях тяжелого гепатита у пациента или в его семейном анамнезе, особенно вызванные лекарственными препаратами, при тяжелых нарушениях функции печени.

Особые указания

На фоне лечения противосудорожным препаратом изредка возможно возобновление или развитие новых приступов, независимо от спонтанных изменений течения заболевания, наблюдаемых при некоторых эпилептических состояниях. В отношении вальпроата это прежде всего касается комбинированной схемы лечения эпилепсии, фармакокинетического взаимодействия, токсичности (гепато- или энцефалопатии) и передозировки.

Поскольку вальпроат натрия в организме превращается в вальпроевую кислоту, его не следует комбинировать с другими лекарственными средствами, имеющими общие пути метаболизма (например, с дивальпроатом, вальпромидом), в целях предупреждения передозировки вальпроевой кислоты.

До начала лечения и в течение первых 6 месяцев лечения необходимо периодически контролировать функцию печени, особенно у пациентов группы риска.

Следует подчеркнуть, что при лечении Депакином Хроносфера, как и другими противоэпилептическими препаратами, может наблюдаться небольшое, изолированное и временное повышение уровня трансаминаз, особенно в начале лечения, при отсутствии каких-либо клинических симптомов. В этом случае рекомендуется провести более полное лабораторное обследование (включающее, в частности, определение протромбинового индекса) с тем, чтобы пересмотреть дозу, если требуется, и повторить анализы в зависимости от изменения параметров.

Имеются исключительно редкие сообщения о тяжелых и летальных случаях заболеваний печени.

Группу повышенного риска составляют младенцы и дети в возрасте до 3 лет с тяжелой эпилепсией, особенно эпилепсией, связанной с повреждением головного мозга, задержкой умственного развития и/или врожденными метаболическими или дегенеративными заболеваниями. У детей старше 3 лет частота таких осложнений значительно уменьшается и постепенно снижается с возрастом. В большинстве случаев нарушение функции печени наблюдали в течение первых 6 месяцев лечения, обычно между 2 и 12 неделями, и чаще всего при комбинированном противоэпилептическом лечении.

Ранняя диагностика базируется преимущественно на клиническом обследовании. В частности, следует принять во внимание два фактора, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов, составляющих группу риска. С одной стороны - неспецифические общие симптомы, обычно появляющиеся внезапно, такие как астения, анорексия, крайняя усталость, сонливость, иногда сопровождающиеся повторяющейся рвотой и болями в животе. С другой стороны - рецидив эпилептических припадков.

Рекомендуется поставить в известность пациента, а если это ребенок, то его семью, что при развитии таких клинических симптомов следует немедленно обратиться к врачу. Кроме клинического обследования следует немедленно провести исследование функции печени.

Среди стандартных параметров наиболее важны тесты, отражающие синтез белка печенью, и, особенно, протромбиновый индекс. В случае обнаружения аномально низкого уровня протромбина, значительного понижения уровня фибриногена и факторов свертывания, повышения уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз, лечение препаратом Депакин Хроносфера следует приостановить. Необходимо также прервать лечение салицилатами, если они были включены в схему лечения, поскольку при их метаболизме используются общие с вальпроатом пути.

В исключительно редких случаях отмечались тяжелые формы панкреатита, иногда с летальным исходом. Эти случаи наблюдали независимо от возраста пациента и продолжительности лечения, хотя для детей младшего возраста риск особенно повышен. Панкреатит с неблагоприятным исходом отмечался обычно у детей младшей возрастной группы, или у больных с тяжелой эпилепсией, мозговыми повреждениями или при применении комплексной противосудорожной терапии.

Печеночная недостаточность при панкреатите повышает риск летального исхода.

Перед началом терапии или хирургической операции, в случае гематом или спонтанных кровотечений рекомендуется провести анализ крови (в т.ч. определить формулу крови, включая количество тромбоцитов, время кровотечения и коагуляционные тесты).

При остром болевом абдоминальном синдроме и таких желудочно-кишечных симптомах, как тошнота, рвота и/или анорексия, необходимо иметь в виду риск развития панкреатита и при повышенном уровне ферментов поджелудочной железы отменить препарат, принимая альтернативные терапевтические меры.

Хотя показано, что в процессе лечения препаратом Депакин Хроносфера нарушения функции иммунной системы встречаются исключительно редко, следует оценить потенциальную пользу терапии и риск при необходимости применения препарата у пациентов, страдающих СКВ.

Пациентов следует предупредить о риске увеличения массы тела в начале лечения; чтобы свести к минимуму такой эффект пациент должен соблюдать соответствующую диету.

Использование в педиатрии

У детей младше 3 лет рекомендуется применение вальпроата (в рекомендуемой лекарственной форме) в качестве монотерапии, но до начала лечения следует оценить потенциальную пользу от лечения препаратом по отношению к риску развития заболеваний печени или панкреатита.

Следует избегать комбинированного применения с салицилатами у детей младше 3 лет из-за риска гепатотоксичности.

У детей с необъяснимыми желудочно-кишечными симптомами (анорексия, рвота, случаи цитолиза), летаргией или комой в анамнезе, с задержкой умственного развития или при семейном анамнезе гибели новорожденного или малолетнего ребенка, до начала лечения вальпроатом натрия должны быть проведены исследования метаболизма, особенно аммониемии натощак и после приема пищи.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения пациентов необходимо предупредить о возможном возникновении временной сонливости и о необходимости соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций (особенно при применении комбинированной противосудорожной терапии).

Передозировка

Симптомы: при острой тяжелой передозировке - кома с мышечной гипотонией, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, при чрезмерно высоких концентрациях вальпроата в плазме крови описаны судорожные припадки.

Лечение: неотложная помощь в стационаре - промывание желудка, которое эффективно в течение 10-12 ч после приема препарата, наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной системы и поддержание эффективного диуреза. В очень тяжелых случаях проводят диализ или переливание крови. Обычно прогноз при передозировке благоприятен, однако при очень тяжелом течении возможен летальный исход.

Лекарственное взаимодействие

Одновременное применение препаратов, способных спровоцировать развитие судорог и препаратов, понижающих порог судорожной готовности, требует особого внимания или должно быть противопоказано в зависимости от риска потенциально опасного взаимодействия. К таким препаратам относятся большинство антидепрессантов (трициклические антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата серотонина, фенотиазины, бутирофеноны), мефлохин, бупропион и трамадол.

Комбинации противопоказаны

Мефлохин способен вызывать судороги и усиливать метаболизм вальпроевой кислоты, что повышает риск эпилептических припадков у больных эпилепсией, получающих вальпроевую кислоту.

Препараты зверобоя уменьшают концентрацию вальпроата в плазме крови и эффективность противосудорожного действия.

При одновременном применении с ламотригином повышается риск тяжелых кожных реакций (токсический эпидермальный некролиз). Кроме того, повышается концентрация ламотригина в плазме вследствие замедления его метаболизма в печени под влиянием вальпроата натрия. Если данная комбинация необходима, требуется тщательный клинический контроль.

Комбинации, требующие особой осторожности

При одновременном применении наблюдается увеличение концентрации активного метаболита карбамазепина в плазме с симптомами передозировки. Кроме того, снижается концентрация вальпроевой кислоты в плазме, что связано с индукцией печеночного метаболизма вальпроата под действием карбамазепина. Рекомендуется клиническое наблюдение, определение концентраций препаратов в плазме и пересмотр их доз, особенно в начале лечения.

При одновременном применении с карбапенемами, монобактамами (в т.ч. с меропенемом, панипенемом, и, по экстраполяции, с азтреонамом, имипенемом) существует опасность появления судорог, в связи со снижением концентраций вальпроевой кислоты в плазме. Рекомендуется:

• клиническое наблюдение, определение концентраций препаратов в плазме и, возможно, пересмотр дозы вальпроевой кислоты в ходе лечения противомикробным средством и после его отмены.

При одновременном применении с фелбаматом повышается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови, имеется риск передозировки. Необходим клинический и лабораторный контроль и, возможно, пересмотр дозы вальпроевой кислоты в ходе лечения фелбаматом и после его отмены.

При одновременном применении с вальпроевой кислотой наблюдается повышение концентраций фенобарбитала или примидона в плазме с признаками передозировки, обычно у детей. Кроме того, происходит снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме, связанное с усилением печеночного метаболизма под действием фенобарбитала или примидона. Требуется клинический мониторинг в течение первых 15 дней комбинированного лечения с немедленным уменьшением дозы фенобарбитала или примидона при появлении признаков седативного действия; определение концентраций обоих противосудорожных препаратов в плазме крови.

Изменения концентрации фенитоина в плазме, опасность снижения концентрации вальпроевой кислоты, связанного с усилением под влиянием фенитоина печеночного метаболизма вальпроевой кислоты. Рекомендуется клинический мониторинг, контроль концентраций обоих препаратов в плазме, при необходимости - коррекция их доз.

При комбинации с топираматом имеется риск развития гипераммониемии или энцефалопатии, что, как полагают, связано с действием вальпроевой кислоты. Необходим тщательный клинический и лабораторный контроль в течение первого месяца лечения и в случае возникновения симптомов аммониемии.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

Вследствие ингибирования метаболизма нимодипина (при приеме внутрь и, по-видимому, при парентеральном введении) под влиянием вальпроевой кислоты, происходит усиление гипотензивного эффекта нимодипина в связи с повышением его концентрации в плазме крови.

Прочие формы взаимодействия

Вальпроат не индуцирует микросомальные ферменты печени и поэтому не снижает эффективность гормональных контрацептивов, содержащих комбинации эстрогена и прогестерона.

Контакты для обращений

САНОФИ-АВЕНТИС ГРУПП, представительство, (Франция)

Представительство в Республике Беларусь
Акционерного Общества "Sanofi-Aventis Groupe"

Catad_pgroup Противоэпилептические

Депакин Хроносфера - официальная инструкция по применению

Регистрационный номер:

ЛСР-005197/08

Торговое наименование препарата:

Депакин® Хроносфера.

Международное непатентованное наименование:

вальпроевая кислота

Лекарственная форма:

гранулы с пролонгированным высвобождением.

Состав:

В 1 пакетике Депакин ® Хроносфера 100 мг содержится:
активное вещество: вальпроат натрия - 66,66 мг и вальпроевая кислота - 29,03 мг (всего в пересчете на вальпроат натрия - 100 мг);
вспомогательные вещества : парафин твердый - 101,26 мг, глицерола дибегенат 106,05 мг, кремния диоксид коллоидный водный*.
В 1 пакетике Депакин ® Хроносфера 250мг содержится:
активное вещество: вальпроат натрия - 166,76 мг и вальпроевая кислота - 72,61 мг (всего в пересчете на вальпроат натрия - 250 мг);
вспомогательные вещества: парафин твердый 253,32 мг, глицерола дибегенат - 265,30 мг, кремния диоксид коллоидный водный*.
В 1 пакетике Депакин ® Хроносфера 500мг содержится:
активное вещество: вальпроат натрия - 333,30 мг и вальпроевая кислота - 145,14 мг (всего в пересчете на вальпроат натрия - 500 мг);
вспомогательные вещества : парафин твердый 506,31 мг, глицерола дибегенат - 530,25 мг, кремния диоксид коллоидный водный*.
В 1 пакетике Депакин ® Хроносфера 750мг содержится:
активное вещество: вальпроат натрия - 500,06 мг и вальпроевая кислота - 217,75 мг (всего в пересчете на вальпроат натрия - 750 мг);
вспомогательные вещества : парафин твердый 759,64 мг, глицерола дибегенат - 795,55 мг, кремния диоксид коллоидный водный*.
В 1 пакетике Депакин ® Хроносфера 1000мг содержится:
активное вещество: вальпроат натрия - 666,60 мг и вальпроевая кислота - 290,27 мг (всего в пересчете на вальпроат натрия - 1000 мг);
вспомогательные вещества: парафин твердый - 1012,63 мг, глицерола дибегенат -1060,50 мг, кремния диоксид коллоидный водный*.
* - добавляют разбрызгиванием после процесса охлаждения расплава и выражают в процентах от количества четырех других компонентов: 0,7 % (приблизительное количество, адсорбированное на гранулах: 0,56 %).

Описание:

Легко сыпучие без образования агломератов воскообразные микрогранулы почти белого или слегка желтоватого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

противоэпилептическое средство.

Код АТХ:

N03AG01

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Противоэпилептический препарат, оказывающий центральное миорелаксирующее и седативное действие.
Проявляет противоэпилептическую активность при различных типах эпилепсий.
Основной механизм действия, по-видимому, связан с воздействием вальпроевой кислоты на ГАМК-ергическую систему: повышает содержание гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в центральной нервной системе (ЦНС) и активирует ГАМК-ергическую передачу.

Фармакокинетика
Абсорбция
Биодоступность вальпроевой кислоты при приеме внутрь близка к 100%. Прием пищи не влияет на фармакокинетический профиль препарата.
Максимальная концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови (Сmах) после приема препарата Депакин ® Хроносфера внутрь достигается примерно через 7 часов.
По сравнению с лекарственной формой, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, эквивалентные дозы препарата Депакин ® Хроносфера, характеризуется более длительной абсорбцией, идентичной биодоступностью, более линейной корреляцией между дозами и плазменной концентрацией вальпроевой кислоты (общей концентрации и концентрации свободной фракции). Кроме этого Сmах и максимальная плазменная концентрация свободной фракции вальпроевой кислоты являются более низкими (снижение составляет около 25%), но при этом имеется относительно более стабильная фаза плато плазменных концентраций от 4 до 14 часов после приема, величина колебаний плазменных концентраций при приеме препарата Депакин ® Хроносфера по сравнению с лекарственной формой, покрытой кишечно-растворимой оболочкой, уменьшается вдвое в результате чего вальпроевая кислота более равномерно распределяется в тканях в течение суток.
При курсовом приеме препарата равновесная концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови достигается в течение 3-14 дней.
Обычно эффективными являются сывороточные концентрации вальпроевой кислоты, составляющие 40 -100 мг/л (300 - 700 мкмоль/л) (определяются перед приемом первой в течение суток дозы препарата). При сывороточных концентрациях вальпроевой кислоты свыше 100 мг/л ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития интоксикации.
Распределение
Объем распределения зависит от возраста и обычно составляет 0,13-0,23 л/кг массы тела или у людей молодого возраста 0,13-0,19 л/кг массы тела. В связи с уменьшением величины колебаний плазменных концентраций при приеме препарата Депакин ® Хроносфера, вальпроевая кислота более равномерно распределяется в тканях в течение суток по сравнению с лекарственной формой вальпроевой кислоты с немедленным высвобождением.
Связь вальпроевой кислоты с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) высокая (90-95 %), дозозависимая и насыщаемая. У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной и печеночной недостаточностью связь с белками плазмы крови уменьшается. При тяжелой почечной недостаточности концентрация свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты может повышаться до 8,5-20 %.
При гипопротеинемии общая концентрации вальпроевой кислоты (свободная + связанная с белками плазмы крови фракции) может не изменяться, но может и снижаться из-за увеличения метаболизма свободной (не связанной с белками плазмы крови) фракции вальпроевой кислоты.
Вальпроевая кислота проникает в цереброспинальную жидкость и в головной мозг.
Концентрация вальпроевой кислоты в ликворе составляет 10% от соответствующей концентрации в сыворотке крови, то есть, близка к концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови.
Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко кормящих матерей. В состоянии достижения равновесной концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови, ее концентрация в грудном молоке составляет до 10% от ее концентрации в сыворотке крови.
Метаболизм
Метаболизм вальпроевой кислоты осуществляется в печени путем глюкуронирования, а также бета-, омега- и омега-1-окисления. Выявлено более 20 метаболитов, метаболиты после омега-окисления обладают гепатотоксическим действием.
Вальпроевая кислота не обладает индуцирующим эффектом на ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома Р450: в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроевая кислота не влияет на скорость, как собственного метаболизма, так и на скорость метаболизма других веществ, таких как эстрогены, прогестагены и непрямые антикоагулянты.
Выведение
Вальпроевая кислота преимущественно выводится почками после конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления.
При применении вальпроевой кислоты в монотерапии ее период полувыведения составляет 12-17 часов. При комбинации с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени(такими как примидон. фенитоин, фенобарбитал и карбамазепин), плазменный клиренс вальпроевой кислоты увеличивается, а период полувыведения уменьшается, степень их изменения зависит от степени индукции микросомальных ферментов печени другими противоэпилептическими препаратами.
Период полувыведения у детей старше 2-х месячного возраста близок к таковому у взрослых.
У пациентов с заболеваниями печени период полувыведения вальпроевой кислоты увеличивается.
При передозировке наблюдалось увеличение периода полувыведения до 30 часов.
Гемодиализу подвергается только свободная фракция вальпроевой кислоты в крови (5-10%).
Особенности фармакокинетики при беременности
При увеличении объема распределения вальпроевой кислоты в третьем триместре беременности, увеличиваются ее почечный и печеночный клиренс. При этом, несмотря на прием препарата в постоянной дозе, возможно снижение сывороточных концентраций вальпроевой кислоты. Кроме этого при беременности может изменяться связь вальпроевой кислоты с белками плазмы крови, что может приводить к увеличению содержания в сыворотке крови свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты.

Показания к применению

У взрослых

• для лечения генерализованных эпилептических приступов: клонических, тонических, тонико-клонических, абсансов миоклонических, атонических; синдрома Леннокса-Гасто;
• лечение и профилактика биполярных аффективных расстройств.

У грудных детей (начиная с 6 месяца жизни) и детей : в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:

• для лечения генерализованных эпилептических приступов: клонических, тонических, тонико-клонических, абсансов, миоклонических, атонических; синдрома Леннокса-Гасто;
• для лечения парциальных эпилептических приступов: парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее;
• профилактика судорог при высокой температуре, когда такая профилактика необходима.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к вальпроату натрия, вальпроевой кислоте, вальпроату семинатрия, вальпромиду или к какому-либо из компонентов препарата.
• Острый гепатит.
• Хронический гепатит.
• Тяжёлые заболевания печени (особенно лекарственный гепатит) в анамнезе у пациента и/или у его близких кровных родственников.
• Тяжёлые поражения печени с летальным исходом при применении вальпроевой кислоты у близких кровных родственников пациента.
• Тяжелые нарушения функции печени или поджелудочной железы.
• Печеночная порфирия.
• Установленные митохондриальные заболевания, вызванные мутациями ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG), например,синдром Альперса-Хуттенлохера, и подозрение на заболевания, обусловленные дефектами γ-полимеразы, у детей младше двухлетнего возраста (см. раздел «Особые указания»).
• Пациенты с установленными нарушениями карбамидного цикла (цикла мочевины) (см. раздел «Особые указания»).
• Геморрагический диатез, тромбоцитопения.
• Комбинация с мефлохином.
• Комбинация с препаратами Зверобоя продырявленного.
• Детский возраст до 6 месяцев.

С осторожностью

• При заболеваниях печени и поджелудочной железы в анамнезе.
• При беременности.
• При врожденных ферментопатиях.
• При угнетении костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия).
• При почечной недостаточности (требуется коррекция доз).
• При гипопротеинемии (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы»).
• При одновременном приеме нескольких противосудорожных препаратов (из-за повышенного риска поражения печени).
• При одновременном приеме препаратов, провоцирующих судорожные припадки или снижающих порог судорожной готовности, таких как трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, производные фенотиазина, производные бутерофенона, хлорохин, бупропион, трамадол (риск провоцирования судорожных припадков).
• При одновременном приеме нейролептиков, ингибиторов моноаминооксидазы (МАО), антидепрессантов, бензодиазепинов (возможность потенцирования их эффектов).
• При одновременном приеме фенобарбитала, примидона, фенитоина, ламотриджина, зидовудина, фелбамата, ацетилсалициловой кислоты, непрямых антикоагулянтов, циметидина, эритромицина, карбапенемов, рифампицина, нимодипина, руфинамида (особенно у детей), ингибиторов протеаз (лопинавира, ритонавира), колестирамина (в связи с фармакокинетическими взаимодействиями на уровне метаболизма или на уровне связи с белками плазмы крови возможно изменение плазменных концентраций или этих препаратов и/или вальпроевой кислоты, подробнее см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• При одновременном применении карбамазепина (риск потенцирования токсических эффектов карбамазепина и снижения плазменной концентрации вальпроевой кислоты).
• При одновременном применении топирамата или ацетазоламида (риск развития энцефалопатии).
• У пациентов с имеющейся недостаточностью карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II (более высокий риск развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность
Риск, связанный с развитием эпилептических приступов во время беременности
Во время беременности развитие генерализованных тонико-клонических эпилептических приступов, эпилептического статуса с развитием гипоксии могут представлять особый риск, как для матери, так и для плода, в связи с возможностью летального исхода. Риск, связанный с применением препарата Депакин ® Хроносфера во время беременности Экспериментальные исследования репродуктивной токсичности, проведенные на мышах, крысах и кроликах, продемонстрировали наличие у вальпроевой кислоты тератогенного действия.
Врожденные пороки развития
Имеющиеся клинические данные продемонстрировали большую частоту возникновения малых и тяжелых пороков развития, в частности, врожденных дефектов нервной трубки, черепно-лицевых деформаций, пороков развития конечностей и сердечно-сосудистой системы, гипоспадий, а также множественных пороков развития, затрагивающих разные системы органов у детей, родившихся у матерей, принимавших во время беременности вальпроевую кислоту, по сравнению с их частотой при приеме во время беременности ряда других противоэпилептических препаратов. Так риск возникновения врожденных пороков развития у детей, родившихся у матерей с эпилепсией, получавших монотерапию вальпроевой кислотой во время беременности, был приблизительно в 1,5, 2,3, 2,3 и 3,7 раза выше, по сравнению с монотерапией фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом и ламотриджином, соответственно.
Данные мета-анализа, включавшего регистровые и когортные исследования, показали, что частота возникновения врожденных пороков развития, у детей, рожденных матерями с эпилепсией, которые получали во время беременности монотерапию вальпроевой кислотой, составляла 10,73 % (95 % доверительный интервал 8,16 - 13,29 %). Этот риск является большим, чем риск возникновения тяжелых врожденных пороков развития в общей популяции, составлявший 2-3 %. Данный риск является дозозависимым, но пороговую дозу, ниже которой не существует такого риска, установить не представляется возможным.
Нарушения психического и физического развития
Показано, что внутриутробное воздействие вальпроевой кислоты может оказать нежелательные эффекты на психическое и физическое развитие детей, подвергшихся такому воздействию. По-видимому, этот риск является дозозависимым, но пороговую дозу, ниже которой не существует такого риска, установить не представляется возможным. Точный гестационный период для риска развития этих эффектов не установлен, и риск не исключен на протяжении всей беременности.
Исследования детей дошкольного возраста, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, показали, что до 30-40 % таких детей имели задержки раннего развития (такие как задержка овладения навыками ходьбы и задержка речевого развития), а также более низкие интеллектуальные способности, плохие речевые навыки (собственная речь и понимание речи) и проблемы с памятью.
Коэффициент умственного развития (индекс IQ), определенный у детей в возрасте 6 лет с анамнезом внутриутробного воздействия вальпроевой кислоты, был в среднем на 7-10 пунктов ниже, чем у детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию других противоэпилептических препаратов. Хотя нельзя исключить роль других факторов, способных нежелательно повлиять на интеллектуальное развитие детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, очевидно, что у таких детей риск интеллектуальных нарушений может быть независимым от индекса IQ матери.
Данные по долгосрочным исходам являются ограниченными.
Имеются данные, свидетельствующие в пользу того, что дети, подвергавшиеся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, имеют повышенный риск развития спектра аутистических расстройств (приблизительно трех-пятикратное увеличение риска), включая детский аутизм. Ограниченные данные свидетельствуют в пользу того, что у детей, подвергавшихся внутриутробно воздействию вальпроевой кислоты, имеется большая вероятность развития синдрома дефицита внимания/гиперактивности (СДВГ).
Как монотерапия вальпроевой кислотой, так и комбинированная терапия с включением вальпроевой кислоты, ассоциируются с неблагоприятным исходом беременности, но, по имеющимся данным, комбинированная противоэпилептическая терапия, включающая вальпроевую кислоту, ассоциируется с более высоким риском неблагоприятного исхода беременности, по сравнению с монотерапией вальпроевой кислотой (то есть, риск развития нарушений у плода меньше при применении вальпроевой кислоты в монотерапии).
Факторами риска возникновения пороков развития плода являются: доза более 1000 мг/сутки (однако меньшая доза не исключает этого риска) и сочетание вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами.
В связи с вышеизложенным, препарат Депакин ® Хроносфера не должен применяться при беременности и у женщин с детородным потенциалом без крайней необходимости, то есть, его применение возможно в ситуациях, когда другие противоэпилептические препараты неэффективны или пациентка их не переносит.
Вопрос о необходимости применения препарата Депакин ® Хроносфера или возможности отказа от его применения должен решаться до начала применения препарата или пересматриваться в случае, если женщина, принимающая препарат Депакин ® Хроносфера, планирует беременность.
Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Депакин ® Хроносфера.
Женщины с детородным потенциалом должны быть проинформированы о рисках и пользе от применения вальпроевой кислоты во время беременности.
Если женщина планирует беременность, или у нее диагностирована беременность, то следует провести переоценку необходимости лечения вальпроевой кислотой в зависимости от показаний (см. ниже).

• При показании биполярные расстройства следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения вальпроевой кислотой.
• При показании эпилепсия вопрос о продолжении лечения вальпроевой кислотой или ее отмене решается после переоценки соотношения пользы и риска. Если после переоценки соотношения пользы и риска лечение препаратом Депакин ® Хроносфера все-таки должно быть продолжено во время беременности, то рекомендуется применять его в минимальной эффективной суточной дозе, разделенной на несколько приёмов. Следует отметить, что при беременности более предпочтительным является применение лекарственных форм препарата пролонгированного высвобождения, чем других лекарственных форм.

По возможности, еще до наступления беременности дополнительно следует начать прием фолиевой кислоты (в дозе 5 мг в сутки), так как фолиевая кислота может уменьшать риск возникновения пороков развития нервной трубки. Однако имеющиеся в настоящее время данные не подтверждают ее профилактического действия в отношении врожденных пороков развития, возникающих под воздействием вальпроевой кислоты. Следует проводить постоянную (в том числе, и в третьем триместре беременности) специальную пренатальную диагностику, включающую подробное ультразвуковое исследование, для выявления возможных пороков формирования нервной трубки или других пороков развития плода.
Риск для новорожденных

Сообщалось о развитии единичных случаев геморрагического синдрома у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту во время беременности.
Этот геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением содержания других факторов свертывания крови. Также сообщалось о развитии афибриногенемии, которая могла приводить к смертельному исходу. Этот геморрагический синдром следует отличать от дефицита витамина К, вызываемого фенобарбиталом и другими индукторами микросомальных ферментов печени.
Поэтому у новорожденных, чьи матери получали лечение препаратами вальпроевой кислоты во время беременности, следует обязательно проводить коагуляционные тесты (определять количество тромбоцитов в периферической крови, плазменную концентрацию фибриногена, факторы свертывания крови и коагулограмму). Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту во время третьего триместра беременности.
Сообщалось о случаях развития гипотиреоза у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту во время беременности.
У новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту в последнем триместре беременности, может возникать синдром отмены (в частности, появление ажитации, раздражительности, гиперрефлексии, дрожания, гиперкинезии, нарушений мышечного тонуса, тремора, судорог и затруднений при вскармливании).
Фертильность
В связи с возможностью развития дисменореи, аменореи, поликистозных яичников, увеличения концентрации тестостерона в крови возможно снижение фертильности у женщин (см. раздел «Побочное действие»). У мужчин вальпроевая кислота может уменьшать подвижность сперматозоидов и нарушать фертильность (см. раздел «Побочное действие»). Установлено, что эти нарушения фертильности являются обратимыми после прекращения лечения.
Период грудного вскармливания
Экскреция вальпроевой кислоты в грудное молоко низкая, ее концентрация в молоке составляет 1-10 % от ее концентрации в сыворотке крови.
Имеются ограниченные клинические данные по применению вальпроевой кислоты при грудном вскармливании, в связи с чем применение препарата в этот период не рекомендуется.
Исходя из данных литературы и небольшого клинического опыта, можно рассмотреть вопрос о грудном вскармливании при монотерапии препаратом Депакин ® Хроносфера, но при этом следует принимать во внимание профиль побочных эффектов препарата, особенно вызываемые им гематологические нарушения.

Способ применения и дозы

Препарат Депакин ® Хроносфера представляет собой лекарственную форму, которая особенно хорошо подходит для лечения детей (если они способны проглотить мягкую пищу) или взрослых с затрудненным глотанием.
Препарат Депакин ® Хроносфера представляет собой гранулы с пролонгированным высвобождением, обеспечивающие более равномерные концентрации вальпроевой кислоты в крови и, соответственно, более равномерное в течение суток ее распределение в тканях.
Режим дозирования

Режим дозирования при маниакальных эпизодах при биполярных расстройствах
Доза должна подбираться и контролироваться лечащим врачом индивидуально. Суточная доза должна быть установлена с учетом возраста и массы тела пациента.
Рекомендуемая начальная доза составляет 20 мг (в пересчете на вальпроат натрия) на кг массы тела. Доза должна быть по возможности быстро увеличена до минимальной дозы, обеспечивающей требуемый терапевтический эффект.
Рекомендуемая поддерживающая доза для лечения биполярных расстройств находится в диапазоне между 1000 мг и 2000 мг (в пересчете на вальпроат натрия) в сутки. Доза должна подбираться в соответствии с индивидуальным клиническим ответом пациента.
Для профилактики маниакальных состояний следует применять индивидуально подобранную минимальную клинически эффективную дозу.
Режим дозирования при эпилепсии
При монотерапии начальная суточная доза составляет обычно 5-10 мг (в пересчете на вальпроат натрия) на кг массы тела, затем ее повышают на 5 мг/кг каждые 4-7 дней до достижения оптимальной дозы, позволяющей предупреждать возникновение приступов эпилепсии.
Средняя суточная доза:

• для детей (до 14 лет) - 30 мг/кг массы тела;
• для подростков 14-18 лет - 25 мг/кг массы тела;
• для взрослых и пациентов пожилого возраста (масса тела от 60 кг и выше) - 20 мг/кг массы тела.

Таким образом, рекомендуются представленные ниже суточные дозы. * - доза в пересчете на количество миллиграммов вальпроата натрия

Средняя суточная доза может быть увеличена под контролем концентрации вальпроевой кислоты в крови.
В некоторых случаях полный терапевтический эффект вальпроевой кислоты проявляется не сразу, а развивается в течение 4-6 недель. Поэтому не следует увеличивать суточную дозу выше рекомендуемой средней суточной дозы раньше этого срока.
Хотя суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела больного, следует принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроевой кислоте.
Четкой корреляции между суточной дозой, концентрацией вальпроевой кислоты в сыворотке крови и терапевтическим эффектом не установлено. Поэтому оптимальная доза препарата должна подбираться, главным образом, на основе клинического ответа.
Определение концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови может послужить дополнением к клиническому наблюдению в случаях, когда эпилепсия не поддается контролю или подозревается развитие побочных эффектов. Обычно эффективными являются дозы, обеспечивающие сывороточные концентрации вальпроевой кислоты, составляющие 40 -100 мг/л (300 - 700 мкмоль/л). При обоснованной необходимости достижения более высоких концентраций в сыворотке крови следует тщательно взвешивать соотношение ожидаемой пользы и риска возникновения побочных эффектов, в особенности дозозависимых, так как при сывороточных концентрациях вальпроевой кислоты свыше 100 мг/л ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития интоксикации. Поэтому сывороточная концентрация, определяемая перед приемом первой дозы в сутки, не должна превышать 100 мг/л.
При переходе с лекарственных форм препарата Депакин ® немедленного высвобождения или замедленного высвобождения, которые хорошо контролировали эпилепсию, на препарат Депакин ® Хроносфера рекомендуется продолжать прием той же самой суточной дозы.
Для пациентов, принимавших ранее противоэпилептические препараты, перевод на прием препарата Депакин ® Хроносфера следует проводить постепенно, достигая оптимальной дозы препарата примерно в течение 2 недель. При этом сразу снижается доза принимавшегося ранее противоэпилептического препарата, особенно фенобарбитала.
Если ранее принимавшийся противоэпилептический препарат отменяется, то его отмена должна проводиться постепенно.
При необходимости комбинации вальпроевой кислоты с другими противоэпилептическими средствами их следует добавлять к лечению постепенно (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Так как другие противоэпилептические препараты могут обратимо индуцировать микросомальные ферменты печени, следует в течение 4-6 недель после приема последней дозы этих противоэпилептических препаратов мониторировать концентрации вальпроевой кислоты в крови и, при необходимости (по мере уменьшения индуцирующего метаболизм эффекта этих препаратов), снижать суточную дозу препарата Депакин ® Хроносфера.
Применение препарата у пациентов особых групп

Лечение препаратом Депакин ® Хроносфера следует начинать под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии и биполярных расстройств. Лечение следует начинать только в том случае, если другие виды лечения неэффективны или не переносятся (см. разделы «Особые указания», «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»), а при регулярном пересмотре лечения следует тщательно повторно оценивать соотношение пользы и риска. Предпочтительным является применение препаратов Депакин ® в монотерапии и в наименьших эффективных дозах и, если возможно, в лекарственных формах с пролонгированным высвобождением. Во время беременности суточная доза должна делиться, как минимум, на 2 разовые дозы.
Пациенты пожилого возраста
Хотя у пациентов пожилого возраста имеются изменения фармакокинетики вальпроевой кислоты, они имеют ограниченную клиническую значимость и доза вальпроевой кислоты у пациентов пожилого возраста должна подбираться в соответствии с достижением обеспечения контроля над приступами эпилепсии.
Почечная недостаточность, и/или гипопротеинемня
У пациентов с почечной недостаточностью и/или гипопротеинемией следует учитывать возможность увеличения концентрации свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови, и, при необходимости, уменьшать дозу вальпроевой кислоты, ориентируясь при подборе дозы, главным образом на клиническую картину, а не на общее содержание вальпроевой кислоты в сыворотке крови (свободной фракции и фракции, связанной с белками плазмы крови, вместе), чтобы избежать возможных ошибок в подборе дозы.
Способ применения
Препарат принимается внутрь.
Пакетики Депакин ® Хроносфера 100 мг применяются только у детей и младенцев.
Пакетики Депакин ® Хроносфера 1000 мг применяются только у взрослых.
Суточную дозу рекомендуется принимать в один или два приема, предпочтительно во время приема пищи.
Применение в один прием возможно при хорошо контролируемой эпилепсии.
Препарат Депакин ® Хроносфера должен насыпаться на поверхность холодной (или комнатной температуры) мягкой пищи или напитка (йогурт, апельсиновый сок, фруктовое пюре и т.д.).
Препарат Депакин ® Хроносфера нельзя применять с горячей пищей или напитками (такими, как супы, кофе, чай и т.д.).
Препарат Депакин ® Хроносфера нельзя насыпать в бутылочку с соской, так как гранулы могут забить отверстие соски.
Если препарат Депакин ® Хроносфера принимается с жидкостью, рекомендуется ополоснуть стакан небольшим количеством воды и выпить эту воду, так как гранулы могут прилипнуть к стеклу.
Смесь всегда следует проглатывать сразу, не разжевывая. Ее не следует сохранять для последующего приема.

Побочное действие

Для указания частоты развития нежелательных реакций (HP) используется классификация Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто > 10%; часто > 1 % и <10%; нечасто > 0,1% и <1%; редко > 0,01% и <0,1%; очень редко <0,01%; частота неизвестна (когда по имеющимся данным оценить частоту развития HP не представляется возможным).
Врожденные, наследственные и генетические нарушения

Тератогенный риск (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Часто: анемия, тромбоцитопения (см. раздел «Особые указания»). Нечасто: панцитопения. лейкопения, нейтропения.
Лейкопения и панцитопения могут быть, как с депрессией костного мозга, так и без нее. После отмены препарата картина крови возвращается к норме.
Редко: нарушения костномозгового кроветворения. включая изолированную аплазию/гипоплазию эритроцитов, агранулоцитоз, макроцитарную анемию, макроцитоз; снижение содержания факторов свертывания крови (как минимум, одного), отклонение от нормы показателей свертываемости крови (таких как увеличение протромбинового времени, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, увеличение тромбинового времени, увеличение MHO [Международного нормализированного отношения]) (см. разделы «Применение при беременности и в период грудного вскармливания» и «Особые указания»).
Появление спонтанных экхимозов и кровотечений свидетельствует о необходимости отмены препарата и проведения обследования.
Лабораторные и инструментальные данные
Редко: дефицит биотина/недостаточность биотинидазы.
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто: тремор.
Часто: экстрапирамидные расстройства, ступор*, сонливость, судороги*, нарушения памяти, головная боль, нистагм; головокружение (при внутривенном введении головокружение может возникать в течение нескольких минут и проходить спонтанно в течение нескольких минут).
Нечасто: кома*, энцефалопатия*, летаргия*, обратимый паркинсонизм, атаксия, парестезия, увеличение частоты и тяжести судорожных приступов (включая развитие эпилептического статуса) или появление новых видов судорог (см. раздел «Особые указания»).
Редко: обратимая деменция, сочетающаяся с обратимой атрофией головного мозга, когнитивные расстройства.
Частота неизвестна: седация.
* Ступор и летаргия иногда приводили к преходящей коме/энцефалопатии и были или изолированными, или сочетались с учащением судорожных приступов на фоне лечения, а также уменьшались при отмене препарата или при уменьшении его дозы. Большая часть подобных случаев была описана на фоне комбинированной терапии, особенно при одновременном применении фенобарбитала или топирамата, или после резкого увеличения дозы вальпроевой кислоты.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Часто: обратимая и необратимая глухота. Нарушения со стороны органа зрения
Частота неизвестна: диплопия.
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Нечасто: плевральный выпот.
Нарушения со стороны пищеварительной системы
Очень часто: тошнота.
Часто: рвота, изменения десен (главным образом, гиперплазия десен), стоматит, боли в эпигастрии, диарея, которые часто возникают у некоторых пациентов в начале лечения, но, как правило, исчезают через несколько дней и не требуют прекращения терапии. Эти реакции можно уменьшить, принимая препарат во время или после еды.
Нечасто: панкреатит, иногда с летальным исходом (развитие панкреатита возможно в течение первых 6 месяцев лечения; в случае возникновения острой боли в животе необходимо контролировать активность сывороточной амилазы, см. раздел «Особые указания»).
Частота неизвестна: спазмы в животе, анорексия, повышение аппетита.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто: почечная недостаточность.
Редко: энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони (комплекс биохимических и клинических проявлений поражения проксимальных почечных канальцев с нарушением канальцевой реабсорбции фосфата, глюкозы, аминокислот и бикарбоната), механизм развития которого пока неясен.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто: реакции гиперчувствительности, например, крапивница, зуд; преходящее (обратимое) и/или дозозависимое патологическое выпадение волос (алопеция), включая андрогенную алопецию на фоне развившихся гиперандрогении, поликистоза яичников (см. ниже подразделы «Нарушения со стороны половых органов и молочной железы» и «Нарушения со стороны эндокринной системы»), а также алопецию на фоне развившегося гипотиреоза (см. ниже подраздел «Нарушения со стороны эндокринной системы»), нарушения со стороны ногтей и ногтевого ложа.
Нечасто: ангионевротический отек, сыпь, нарушения со стороны волос (такие как нарушение нормальной структуры волос, изменение цвета волос, ненормальный рост волос [исчезновение волнистости и курчавости волос или, наоборот, появление курчавости волос у лиц с изначально прямыми волосами]).
Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Нечасто: уменьшение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов, длительно принимающих препараты Депакин ® . Механизм влияния препаратов Депакин ® на метаболизм костной ткани не установлен.
Редко: системная красная волчанка (см. раздел «Особые указания»), рабдомиолиз (см. раздел «С осторожностью», «Особые указания). Нарушения со стороны эндокринной системы
Нечасто: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ), гиперандрогения (гирсутизм, вирилизация, акне, алопеция по мужскому типу и/или повышение концентраций андрогенов в крови).
Редко: гипотиреоз (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания »).
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Часто: гипонатриемия, увеличение массы тела (следует тщательно мониторировать увеличение массы тела, так как увеличение массы тела является фактором, способствующим развитию синдрома поликистозных яичников).
Редко: гипераммониемия* (см. раздел «Особые указания»), ожирение.
* Могут возникать случаи изолированной и умеренной гипераммониемии без изменения показателей функции печени, которые не требуют прекращения лечения. Также сообщалось о возникновении гиперамомониемии, сопровождающейся появлением неврологической симптоматики (например, развитием энцефалопатии, рвоты, атаксии и
др. неврологических симптомов), которая требовала прекращения приема вальпроевой кислоты и проведения дополнительного обследования (см. раздел «Особые указания»).
Доброкачественные, злокачественные и неопределенные опухоли (включая кисты и полипы)
Редко: миелодиспластический синдром.
Нарушения со стороны сосудов
Часто: кровотечения и кровоизлияния (см. разделы «Особые указания» и «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Нечасто: васкулит.
Общие расстройства и изменения в месте введения
Нечасто: гипотермия, нетяжелые периферические отеки.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто: поражения печени: отклонение от нормы показателей функционального состояния печени, такие как снижение протромбинового индекса, особенно в сочетании со значительным снижением содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличением концентрации билирубина и повышением активности «печеночных» трансаминаз в крови; печеночная недостаточность, в исключительных случаях - со смертельным исходом; необходим контроль пациентов на предмет возможных нарушений функции печени (см. раздел «Особые указания»).
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Часто: дисменорея.
Нечасто: аменорея.
Редко: мужское бесплодие, поликистоз яичников.
Частота неизвестна: нерегулярные менструации, увеличение молочных желез, галакторея.
Нарушения психики
Часто: состояние спутанности сознания, галлюцинации, агрессивность*, ажитация*, нарушение внимания*; депрессия (при комбинировании вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами).
Редко: поведенческие расстройства*, психомоторная гиперактивность*, нарушения способности к обучению*; депрессия (при монотерапии вальпроевой кислотой).
* Нежелательные реакции, в основном, наблюдавшиеся у пациентов детского возраста.

Передозировка

Клинические проявления острой массивной передозировки обычно протекают в виде комы с гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом, чрезмерным снижением артериального давления и сосудистым коллапсом/шоком.
Описывались случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком головного мозга. Присутствие натрия в составе препаратов вальпроевой кислоты при их передозировке может приводить к развитию гипернатриемии.
При массивной передозировке возможен летальный исход, однако обычно прогноз при передозировке благоприятный.
Симптомы передозировки могут варьировать, сообщалось о развитии судорожных припадков при очень высоких плазменных концентрациях вальпроевой кислоты.
Лечение передозировки

Неотложная помощь при передозировке в стационаре должна быть следующей: промывание желудка, которое эффективно в течение 10-12 часов после приема препарата.
Для уменьшения всасывания вальпроевой кислоты может быть эффективным прием активированного угля, в том числе, его введение через назогастральный зонд. Требуется наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной системы и поддержание эффективного диуреза. Необходимо контролировать функции печени и поджелудочной железы. При угнетении дыхания может потребоваться проведение искусственной вентиляции легких. В отдельных случаях с успехом применялся налоксон. В очень тяжелых случаях массивной передозировки были эффективны гемодиализ и гемоперфузия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Влияние вальпроевой кислоты на другие препараты
Нейролептики, ингибиторы моноаминооксидазы (МАО), антидепрессанты, бензодиазепины
Вальпроевая кислота может потенцировать действие других психотропных лекарственных средств, таких как нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины; поэтому при их одновременном применении с вальпроевой кислотой рекомендуется тщательное медицинское наблюдение и, при необходимости, коррекция доз.
Препараты лития
Вальпроевая кислота не влияет на сывороточные концентрации лития.
Фенобарбитал
Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации фенобарбитала (за счет уменьшения его печеночного метаболизма), в связи с чем возможно развитие седативного действия последнего, особенно у детей. Поэтому рекомендуется тщательное медицинское наблюдение за пациентом в течение первых 15 дней комбинированной терапии с немедленным снижением дозы фенобарбитала, в случае развития седативного действия и, при необходимости, определение плазменных концентраций фенобарбитала.
Примидон
Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации примидона с усилением его побочных эффектов (таких как седативное действие); при длительном лечении эти симптомы исчезают. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом, особенно в начале комбинированной терапии, с коррекцией дозы примидона при необходимости.
Фенитоин
Вальпроевая кислота снижает общие плазменные концентрации фенитоина. Кроме этого, вальпроевая кислота повышает концентрацию свободной фракции фенитоина с возможностью развития симптомов передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из связи с белками плазмы и замедляет его печеночный катаболизм). Поэтому при одновременном применении фенитоина и вальпроевой кислоты рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом и определение концентраций фенитоина и его свободной фракции в крови.
Карбамазепин
При одновременном применении вальпроевой кислоты и карбамазепина сообщалось о возникновении клинических проявлений токсичности карбамазепина, так как вальпроевая кислота может потенцировать токсические эффекты карбамазепина. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за такими пациентами, особенно в начале комбинированной терапии с коррекцией, при необходимости, дозы карбамазепина.
Ламотриджин
Вальпроевая кислота замедляет метаболизм ламотриджина в печени и увеличивает период полувыведения ламотриджина почти в 2 раза. Это взаимодействие может приводить к увеличению токсичности ламотриджина. в частности, к развитию тяжелых кожных реакций, включая токсический эпидермальный некролиз. Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение и, при необходимости, коррекция (снижение) дозы ламотриджина.
Зидовудин
Вальпроевая кислота может повышать плазменные концентрации зидовудина, что приводит к увеличению токсичности зидовудина.
Фелбамат
Вальпроевая кислота может снижать средние значения клиренса фелбамата на 16 %.
Оланзапин
Вальпроевая кислота может уменьшать плазменные концентрации оланзапина.
Руфинамид
Вальпроевая кислота может приводить к увеличению плазменной концентрации руфинамида. Это увеличение зависит от концентрации вальпроевой кислоты в крови. Следует соблюдать осторожность, в особенности у детей, так как этот эффект более выражен в этой популяции.
Пропофол
Вальпроевая кислота может приводить к увеличению плазменных концентраций пропофола. Следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы пропофола при его одновременном применении с вальпроевой кислотой.
Нимодипин (для приема внутрь и, по экстраполяции, раствор для парентерального введения)
Усиление гипотензивного эффекта нимодипина в связи с тем, что одновременное применение нимодипина и вальпроевой кислоты может увеличивать плазменные концентрации нимодипина на 50 % (за счет ингибирования метаболизма нимодипина вальпроевой кислотой).
Темозоломид
Одновременный прием темозоломида с вальпроевой кислотой приводит к слабовыраженному, но статистически значимому, снижению клиренса темозоломида.
Влияние других препаратов на вальпроевую кислоту
Противоэпилептические препараты, способные индуцировать микросомальные ферменты печени (включая фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) снижают плазменные концентрации вальпроевой кислоты. В случае комбинированной терапии дозы вальпроевой кислоты должны корректироваться в зависимости от клинической реакции и концентрации вальпроевой кислоты в крови.
Концентрация метаболитов вальпроевой кислоты в сыворотке крови может быть увеличена в случае ее одновременного применения с фенитоином или фенобарбиталом.
Поэтому пациенты, получающие лечение этими двумя препаратами, должны тщательно мониторироваться на предмет признаков и симптомов гипераммониемии, так как некоторые метаболиты вальпроевой кислоты могут ингибировать ферменты карбамидного цикла (цикла мочевины).
Фелбамат
При сочетании фелбамата и вальпроевой кислоты клиренс вальпроевой кислоты снижается на 22-50 % и, соответственно, увеличиваются плазменные концентрации вальпроевой кислоты. Следует контролировать плазменные концентрации вальпроевой кислоты.
Мефлохин
Мефлохин ускоряет метаболизм вальпроевой кислоты и сам способен вызывать судороги, поэтому при их одновременном применении возможно развитие эпилептического припадка.
Препараты Зверобоя продырявленного
При одновременном применении вальпроевой кислоты и препаратов Зверобоя продырявленного возможно снижение противосудорожной эффективности вальпроевой кислоты.
Препараты, имеющие высокую и сильную связь с белками плазмы (ацетилсалициловая кислота)
В случае одновременного применения вальпроевой кислоты и препаратов, имеющих высокую и сильную связь с белками плазмы (ацетилсалициловая кислота), возможно повышение концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты.
Непрямые антикоагулянты (варфарин и другие производные кумарина)
При одновременном применении вальпроевой кислоты и непрямых антикоагулянтов требуется тщательный контроль протромбинового индекса.
Циметидин, эритромицин
Сывороточные концентрации вальпроевой кислоты могут увеличиваться в случае одновременного применения циметидина или эритромицина (в результате замедления ее печеночного метаболизма).
Карбапенемы (панипенем, меропенем, имипенем)
Снижение концентраций вальпроевой кислоты в крови при ее одновременном применении с карбапенемами: за два дня совместной терапии наблюдалось 60-100% снижение концентрации вальпроевой кислоты в крови, которое иногда сочеталось с возникновением судорог. Следует избегать одновременного применения карбапенемов у пациентов с подобранной дозой вальпроевой кислоты в связи с их способностью быстро и интенсивно снижать концентрации вальпроевой кислоты в крови. Если нельзя избежать лечения карбапенемами, следует проводить тщательный мониторинг концентраций вальпроевой кислоты в крови.
Рифампицин
Рифампиции может снижать концентрации вальпроевой кислоты в крови, что приводит к потере терапевтического действия вальпроевой кислоты. Поэтому может потребоваться увеличение дозы вальпроевой кислоты при одновременном применении рифампицина.
Ингибиторы протеаз
Ингибиторы протеаз, такие как лопинавир, ритонавир снижают плазменную концентрацию
Колестирамин может приводить к снижению плазменных концентраций вальпроевой кислоты при одновременном с ней применении.
Другие взаимодействия
С топираматом или ацетазоламидом
Одновременное применение вальпроевой кислоты и топирамата или ацетазоламида ассоциировалось с энцефалопатией и/или гипераммониемией. Пациенты, принимающие эти препараты одновременно с вальпроевой кислотой, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением на предмет развития симптомов гипераммониемической энцефалопатии.
С кветиапином
Одновременное применение вальпроевой кислоты и кветиапина может повышать риск развития нейтропении/лейкопении.
С эстроген-прогестогенными препаратами
Вальпроевая кислота не обладает способностью индуцировать ферменты печени, и, вследствие этого, вальпроевая кислота не уменьшает эффективность эстроген-прогестогенных препаратов у женщин, применяющих гормональные методы контрацепции.
С этанолом и другими потенциально гепатотоксичными препаратами
При их применении одновременно с вальпроевой кислотой возможно усиление гепатотоксического эффекта вальпроевой кислоты.
С клоназепамом
Одновременное применение клоназепама с вальпроевой кислотой может приводить в единичных случаях к усилению выраженности абсансного статуса. С миелотоксичными лекарственными средствами При одновременном применении с вальпроевой кислотой повышается риск угнетения костномозгового кроветворения.

Особые указания

Перед началом применения препарата Депакин ® Хроносфера и периодически в течение первых 6-ти месяцев лечения, особенно у пациентов из группы риска развития поражения печени, следует проводить исследование функции печени.
Как и при применении большинства противоэпилептических препаратов, при применении вальпроевой кислоты возможно незначительное повышение активности «печеночных» ферментов, особенно в начале лечения, которое протекает без клинических проявлений и является преходящим. У этих пациентов необходимо проведение более подробного исследования биологических показателей, включая протромбиновый индекс, и может потребоваться коррекция дозы препарата, а при необходимости, и повторное клиническое и лабораторное обследование.
Перед началом терапии или перед хирургическим вмешательством, а также при спонтанном возникновении подкожных гематом или кровотечений рекомендуется провести определение времени кровотечения, количества форменных элементов в периферической крови, включая тромбоциты.
Тяжелое поражение печени

Предрасполагающие факторы
Клинический опыт показывает, что пациентами группы риска являются пациенты, принимающие одновременно несколько противоэпилептических препаратов; дети младше трехлетнего возраста с тяжелыми судорожными приступами, особенно на фоне поражения головного мозга, задержки умственного развития и/или врожденных метаболических или дегенеративных заболеваний; пациенты, одновременно принимающие салицилаты (так как салицилаты метаболизируются по тому же метаболическому пути, что и вальпроевая кислота).
После трехлетнего возраста риск поражения печени значительно снижается и прогрессивно уменьшается по мере увеличения возраста пациента. В большинстве случаев такое поражение печени возникало в течение первых 6-ти месяцев лечения, чаще всего между 2 и 12 неделями лечения и обычно при применении вальпроевой кислоты в составе комбинированной противоэпилептической терапии.
Симптомы, подозрительные на поражение печени
Для ранней диагностики поражения печени обязательно клиническое наблюдение за пациентами. В частности, следует обращать внимание на появление следующих симптомов, которые могут предшествовать возникновению желтухи, особенно у пациентов группы риска (см. выше):

• неспецифические симптомы, особенно внезапно начавшиеся, такие как астения, анорексия, летаргия, сонливость, которые иногда сопровождаются многократной рвотой и болями в животе;
• возобновление судорожных припадков у пациентов с эпилепсией.

Следует предупреждать пациентов или членов их семей (при применении препарата детьми) о том, что они должны немедленно сообщить о возникновении любого из этих симптомов лечащему врачу. Пациентам следует немедленно провести клиническое обследование и лабораторное исследование показателей функции печени.
Выявление

Определение функциональных проб печени следует проводить перед началом лечения и затем периодически в течение первых 6 месяцев лечения. Среди обычных исследований наиболее информативны исследования, отражающие состояние белково-синтетической функции печени, особенно определение протромбинового индекса. Подтверждение отклонения от нормы протромбинового индекса, особенно в сочетании с отклонениями от нормы других лабораторных показателей (значительное снижение содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличение концентрации билирубина и повышение активности «печеночных» трансаминаз), а также появление других симптомов, указывающих на поражение печени (см. выше), требует прекращения применения препарата Депакин ® Хроносфера. С целью предосторожности в случае, если пациенты принимали одновременно салицилаты, их прием должен быть также прекращен.
Панкреатит
Имеются зарегистрированные редкие случаи тяжелых форм панкреатита у детей и взрослых, которые развивались независимо от возраста и продолжительности лечения.
Наблюдались несколько случаев геморрагического панкреатита с быстрым прогрессированием заболевания от первых симптомов до смертельного исхода.
Дети находятся в группе повышенного риска развития панкреатита, с увеличением возраста ребенка этот риск уменьшается. Факторами риска развития панкреатита могут быть тяжелые судороги, неврологические нарушения или противосудорожная терапия. Печеночная недостаточность, сочетающаяся с панкреатитом, увеличивает риск летального исхода.
Пациенты, у которых возникают сильные боли в животе, тошнота, рвота и/или анорексия, должны быть немедленно обследованы. В случае подтверждения панкреатита, в частности, при повышенной активности ферментов поджелудочной железы в крови, применение вальпроевой кислоты должно быть прекращено, и должно быть начато соответствующее лечение.
Суицидальные мысли и попытки
Сообщалось о возникновении суицидальных мыслей и попыток у пациентов, принимающих противоэпилептические препараты по некоторым показаниям. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов также показал увеличение риска суицидальных мыслей и попыток на 0,19% у всех пациентов, принимавших противоэпилептические препараты, (в том числе, увеличение этого риска на 0,24 % у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты по поводу эпилепсии), по сравнению с их частотой у пациентов, принимавших плацебо. Механизм этого эффекта неизвестен.
Поэтому пациентов, принимающих препарат Депакин ® Хроносфера, следует постоянно контролировать на предмет суицидальных мыслей и попыток, а, в случае их возникновения, необходимо проводить соответствующее лечение. Пациентам и ухаживающим за ними лицам рекомендуется при появлении у пациента суицидальных мыслей или попыток немедленно обратиться к врачу.
Карбапенемы
Одновременное применение карбапенемов не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами).
Пациенты с установленными митохондриальными заболеваниями или подозрением на них
Вальпроевая кислота может инициировать или утяжелять проявления имеющихся у пациента митохондриальных заболеваний, вызываемых мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG). В частности, у пациентов с врожденными нейрометаболическими синдромами, вызываемыми мутациями гена, кодирующего γ-полимеразу (POLG), например, у пациентов с синдромом Альперса-Хуттенлохера, с применением вальпроевой кислоты ассоциировалась более высокая частота развития острой печеночной недостаточности и связанных с поражением печени смертельных исходов. Заболевания, обусловленные дефектами γ-полимеразы, могут быть заподозрены у пациентов с семейным анамнезом таких заболеваний или симптомами, подозрительными на их наличие, включая необъяснимую энцефалопатию, рефрактерную эпилепсию (фокальную, миоклоническую), эпилептический статус, задержку психического и физического развития, психомоторную регрессию, аксональную сенсомоторную нейропатию, миопатию, мозжечковую атаксию, офтальмоплегию или осложненную мигрень со зрительной (затылочной) аурой и другие. В соответствии с современной клинической практикой для диагностики таких заболеваний следует провести тестирование на мутации гена γ-полимеразы (POLG) (см. раздел «Противопоказания»).
Парадоксальное увеличение частоты и тяжести судорожных приступов (включая развитие эпилептического статуса) или появление новых видов судорог
Как и при применении других противоэпилептических препаратов, при приеме вальпроевой кислоты у некоторых пациентов наблюдалось, вместо улучшения, обратимое увеличение частоты и тяжести судорожных приступов (включая развитие эпилептического статуса) или появление новых видов судорог. В случае усиления судорог пациентам следует немедленно проконсультироваться с лечащим врачом (см. раздел «Побочное действие»).
Дети и подростки женского пола, женщины с детородным потенциалом и беременные женщины

Предупреждение для пациенток женского пола

В случае наступления беременности препараты вальпроевой кислоты могут причинить серьезный вред будущему ребенку. Всегда применяйте эффективные способы контрацепции во время лечения. Если Вы планируете беременность или забеременели, немедленно сообщите об этом своему лечащему врачу.
Препарат Депакин ® Хроносфера не следует применять у детей и подростков женского пола, женщин с детородным потенциалом и беременных женщин, за исключением случаев, когда альтернативные виды лечения неэффективны или не переносятся. Это ограничение связано с высоким риском тератогенного действия и нарушений психического и физического развития у детей, которые внутриутробно были подвергнуты воздействию вальпроевой кислоты. Следует тщательно переоценивать отношение польза/риск в следующих случаях: во время регулярного пересмотра лечения, при достижении девочкой половой зрелости и, в срочном порядке, в случае планирования или наступления беременности у женщины, принимающей вальпроевую кислоту.
Во время лечения вальпроевой кислотой женщины с детородным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции и быть проинформированы о рисках, связанных с приемом препарата Депакин ® Хроносфера во время беременности (см. раздел «Применение во время беременности и в период грудного вскармливания»). Для помощи в понимании пациенткой этих рисков врач, назначающий ей вальпроевую кислоту, должен предоставить пациентке всестороннюю информацию о рисках, связанных с приемом препарата Депакин ® Хроносфера во время беременности.
В частности, врач, назначающий вальпроевую кислоту, должен удостовериться в том, что пациентка понимает:

• природу и величину рисков при применении вальпроевой кислоты во время беременности, в частности, рисков тератогенного действия, а также рисков нарушений психического и физического развития ребенка;
• необходимость использования эффективной контрацепции;
• необходимость регулярного пересмотра лечения;
• необходимость срочной консультации со своим лечащим врачом, если она подозревает, что забеременела, или когда она предполагает возможность наступления беременности.

Женщину, планирующую беременность, следует обязательно попытаться, если это возможно, перевести на альтернативное лечение перед тем, как она предпримет попытку зачатия (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Лечение вальпроевой кислотой следует продолжать только после того, как врач, имеющий опыт лечения эпилепсии и биполярных расстройств, проведет переоценку соотношения пользы и рисков от лечения препаратом для пациентки.
Дети (информация относится к лекарственным формам препарата Депакин ® , которые могут приниматься детьми младше трехлетнего возраста)

У детей младше трехлетнего возраста, в случае необходимости применения препарата, рекомендуется его применение в монотерапии и в рекомендуемой для детей лекарственной форме. При этом перед началом лечения следует взвешивать соотношение потенциальной пользы от применения вальпроевой кислоты и риска поражения печени и развития панкреатита при ее применении.
У детей младше 3-х лет следует избегать одновременного применения вальпроевой кислоты и салицилатов в связи с риском токсического воздействия на печень.
Почечная недостаточность

Может потребоваться снижение дозы вальпроевой кислоты в связи с повышением концентрации ее свободной фракции в сыворотке крови. В случае невозможности мониторирования плазменных концентраций вальпроевой кислоты, дозу препарата следует корректировать на основании клинического наблюдения за пациентом.
Ферментная недостаточность карбамидного цикла (цикла мочевины)
При подозрении на ферментную недостаточность карбамидного цикла применение вальпроевой кислоты противопоказано. У таких пациентов было описано несколько случаев гипераммониемии со ступором или комой. В этих случаях исследования метаболизма следует проводить до начала лечения вальпроевой кислотой (см. раздел «Противопоказания»).
У детей с необъяснимыми желудочно-кишечными симптомами (анорексия, рвота, случаи цитолиза), летаргией или комой в анамнезе, с задержкой умственного развития или при семейном анамнезе гибели новорожденного или ребенка, до начала лечения вальпроевой кислотой должны быть проведены исследования метаболизма, в частности, определение аммониемии (присутствия аммиака и его соединений в крови) натощак и после приема пищи (см. раздел «Противопоказания»).
Пациенты с системной красной волчанкой
Хотя показано, что в процессе лечения препаратом Депакин ® Хроносфера нарушения функций иммунной системы встречаются исключительно редко, потенциальную пользу от его применения необходимо сравнить с потенциальным риском при применении препарата у пациентов с системной красной волчанкой.
Увеличение массы тела
Пациентов следует предупредить о риске повышения массы тела в начале лечения, и необходимо принять меры, в основном, диетические, для сведения этого явления к минимуму.
Пациенты с сахарным диабетом
Учитывая возможность неблагоприятного воздействия вальпроевой кислоты на поджелудочную железу, при применении препарата у пациентов с сахарным диабетом следует тщательно мониторировать концентрацию глюкозы в крови. При исследовании мочи на наличие кетоновых тел у пациентов с сахарным диабетом возможно получение ложноположительных результатов, так как вальпроевая кислота выводится почками, частично в виде кетоновых тел.
Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)
В in vitro было установлено, что вальпроевая кислота стимулирует репликацию ВИЧ в определенных экспериментальных условиях. Клиническое значение этого факта, если таковое имеется, неизвестно. Кроме этого, не установлено значение этих данных, полученных в исследованиях in vitro , для пациентов, получающих максимальную супрессивную противоретровирусную терапию. Однако эти данные следует учитывать при интерпретации результатов постоянного мониторинга вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных пациентов, принимающих вальпроевую кислоту.
Пациенты с имеющейся недостаточностью карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) тина II
Пациенты с имеющейся недостаточностью КПТ типа II должны быть предупреждены о более высоком риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты.
Этанол
Во время лечения вальпроевой кислотой не рекомендуется употребление этанола.
Другие особые указания
Инертная матрица препарата Депакин ® Хроносфера (препарата пролонгированного высвобождения) в связи с природой его вспомогательных веществ не абсорбируется в желудочно-кишечном тракте; после высвобождения активных веществ инертная матрица выводится с каловыми массами.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности
Пациенты должны быть предупреждены о риске развития сонливости, особенно в случае проведения комбинированной противосудорожной терапии или при сочетании препарата
Депакин ® Хроносфера с бензодиазепинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Форма выпуска

Гранулы с пролонгированным высвобождением 100 мг, 250 мг, 500 мг, 750 мг, 1000 мг.
По 100 мг, 250 мг, 500 мг, 750 мг и 1000 мг в пакетики из трехслойного комплекса (бумаги/алюминия/иономерной смолы).
По 30 или 50 пакетиков вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускается по рецепту.

Производитель

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение
Санофи-Авентис Франс. Франция.

Производитель
Санофи Винтроп Индустрия, Франция.
196, rue du Marechal Juin - 45200 AMILLY, France.

Претензии потребителей направлять по адресу в России:
125009, г. Москва, ул. Тверская, 22.